Kalanmaksaöljy ja peroksisomit!

Hyvä uutinen helposti järjestettävissä olevasta vaikuttamistavasta peroksisomaaliseen terveyteen: DHA ( marine oil, kalanmaksaöljyn osa, Dokosahexaeenihappo) välittää peroksisomaalista elongaatiota, mikä on edellytys peroksisomin jakaantumiselle.

J Cell Sci. 2012 Feb 1;125(Pt 3):589-602. Docosahexaenoic acid mediates peroxisomal elongation, a prerequisite for peroxisome division.

Itoyama A, Honsho M, Abe Y, Moser A, Yoshida Y, Fujiki Y. Graduate School of Systems Life Sciences, Faculty of Sciences, Kyushu University Graduate School, 6-10-1 Hakozaki, Higashi-ku, Fukuoka 812-8581, Japan.

TIIVISTELMÄSTÄ suomennosta

Usea tekijä vaikuttaa peroksisomien jakaantumista( division). Näitä tekijöitä sanotaan fissiofaktoreiksi. Myös solumiljöön tila vaikuttaa tähän divisioon.

Peroxisome division is regulated by several factors, termed fission factors, as well as the conditions of the cellular environment.

Jo yli vuosikymmenen ajan ollaan oletettu, että peroksisomien morfogeneesiin olisi vaikuttamassa aineenvaihdunnallinen kontrolli, mikä kuitenkin on viime aikoihin asti ollut tarkemmin määrittämätöntä.

Over the past decade, the idea of metabolic control of peroxisomal morphogenesis has been postulated, but remains largely undefined to date.

Tässä otsikon tutkimuksessa DHA tunnistuu peroksisomaalisen jakaantumisen indusoijana.

In the current study, docosahexaenoic acid (DHA, C22:6n-3) was identified as an inducer of peroxisome division.

Jos tutkitaan sellaisten henkilöiden fibroblasteja, joilla on jotain vajetta peroksisomeissa tapahtuvassa beeta-oksidaatiossa, niin todetaan, että heidän soluissaan on peroksisomeja selvästi vähemmän kuin normaaleissa soluissa.

In fibroblasts isolated from patients that carry defects in peroxisomal fatty acid β-oxidation, peroxisomes are much less abundant than normal cells.

Jos nyt näitten potilaitten fibroblasteja käsitellään DHA rasvahapolla, DHA aiheuttaa peroksisomien proliferaatiota normaaleissa fibroblasteissa havaittuun tasoon asti.

Treatment of these patient fibroblasts with DHA induced the proliferation of peroxisomes to the level seen in normal fibroblasts.

RNA-interferenssitutkimuksin varmistettiin sama tulos: DHA stimuloi peroksisomien jakaantumista.

(DHA-induced peroxisomal proliferation was abrogated by treatment with a small inhibitory RNA (siRNA) targeting dynamin-like protein 1 and with dynasore, an inhibitor of dynamin-like protein 1, which suggested that DHA stimulates peroxisome division.)

DHA lisäsi Pex11pbeeta tekijän hyperoligomerisaatiota ja tällä tekijällä rikastuneita alueita pidentyneissä peroksisomeissa.

DHA augmented the hyper-oligomerization of Pex11pβ and the formation of Pex11pβ-enriched regions on elongated peroxisomes.

Ajallisestikin pystyttiin selvittämään peroksisomin morfogeneettisen jakaantumisen (division) perättäiset vaiheet, joihin kuuluu mm peroksisomin yhdensuuntainen pidentyminen, mitä seuraa fissioituminen.

Time-lapse imaging analysis of peroxisomal morphogenesis revealed a sequence of steps involved in peroxisome division, including elongation in one direction followed by peroxisomal fission.

DHA:n kiihdyttämä peroksisomaalinen jakaantuminen tapahtuu mikrotubuluksista riippumattomalla tavalla.

DHA enhanced peroxisomal division in a microtubule-independent manner.

Näistä tuloksista voidaan päätellä, että DHA ihmiselle essentielli rasvahappo!) on peroksisomien pidentymiselle kriittinen seikka. Pidentyminen puolestaan on edellytys sen jälkeen tapahtuvalle peroksisomin fissiolle.

