Valaiseva DUODECIM- artikkeli masasyövän esiintymisestä maailmassa ja tausta syistä.Muutama tekstin tummennus on minun tekemäni, sillä etisn johtolankaa- ei-alkoholiperäisistä maksataudeista- ja miten voi siihen vaikuttaa ennaltaehkäisev'ästi. Tämä artikkeli on seulonta- ja diagnoosipainotteinen.
SITAATTI netistä 3.9. 2016
Keskiarvo (Ääniä
3)
Pitäisikö maksasolusyöpää seuloa Suomessa?
Lääketieteellinen
Aikakauskirja Duodecim
2016;132(16):1433-8
Markku Voutilainen
Katsaus
Pitäisikö maksasolusyöpää seuloa Suomessa?
Suomessa kuolee vuosittain lähes 2 000 henkilöä alkoholinkäyttöön liittyviin haittoihin. Maksakirroosi on kuoleman syynä yli puolessa tapauksista. Vaikka kirroosipotilaan vuotuinen maksasolusyöpäriski on 1 - 4 %, yli 95 % kuolemista johtuu kirroosin aiheuttamista komplikaatioista, ei syövästä. Näyttää siltä, että suuntaamaton alkoholikirroosia tai ei-alkoholiperäistä rasvamaksatulehdusta sairastavien maksasolusyöpäseulonta ei ole kustannustehokasta. Sen sijaan syöpäriskin ollessa suuri seulonta voi olla aiheellinen, mikäli syövän hoito sen löytyessä on mahdollista.Maksasyövistä 75 - 90 % on maksasolusyöpiä (hepatosellulaarinen karsinooma, HCC), loput lähinnä sappitiehytperäisiä kolangiokarsinoomia. HCC on miehillä kolmanneksi ja naisilla kuudenneksi yleisin syöpäkuoleman syy maailmassa. Potilaista alle 5 % on elossa viiden vuoden kuluttua diagnoosista (1). Noin 80 % maksasolusyövistä ja niiden aiheuttamista kuolemista todetaan Aasiassa ja Afrikassa, joissa 80 - 95 % syövistä liittyy kroonisiin virusinfektioihin, 75 - 80 %:ssa krooniseen B- ja 10 - 20 %:ssa C-hepatiittiin. Suomessa maksa- ja sappitiehytsyöpien ilmaantuvuus on suurentunut merkitsevästi 2000-luvulla: vuonna 2010 todettiin 327 maksa- ja 121 sappitiehytsyöpää (kaikki histologiset tyypit).
Maksakirroosi on HCC:n riskitekijä. Noin 10 % maailman väestöstä sairastaa kirroosia (2). Dekompensoidun kirroosin taudinkuvaan kuuluvat verenvuodot ruokatorven laskimolaajentumista, askites ja spontaani bakteerivatsakalvotulehdus sekä enkefalopatia. Alle puolet potilaista on elossa viiden vuoden kuluttua diagnoosista, ja ainoa parantava hoito on maksansiirto. Alkoholimaksasairaus ja ei-alkoholiperäinen rasvamaksatulehdus ovat tärkeimmät maksakirroosin riskitekijät maassamme. Maksakirroosiin liittyy merkittävä sairastavuus ja elämänlaadun huononeminen, ja kirroosin hoito aiheuttaa merkittäviä kustannuksia.
Seulonnan edellytykset
Seulonta (screening) on väestöön tai suuren riskin väestöryhmään kohdistuva tutkimus, jolla todetaan oireettomat seulottavaa tautia sairastavat tai ne, joilla on suuri riski sairastua. Seulontatutkimuksen diagnostisen tarkkuuden on oltava riittävä, kustannusten kohtuullisia ja seulonnan kohdepopulaation hyväksyttävissä.Lisäsairauksien diagnostiikassa (opportunistinen seulonta, case finding) käytetään seulontatutkimuksen asemesta diagnostisia tutkimuksia. Seuranta (surveillance) taas tarkoittaa tiettyä sairautta potevien henkilöiden kohdennettua seulontaa lisäsairauden varhaiseksi toteamiseksi (3). Seurannan kohteena voivat olla esimerkiksi kirroosipotilaat, joita seurataan HCC:n varhaiseksi toteamiseksi.