These results suggest that DHA is a crucial signal for peroxisomal elongation, a prerequisite for subsequent fission and peroxisome division.

PMID:

22389399

[PubMed - in process]

Lysosomin ja peroksisomin vertailua. Niiden alkuperä

• PEROKSISOMIN JA LYSOSOMIN EROISTA

http://www.cytochemistry.net/cell-biology/lysosome.htm
Pitkien rasvahappojen metaboliassa on varsinkin peroksisomin osuus mielenkiintoinen. Tässä lähteessä kerrotaan peroksisomista seuraavaa vertailussa lysosomiin:
PEROKSISOMIT ovat organellejä, joissa on oksidatiivisia entsyymeitä kuten D-aminohappo-oksidaasi, uraattioksidaasi ja katalaasi. peroksisomit voivat muistuttaa lysosomeja, mutta eivät muodostu Golgin laitteessa.
PEROKSISOMEJA havaitaan kuin säkkimäisen pussin sisällä olevista kiteisistä muodostumista ja näissä pusseissa on sisällä myös jotain amorfista harmaata materiaalia.
PEROKSISOMIT replikoituvat omaan tahtiinsa kuten mitokondriat. Komponentteja kertyy tiettyyn kohtaan ja sitten ne kokoontuvat ("assemble")peroksisomiin. Ne näyttävät varastojyväsiltä, mutta eivät muodostu siten kuin varastojyväset muodostuvat. Sitten ne myös laajenevat ja tuottavat silmukoitumalla ("bud") uusia peroksisomeja.
PEROKSISOMIEN funktiona on vapauttaa kehoa toksisista tuotteista kuten vetyperoksidista H2O2 tai muista aineenvaihduntatuotteista. Ne kuuluvat haoen poäähyödyntäjiin kehossa ja niitä on lukuisasti maksassa, jonne myrkyllisiä sivutuotteita pyrkii kertymään.

• MITEN PEROKSISOMIT LISÄÄNTYVÄT?

Tästä on enemmän tietoa aivan muutaman vuoden takaa.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2704874/

Ylläolevan lähteen kommentissa ja johtopäätöksissä on seuraavia mainintoja: Tutkijat keskustelevat siitä, miten peroksisomit moninkertaistuvat ja niistä teistä, joita peroksisomaaliset kalvoproteiinit (PMPs) käyttävät. On voitu osoittaa, että peroksisomeja voi enentyä kahdella eri tavalla JOKO kasvaen ja jakaantuen TAI endoplasmisesta verkostosta (ER) muodostumalla de novo-teitse ja nämä seikat riippuvat organismin ja solun tilasta. Kumpikin monistumistapa käyttää hyväkseen endoplasmista retikulumia (ER) kalvon osatekijöitten donori-aitiona. Kun oli varmistuttu endoplasmisen retikulumin (ER) osuudesta peroksisomin biogeneesissä, oli jäljellä vielä useita pohdittavia aiheita.

ENSINNÄKIN SEURAAVA KYSYMYSRYVÄS:

• Mitä reittejä peroksisomaaliset kalvoproteiinit (PMP) noudattavat?
• Ovatko Pex3, Pex16 ja Pex19 ainoat PMP: itten kohdistumis- ja kiinnittymislaitteiston proteiinit.
• Miten hiivasolu kiinnittää PMP-molekyylit ilman Pex16 tekijää?
• Mikä on peroksisomaalisen endoplasmisen retikulumin luonne?
• Miten kalvon ainesosat kuljetetaan endoplasmiselta retikulumilta peroksisomeihin.

Which routes do PMPs follow? Are Pex3, Pex16 and Pex19 the only components of the PMP targeting and insertion machinery? How does
S. cerevisiae insert PMPs without Pex16? What is the nature of the peroxisomal ER? How are membrane constituents transported from the ER to peroxisomes?

Tällä hetkellä voidaan vain tehdä oleus, hypoteesi, endoplasmisen retikulumin ja peroksisomien välissä olevien aineitten kuljetuksen luonteesta.