Seulonnan vaikuttavuutta arvioitaessa on muistettava sekoittavat tekijät. Aikaistusharha (lead time bias) tarkoittaa, että seulonnan tuottama eliniän pidentyminen on näennäistä ja johtuu vain syövän varhaisemmasta toteamisesta. Kestoharha (lenght time bias) taas tarkoittaa, että seulontaan valikoituu hitaammin kasvavia kasvaimia (4).
Seulontoihin liittyy haittavaikutuksia ja kustannuksia. Jos taudin esiintyvyys on 0,6 % seulonnan kohteena olevassa väestössä ja tarkalla seulontakokeella (herkkyys 90 % ja tarkkuus 96 %) seulotaan 1 000 henkilöä, kuudella heistä on seulottava tauti. Seulontatesti löytää viisi oikeaa positiivista ja 40 väärää positiivista tapausta. Viidestä oikeasta positiivisesta ehkä 1 - 2 hyötyy varhaisesta hoidosta. Seulonnan hyödyt, haitat, kustannukset ja eettiset tekijät tulee siis arvioida tarkasti. Rinta-, eturauhas- ja keuhkosyöpäseulontoihin liittyvän ylidiagnostiikan arvioidaan olevan 15 - 20 % (5).
Maksakirroosi ja syöpäriski
Alkoholimaksasairaus. Euroopassa alkoholi aiheuttaa noin 7 % kaikista kuolemista ja 12 % toimintakykypainotettujen elinvuosien menetyksestä. Miesten kuolemista 11 % ja naisten 2 % johtuu alkoholista, nuorilla miehillä ja naisilla vastaavat osuudet ovat 25 % ja 10 % (6). Suomessa alkoholi on merkittävin työikäisten miesten ja naisten kuolinsyy. Vuonna 2013 Suomessa yhteensä 1 926 kuolemantapausta johtui alkoholiperäisestä sairaudesta tai alkoholimyrkytyksestä (7).Alkoholimaksasairauden kirjo käsittää rasvamaksan, alkoholimaksatulehduksen, etenevän fibroosin, kirroosin ja maksasolusyövän. Useimmille päivittäin yli 60 grammaa alkoholia käyttävistä (puoli pulloa viiniä tai runsas litra olutta) kehittyy rasvamaksa ja kirroosi 10 - 20 %:lle. Alkoholiriippuvuus ja alkoholimaksasairaudet ovat merkittävä terveysongelma, johon tulee puuttua varhaisessa oireettomassa vaiheessa lyhyen intervention ja hoitoonohjauksen avulla (8,9).
Tanskassa tehdyssä tutkimuksessa alkoholikirroosia sairastavien viiden vuoden kumulatiivinen HCC-riski oli 1 %; kuolleisuus oli 43,7 %, mutta kuolemista vain 1,8 % johtui HCC:sta (10). Alkoholihepatiitin sairastaneiden suuri kuolleisuus johtuu maksan vajaatoimintaan liittyvistä ongelmista. Sveitsissä alkoholi aiheutti 1 600 kuolemantapausta vuonna 2011, mutta näistä vain 62 (4 %) johtui maksasolusyövästä (11).
Ei-alkoholiperäinen rasvamaksa ja rasvamaksatulehdus: rasvamaksasairaus (NAFLD). Ei-alkoholiperäisen rasvamaksan (NAFL) esiintyvyys on länsimaissa 20 - 40 %. Rasvamaksa liittyy lihavuuteen, ikääntymiseen, etnisiin ja geneettisiin tekijöihin, tyypin 2 diabetekseen ja metaboliseen oireyhtymään, polykystisten munasarjojen oireyhtymään, uniapneaan ja kroonisiin virusinfektioihin (C-hepatiitti, HIV) (12). Noin 5 %:lle rasvamaksapotilaista kehittyy rasvamaksatulehdus (NASH), johon liittyy 20 %:n kirroosiriski. Jopa kahdella kolmasosalla yli 50-vuotiaista diabeetikoista ja ylipainoisista on rasvamaksatulehdus ja fibroosi (13).