Currently, we can only hypothesise about the nature of the transport intermediates between ER and peroxisomes.
TOINEN KYSYMYSRYVÄS on seuraava:

Miten tapahtuu peroksisomin lukumäärän säätyminen erilaisissa olosuhteissa? Avaintekijöistä on identifioitu vain muutama harva, joitten avulla sitten voi selvitellä tätä prosessia molekyylitasolla. Selvää on ainakin, että nykyhetkellä on tästä kysymyksestä hyvin vähän niin mekanistista kuin molekulaaristakin oivaltamista. Mutta saatavilla olevin uusin menetelmin ja ongelman ytimeen pureutuvalla testausjärjestelmällä on odotettavissa lähivuosina nopeaa edistymistä tässä tietämyksessä.

Another question relates to how peroxisome number is regulated under different conditions. We know the identity of a few of the key players, allowing us to tackle an analysis of this process at the molecular level. What is clear is that there is currently very little mechanistic or molecular insight into this question, but with new assays available and a basic framework to test we expect that progress will be rapid in the coming years.

PEROKSISOMEISTA(8) Kliininen nutritioaspekti

Kliininen nutritio ALD taudissa.

http://www.ajcn.org/content/40/2/277

http://ebm.rsmjournals.com/content/229/3/215.abstract

http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/Peroxisomal+Disorders

"Diagnosis

Since hearing and vision deficiencies may be difficult to identify in infants, peroxisomal disorders are usually detected by observations of failure to thrive, hypotonia, mental retardation, widely open fontanel, abnormalities in liver enzymes, and an enlarged liver. If peroxisomal disorders are suspected, blood plasma assays for VLCFAs, phytanic acid, and pipecolic acid are conducted. Additional tests include plasmalogen biosynthesis potential.

Treatment

For many of the peroxisomal disorders, there is no standard course of treatment, with supportive treatment strategies focusing on alleviation of complications and symptoms. In general, most treatments that are attempted are dietary, whereby attempts are made to artificially correct biochemical abnormalities associated with the disorders. Therapies include supplementation of the diet with antioxidant vitamins, or limitation of intake of fatty acids, especially VLCFAs.

Another area of dietary therapy that is being investigated is the supplementation of the diet with pure DHA, given as early in life as possible, in conjunction with a normal well-balanced diet. Some results have indicated that if given soon enough during development, DHA therapy may prevent some of the devastating consequences of peroxisomal disorders, including brain damage and the loss of vision.

Other treatment strategies include addition of important missing chemicals. For example, in disorders where there is faulty adrenal function, replacement adrenal hormone therapy is used.

Any dietary changes should be monitored biochemically to determine if the supplements are having their desired effects and are not causing additional adverse effects.

Bone marrow transplants may be used to treat X-ALD, and can be effective if done early in the course of the childhood form of the disease.

Physical and psychological therapies are important for all types of peroxisomal disorders.

Alternative treatment

Patients with peroxisomal disorders, and particularly X-ALD, have been treated with a mixture of glycerol trioleate-glycerol trieucate (4:1 by volume), prepared from olive and rapeseed oils, and referred to as Lorenzo's oil (developed by parents of a son, Lorenzo, who had X-ALD, whose story was documented in the 1992 movie, Lorenzo's Oil), to decrease the levels of VLCFA. Other diets that have been tried include dietary supplementation with plasmalogen precursors to increase plasmalogen levels and with cholic acid to normalize bile acids. However, there has been only limited success demonstrated with the use of these treatments. More research is needed to determine the long-term safety and effectiveness of these treatment strategies.

Prognosis

Peroxisomal disorders range from life-threatening to cases in which people may function with some degree of mental and motor retardation. As of 2001, there was not yet a cure. Enzyme replacement therapies, including enzyme infusion, transplantation, and gene therapy, may hold promise for future advances in the treatment of these disorders. Research is being conducted to increase scientific understanding of these disorders and to find ways to prevent, treat, and cure them."