Suomessa rasvamaksatulehduksen esiintyvyydeksi väestössä arvioidaan noin 5 % (14). Diabeetikoilla maksakirroosi on yhtä merkittävä kuolleisuuden riskitekijä kuin verisuonitaudit (15). NASH-kirroosiin arvioidaan liittyvän 2 - 3 %:n vuotuinen HCC-riski. Lihavuus ja aikuistyypin diabetes ovat itsenäisiä HCC:n riskitekijöitä, ja painoindeksin nousu 5 kg/m2 lisää HCC-riskiä 24 % (16). Rasvamaksan ja rasvamaksatulehduksen yleisyyden takia kirroosi ja sitä komplisoiva HCC yleistynee merkittävästi tulevaisuudessa (17). Jopa yli puolella metabolista oireyhtymää sairastavista maksasolusyöpä on ilmaantunut ennen fibroosia ja kirroosia (16). Satunnaistetussa kontrolloidussa tutkimuksessa on 7 - 10 % painonlaskun osoitettu korjaavan maksa-arvoja ja vähentävän rasvamaksatulehduksen aktiivisuutta (18). Lihavuus lisää kuolleisuutta moneen muuhunkin yleiseen syöpään (rintasyöpä, paksusuolisyöpä), joten HCC-seulonnalla ei liene vaikutusta kokonaiskuolleisuuteen.
Maksabiopsia on tarkin rasvamaksatulehduksen diagnostinen tutkimus mutta ei sovellu seulontatutkimukseksi. Laboratoriotutkimukset kuten sytokeratiini 18 tai kuvantamismenetelmät eivät ole riittävän luotettavia rutiinidiagnostiikkaan (13). Rasvamaksatulehduksen astetta voidaan arvioida fibroosi-indeksillä (http://nafldscore.com/), joka voi auttaa ohjaamaan potilaita maksabiopsiaan. Maksafibroosin riskitekijöitä ovat metabolinen oireyhtymä (suuri triglyseridi- tai pieni HDL-kolesterolipitoisuus), yli 60 vuoden ikä ja diabeteksen esiintyminen suvussa (13).
Hemokromatoosi lisää HCC:n riskin 200-kertaiseksi, ja riskiä lisäävät miessukupuoli, yli 50 vuoden ikä, alkoholin käyttö, tupakointi sekä B- ja C-hepatiitti. Hemokromatoosin seulontakokeita (transferriinin rautasaturaatio, ferritiini) suositellaan selviteltäessä suurentuneita maksa-arvoja ja hemokromatoosipotilaan lähisukulaisille, joille suositellaan myös geenitestejä. Maksabiopsian aihe hemokromatoosissa on fibroosin ja kirroosin histologinen arviointi (19).
Krooniset virushepatiitit. Krooninen B- ja C-hepatiitti voivat johtaa kirroosiin ja HCC:n kehittymiseen. Krooninen C-hepatiitti aiheuttaa kirroosin 5 - 20 %:lle 20 vuodessa. Virushepatiitin onnistunut lääkehoito vähentää merkittävästi HCC:n ja maksan vajaatoiminnan riskiä sekä kuolleisuutta (20). B-hepatiittirokotusta suositellaan riskiryhmille (21). Kroonisessa B-hepatiitissa maksabiopsiassa todettu aktiivinen tulehdus ja C-hepatiitissa biopsiassa todettu vaikea-asteinen fibroosi (F3, lukuisat sidekudossillat portaalialueelta toiselle tai keskuslaskimoon) ovat suosituksen mukaan maksasolusyövän seulonnan aihe (21).
Primaariin sklerosoivaan kolangiittiin (PSC) liittyy suurentunut kolangiokarsinooman, sappirakkosyövän, HCC:n ja paksusuolisyövän riski. PSC-potilaiden kotimaiset seurantasuositukset on julkaistu hiljattain tässä lehdessä (22).