PEROXISOMEISTA(6) . VLCFA. Peroksisomaaliset taudit

CHAPTER TEN
INHERITED METABOLIC DISORDERS

http://neuropathology-web.org/chapter10/chapter10cPeroxisomes.html

Page 1 | Page 2 | Page 3 | Page 4 | Page 5 | Page 6 |

Lysosomal Disorders | LSD Phenotypes | Classification of LSDs | Diagnosis of LSDs | Metachromatic Leukodystrophy | Globoid Cell Leukodystrophy | Gaucher Disease | Mucopolysaccharidoses | Neuronal Ceroid Lipofuscinoses | Niemann-Pick Type C | Peroxisomal Disorders | Zellweger Syndrome | Neonatal Adrenoleukodystrophy | X-linked Adrenoleukodystrophy | Mitochondrial Disorders | Genetics of Mitochondrial Disorders | Clinical Aspects | Pathology | Diagnosis | Most Common Mitochondrial Disorders | Disorders of Amino Acid Metabolism | Pelizaeus-Merzbacher Disease | Vanishing White Matter Disease | Alexander Disease | Canavan Disease | Sox10 Mutations |

CHAPTER TEST LEARNING OBJECTIVES

PEROXISOMAL DISORDERS Peroksisomaaliset häiriöt

Peroxisomes are oxidative organelles that are present in all tissues but are especially abundant in the liver and kidney. As their name indicates, they use molecular oxygen in oxidative reactions that generate hydrogen peroxide. They also contain catalase (peroxidase), which uses H₂O₂ to oxidize other substrates. This reaction is especially important in detoxifying ethanol, formic acid, and other toxins. Peroxisomes can be identified by light microscopy by their catalase activity using the diaminobenzidine reaction.

• Peroksisomit ovat oksidatiivisia organelleja kaikissa kudoksissa, mutta erityisen runsaasti niitä on maksassa ja munuaisissa. Nimensä mukaisesti ne käyttävät molekulaarista happea oksidatiivisiin reaktioihin muodostaen vetyperoksidia H2O2. Niissä on myös entsyymiä katalaasia eli peroksidaasia, joka käyttää muodostuneen H2O2 toisten aineitten oksidoimiseen. Tämä on tärkeää varsinkin etanolin, muurahaishapon ja muiden myrkyllisten aineitten oksidoimisessa.Peroksisomit tunnistetaan valomikroskoopissa niiden katalaasiaktiivisuudesta käyttämällä diaminobentsidiinireaktiota.
  

Peroxisomal enzymes catalyze several anabolic and catabolic reactions. The most important of these are plasmalogen synthesis and very long chain fatty acid (VLCFA) beta oxidation. Plasmalogens are the most abundant phospholipids in myelin. The products of VLCFA beta oxidation are used for biosynthesis of cholesterol, bile acids, and other compounds.

• Peroksisomaaliset entsyymit katalysoivat useita anabolisia ja katabolisia reaktioita. Näistä kaikkein tärkeimpiä ovat plasmalogeenin synteesi ja hyvin pitkien rasvahappojen(VLCFA) beetaoksidaatio. Plasmalogeeni on myeliinin kaikkein runsain fosfolipidi. VLCFA-betaoksidaation tuotteita käytetään sappihappojen biosynteesiin ja muiden yhdisteiden biosynteesiin.
  

The peroxisome has a single membrane which encloses the peroxisomal matrix. The peroxisomal membrane is a lipid bilayer with embedded peroxisomal membrane proteins. All peroxisomal membrane proteins and enzymes of the peroxisomal matrix are encoded by nuclear genes, synthesized on free ribosomes, and imported into the peroxisomes. The proteins that are involved in peroxisomal biogenesis are called peroxins and are encoded by PEX genes. Fifteen human PEX genes are known.