Maksakirroosin toteaminen
Maksasairauden edetessä kirroosivaiheeseen kuolleisuus ja sairastavuus lisääntyvät jyrkästi. Krooniseen virusmaksatulehdukseen liittyy kolminkertainen kuolleisuus muuhun väestöön verrattuna, mutta kirroosissa kuolleisuus on 26-kertainen (20). Maksabiopsia ei kajoavuutensa takia sovellu kirroosin seulontatutkimukseksi. Kaikukuvauksella voidaan todeta kirroosi ja kohonnut porttilaskimopaine parhaimmillaan 90 %:n herkkyydellä.Elastografia on käytetyin menetelmä maksafibroosin diagnostiikassa, mutta sillä voidaan todeta luotettavasti vain neljännen asteen fibroosi (herkkyys 83 %, tarkkuus 89 %) (20). Maksan tietokonetomografia ja magneettikuvaus soveltuvat myös maksaparenkyymin sairauksien diagnostiikkaan mutta eivät seulontatutkimuksiksi kalleutensa takia.
Maksakirroosin ja -fibroosin osoittamiseen kehitetyt laboratoriotutkimukset mittaavat joko maksan jäljellä olevaa toiminnallista kapasiteettia epäsuorasti tai solunulkoisen kudoksen aineenvaihduntaa (fibrogeneesi). Epäsuoria markkereita ovat APRI, Fibrotest, FIB4, fibroosi-indeksi (rasvamaksasairaus) ja fibroindeksi. Suoria fibroosia mittaavia tutkimuksia ovat hyaluronihappo, PIINP, TIMP-1, YKL-40 ja ELF. Yksikään näistä markkereista ei ole riittävän tarkka fibroosin vaikeusasteen arviointiin ja seurantaan (28). Luotettavin ennusteen arviointimenetelmä on Child-Pugh score (www.terveysportti.fi/terveysportti/heparbase.koti) ja sen osakomponentit (albumiini, bilirubiini, protrombiiniaika, enkefalopatia ja askites) (29).
Maksasyöpä
Suomessa todettiin vuosina 2001 - 2010 yhteensä 3 058 maksan syöpäkasvainta. Niistä maksasolusyöpiä oli 1 941, adeno- tai muita karsinoomia 135 (nämä saattavat olla etäpesäkkeita), muita syöpiä 120, ja histologinen diagnoosi puuttui 862 tapauksessa. Samana ajanjaksona todettiin yhteensä 602 kolangiokarsinoomaa, muita sappitiesyöpiä 59 ja histologinen sappitiesyövän diagnoosi puuttui 235 tapauksessa. Keskimääräinen elinajan ennuste on vain pari vuotta (mediaani alle kuusi kuukautta), mutta paikallista syöpää sairastava voi elää pitkäänkin. Sekä maksasolusyöpien että sappitiehytsyöpien ilmaantuvuus on lisääntynyt 2000-luvulla. Vuonna 2013 todettiin miehillä 234 ja naisilla 161 maksasolusyöpää. Maksasyöpä oli miehillä kahdeksanneksi (4 % syöpäkuolemista) ja naisilla 12:nneksi (vajaa 3 % syöpäkuolemista) yleisin syöpätyyppi (http://www.cancer.fi/syoparekisteri).
Kuva 1. Uusien histologisesti
varmistettujen maksasolusyöpien lukumäärä Suomessa 2001–2010.
Kirroosi etiologiasta riippumatta lisää HCC:n riskiä, mutta kirroosi jää usein toteamatta ennen syöpädiagnoosia (23). HCC on ikääntyneiden sairaus länsimaissa: sen ilmaantuvuus on suurin yli 80-vuotiailla. Aasiassa ilmaantuvuushuippu on 70-vuotiailla ja Afrikassa 55 - 60-vuotiailla. Miehillä HCC:n ilmaantuvuus on 2 - 4-kertainen naisiin verrattuna, mutta joillakin alueilla Keski-Euroopassa jopa 7 - 8-kertainen. C-hepatiittia sairastavista arviolta 20 %:lle kehittyy kirroosi ja 2 - 4 %:lle HCC. Noin 5 % maapallon väestöstä sairastaa kroonista B-hepatiittia, ja 70 % tartunnoista saadaan perinataalikaudella tai varhaislapsuudessa. B- tai C-hepatiitin aiheuttamaa kirroosia sairastavilla HCC:n riski on yli 40 % (24).