• Peroksisomeilla on yksinkertainen kalvo peroksisomaalisen matrixin ympärillä . Tämä kalvo on tyypillinen lipidikaksoiskalvo, johon asettuu kellumaan peroksisomaalisia kalvoproteiineja. Peroksisomien kalvoproteiineja ja peroksisomaalisen matrixin entsyymeitä koodaa tuman geenit. Nämä valkuaisaineet syntetisoituvat siten solun sytoplasman ribosomeissa ja kulkeutuvat peroksisomeihin. Peroksisomien biogeneesiin osallistuvia proteiineja sanotaan peroxiineiksi ja niitä koodaa PEX-geenit. Ihmiseltä tunnetaan 15 PEX-geeniä.
  

There are two types of peroxisomal disorders:(1) single peroxisomal enzyme deficiencies and (2) peroxisomal biogenesis disorders (PBDs). The former are caused by mutations of genes encoding specific peroxisomal enzymes. PBDs are caused by mutations of PEX genes that are involved in the biogenesis and function of peroxisomes and are characterized by deficiencies of multiple peroxisomal enzymes and, in some cases, by absence or reduction in the number of peroxisomes. The most severe and important PBD is the Zellweger spectrum. The most frequent peroxisomal disorder is X-linked adrenoleukodystrophy (XALD). XALD is neither a single peroxisomal enzyme deficiency nor a PBD. It is due to a defect in the transport of VLCFAs across the peroxisomal membrane (see further on). The incidence of peroxisomal disorders is 1:20,000.

• On kahdentyyppisiä peroksisomaalisia häiriötiloja: (1) yksittäisten peroksisomaalisten entsyymien vajeita tai (2) peroksisomien biogeneesin häiriöitä (PBD).
• (1) Peroksisomaalinen entsyymivaje johtuu jotain spesifistä entsyymiä koodaavan geenin mutaatiosta.
• (2) PBD taudit johtuvat PEX-geenien mutaatiosta. Ke geenit koodaavat peroksisomien biogeneesiä ja funktiota ja tiloja luonnehtii monein peroksisomaalisten entsyymien vaje tai peroksisomien puute tai lukumäärän vähyys. Kaikkein vaikein muoto on Zellwegerin oireyhtymät .
  
• Kaikkein tavallisin peroksisomihäiriö on kuitenkin XALD, joka ei ole (1) eikä (2) tyyppinen peroksisomaalinen häiriö, vaan johtuu VLCFA kuljetuksen puutteesta peroksisomin kalvon läpi.
• Peroksisomaalisten tautien insidenssi on 1:20 000.
  

Most peroxisomal disorders cause severe neurological dysfunction due to CNS malformations (migration defects), myelin abnormalities, and neuronal degeneration. Non-neurological manifestations include dysmorphic features, liver dysfunction and skeletal abnormalities. The key biochemical abnormalities of peroxisomal disorders and the basis for their laboratory diagnosis are elevation of VLCFAs and decreased RBC plasmalogens.

• Useimmat peroksisomaaliset häiriöt aiheuttavat vaikeita neurologisia toiminanhäiriöitä keskushermostoepämuodostumien (migraation puuttuessa), epänormaalin myeliinin ja neurodegeneraation takia. Muita ilmiöitä ovat dysmorfiset piirteet, maksan toiminnanhäiriöt ja luuston poikkeavuudet. Laboratoriodiagnostiikassa on poikkeavana tyyppilöytönä peroksisomaalisissa häiriötiloissa kohonneet hyvin pitkäketjuiset rasvahapot ( VLCFA) ja alentuneet punasolujen plamalogeenit.
  

All peroxisomal disorders except X-linked adrenoleukodystrophy are autosomal recessive. As in other genetic disorders, several mutations of each gene are seen, some of them severe and others milder. Mutations of different genes can cause similar phenotypes. The unique biogenesis of peroxisomes and multiple interactions of PEX genes explain the genetic and phenotypic complexity of peroxisomal disorders.

• Kaikki peroksisomaaliset häiriöt paitsi XALD ovat autosomaalisesti resessiivisiä. Kuten muissakin geneettisissä häiriöissä joka geenissä on havaittu useita mutaatioita, joista jotkut ovat vakavia ja jotkut lieviä. Eri geenien mutaatioista voi tulla samankaltaisia fenotyyppejä. Peroksisomaalisten häiriöitten geneettisiä ja fenotyyppisiä monimutkaisuuksia selittää peroksisomien ainutlaatuinen biogeneesi ja PEX-geenien moninaiset interaktiot.
  