Maksasolusyövän seulonta
Kansainväliset asiantuntijayhdistykset (AASLD, EASL, APASL) suosittelevat maksakirroosia sairastavien HCC-seurantaa, vaikka kiistatonta tutkimusnäyttöä seurannan vaikuttavuudesta HCC-kuolleisuuteen ei ole. Eurooppalainen suositus (EASL) koskee vain Child A- ja B -luokan kirroosia. Pitkälle edenneessä Child C -luokan kirroosissa suositellaan seurantaa vain, jos potilas on maksansiirtolistalla (6). Seurantasuositukset perustuvat ensisijaisesti Kiinassa tehtyyn satunnaistettuun tutkimukseen, jossa seulontamenetelminä olivat kaikukuvaus ja alfafetoproteiinimääritys (AFP) 19 200:lla 35 - 59-vuotiaalla tehdastyöläisellä, joista 92 % oli B-hepatiittiantigeenin kantajia ja 36 % sairasti kroonista hepatiittia (25). Seulontaryhmässä kuolleisuus väheni merkitsevästi, mutta tutkimuksen suunnittelussa, toteutuksessa, tulosten tulkinnassa ja kliinisissä kriteereissä oli puutteita. Taiwanista suuren syöpäriskin alueelta julkaistiin seulontatutkimus, joka kohdistui kroonista virushepatiittia sairastaviin, ja seulottavat valittiin riskipisteytyksen (ikä, sukupuoli, AFP, ALAT/ASAT, trombosyyttimäärä, diabetes) perusteella. Seulontaan osallistuneiden kokonaisuuskuolleisuus väheni merkitsevästi (26).Biopsia on luotettavin menetelmä syöpädiagnostiikassa, mutta kirroosin vuoksi toimenpiteeseen liittyy 0,5 %:n vuotoriski ja 3 %:n syöpäsolujen leviämisriski. Lisäksi anatomisista syistä johtuen edustavan kudosnäytteen saaminen voi olla hankalaa. Siksi on laadittu radiologisia kriteereitä, joilla HCC voidaan diagnosoida ilman biopsiaa (24).
Yleisin HCC:n seurantasuositus on ylävatsan kaikukuvaus kuuden kuukauden välein yksin tai yhdistettynä AFP:n määritykseen. Kliinisessä työssä kaikukuvauksen herkkyys varhaisen HCC:n diagnostiikassa on vain 32 % (23). AFP-pitoisuus seulontatutkimuksena on myös kyseenalainen. Noin 20 %:lla HCC-potilaista AFP-pitoisuus on normaali (alle 9 kU/l), 20 %:lla samaa tasoa kuin kirroosipotilailla (10 - 400 kU/l), lopuilla yli 400 kU/l (1). Pienissä HCC-kasvaimissa AFP-pitoisuus on suurentunut vain 50 %:lla ja suurissakin vain 80 %:lla. Toisaalta vääriä positiivisia AFP-löydöksiä tavataan muun muassa kirroosissa ja aktiivissa hepatiitissa (27). Takautuvan tutkimuksen mukaan HCC-seuranta hyödyttää Child Pugh A -ryhmässä enemmän kuin B-ryhmässä, ja C-ryhmässä seuranta on hyödytöntä (23).
Lopuksi
Alkoholi ja lihavuus ovat maassamme merkittävimmät maksakirroosin aiheuttajat. Tutkimusnäyttöä alkoholikirroosiin tai ei-alkoholiperäisen kirroosiin liittyvän maksasyövän suuntaamattoman seulonnan perusteeksi ei ole, ja vain alle kolmasosalla Suomessa maksasyöpään sairastuneista on tiedossa alkoholimaksasairaus tai muu kirroosi. Maksasyövän seulonnassa käytettyjen testien (kaikukuvaus, AFP) tarkkuus on heikko. Maksakirroosin etiologiasta riippumatta hepatoomaseulonnan tarve tulee arvioida tapauskohtaisesti.* * *
Kiitän FT Karri Seppää ja professori Nea Malilaa Suomen Syöpärekisteristä tilastotiedoista ja arvokkaista kommenteista artikkelin sisällöstä.
MARKKU VOUTILAINEN, ylilääkäri, ma. professori
TYKS, gastroenterologian vastuualue
Turun yliopisto
Sidonnaisuudet
Asiantuntijapalkkio (Janssen-Cilag, Abbvie, MSD), luentopalkkio (MSD, Ferring Lääkkeet Oy)
Inga kommentarer:
Skicka en kommentar