ZELLWEGER SPECTRUM Zellewegerin tautikirjo

The Zellweger cerebrohepatorenal syndrome (ZS), neonatal adrenoleukodystrophy (NALD), and infantile Refsum disease (IRD) were initially described as separate entities. It is now clear that they represent a phenotypic spectrum, the ZS spectrum, which is caused by mutations of PEX genes resulting in abnormal peroxisomal biogenesis. The ZS is the most severe end of the spectrum and IRD the least severe.

• Aluksi pidetiin erillisinä tautikokonaisuuksina Zellewegerin aivo- maksa- munuais oireyhtymää (ZS), neonataalista adrenoleukodystroviaa( NALD) ja Refsumin taudin infantiilimuotoa (IRD). Mutta nykyään on selvinnyt, että nämä ovat Zellwegerin oireyhtymän (ZS) fenotyyppistä kirjoa ja niitä aiheuttaa PEX-geenien mutaatiot, jotka johtavat peroksisomien epänormaaliin biogeneesiin. Vakavin taudinkulku on ZS ja lievin IRD.

The clinical findings of the ZS are dysmorphic features (prominent forehead, hypertelorism, epicanthal folds, flat supraorbital ridges, broad nasal bridge, large fontanelles), neurological abnormalities (hypotonia, decreased sucking, decreased tendon reflexes, seizures, nystagmus, contractures), liver disease, and calcific stippling of the patellae. Most ZS patients have failure to thrive and die by six months of age.

• ZS kliininen kuva ilmentää dysmorfiaa ( hallitseva otsa, hypertelorismi, epicanthuspoimut, tasaiset supraorbitaaliset reunat, korkea nenänsilta ja laajat fontanellit ). Neurologisesti havaitaan hypotoniaa, huonoa imemistä, alentuneet jännerefleksit, silmävärvettä ja kontraktuuria. On myös maksasairaus ja polvilumpion kalkkitäpliä. ZS vauvat kasvavat huonosti ja menehtyvät jo puolessa vuodessa.
  

The general pathological changes in the ZS are cholestasis, hepatic fibrosis, and cortical renal cysts. Hepatocellular peroxisomes are absent or severely decreased. Adrenocortical cells and macrophages contain diverse lipid materials including characteristic trilamellar inclusions. The brain, in the ZS, shows neuronal migration defects (NMDs), white matter abnormalities, and lipid storage.

• ZS oireyhtymässä yleistä patologiaa ovat kolestaassi, maksafibroosi ja munuaisen kuorikerroksen kystat. Puuttuu kokonaan maksan ja munuaisen peroksisomeja tai ne ovat hyvin vähissä. Adrenokortikaalisoluissa ja makrofageissa on lipidiainesta tyypillisine trilamellaarisine inkluusioineen. Aivoissa havaitaan neuronaalisen migraation puute, valkoisen aineen epnormaaliutta ja kertyvää lipidiä.

The most severe NMD is perisylvian pachygyria with polymicrogyria in the adjacent frontoparietal areas. The topography and cytoarchitecture of this lesion are characteristic of the ZS. The cerebellum shows microgyria and heterotopic islands of Purkinje and granular cells in the white matter.

• Vakavin neuromuskulaarinen tauti tulee perisylvaanisesta pachygyriasta joss on polymicrogyria läheisillä otsalohko-päälaenlohkoalueilla. Sytoarkitehtuuri on luonteenomainen. pikkuaivoissa on mikrogyriaa ja Purkinjen solujen ja jyväissolujen heterotyyppisiä saarekkeita valkeassa aineessa.
  

The neuronal ribbons of the dentate nuclei and inferior olives lose their elaborate folding or are discontinuous. The NMD is the main cause of the profound neurological abnormality in the ZS. The abnormality of neuronal migration may be due to impairment of cellular interactions and signaling due to incorporation of abnormal fatty acids into neuronal membranes. The white matter in the ZS is reduced in mass and shows deficient myelin. Sudanophilic lipid products accumulate throughout the brain in macrophages, neurons, and glial cells. These macrophages contain a variety of abnormal lipid products including trilamellar inclusions. These products may be gangliosides containing VLCFA and other lipids.

• Nucleus dentatus ja oliva inferior eivät saa normaalia poimutustaan. Neuromotorinen tauti on ZS oireyhtymässä kaikkein silmiinipistävin epänormaalius. Hermojen migraatio on vajeinen, koska epänormaalien rasvahappojen asettuminen hermosolujen kalvoon estää solujen väliset interaktiot ja signaloinnit. Valkoinen aines on määrältään alentunutta ja myeliinivajeista. Epänormaalia lipidiä kertyy makrofageihin, neuroneihin ja gliasoluihin. Makrofageihin kertyy monenlaista epänormaalia lipidiä kuten myös trilamellaarisia kappeleita. Ne ehkä ovat gangliosidejä, joissa on VLCFA ja muita lipidejä.

NALD has similar but milder dysmorphic features and neurological abnormalities to the ZS, and patients survive on average for three years and some of them into adolescence. Hepatic fibrosis and cirrhosis are common, and hepatocellular peroxisomes are normal or reduced. Adrenocortical atrophy with VLCFA storage in adrenocortical cells is identical to XALD and there are macrophages with abnormal lipid contents in many organs. The brain shows polymicrogyria, subcortical heterotopias, and cerebellar dysplasia, but no pachygyria. Lipid laden CNS histiocytes are less frequent than in the ZS. NALD patients surviving longer than three to five years develop an inflammatory demyelinative white matter disorder identical to XALD.

• NALD omaa samantapaisia, mutta lievempiä dysmorfisia piirteitä ja neurologisia poikkeavuuksia kuin ZS. Lapset elävät ainakin 3 vuotta ja jotkut jopa aikuisuuteen. Maksafibroosi ja kirroosi ovat tavallisia ja maksasolujen peroksisomit voivat olla normaalit tai alentuneet määrältään. XALD -taudin tapainen adrenokortikaalinen atrofia esiintyy myös NALD:ssa: VLCFA kertyvät adrenokortikaalisiin soluihin ja makrofageissa on monen elimen alueella epänormaali lipidisisältö. Aivoissa on polymikrogyriaa, subkortikaalista heterotopiaa ja pikkuaivojen dysplasiaa mutta ei pachygyriaa. Aivojen histiosyyttien lipidikuormitus on vähempää kuin ZS taudissa. Jos NALD- potilaitten elinikä on yli 3 - 5 vuotta alkaa kehittyä valkean aineen tulehduksellista demyelinisoivaa häiriötä, joka on identtinen XALD:n kanssa.
  

X-LINKED ADRENOLEUKODYSTROPHY (XALD)

X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) is caused by mutations of a gene on Xq28 that encodes a peroxisomal membrane protein, the ALD protein (ALDP). ALDP belongs to a family of ATP binding transporters and is involved in transporting VLCFA or VLCFA-CoA into peroxisomes for further processing.

• X-kromosomiin linkkiytynyt adrenoleukodystrofia (X-ALD) johtuu Xq28 geenimutaatiosta, mikä koodaa peroksisomaalista kalvoproteiinia, ALD proteiinia (ALDP).
  
• ALDP kuuluu ATP:tä sitoviin kuljettajaproteiineihin ja sen tehtävänä on kuljettaa hyvin pitkiä rasvahappoja (VLCFA) tai niitten aktivoitua muotoa(VLCFA-CoA) sisään peroksisomiin jatkoprosessointia varten.
  

Without ALDP, VLCFA are not processed in peroxisomes and accumulate in glial cells including oligodendrocytes. Incorporation of VLCFA in myelin destabilizes it causing it to break down.

• Jos ei ole tätä proteiinia ALDP niin hyvin pitkät rasvahapot eivät voi prosessoitua peroksisomeissa ja niitä alkaa kertyä gliasoluihin ja myös oligodendrosyyteihin. Jos hyvin pitkiä rasvahappoja alkaa kertyä myeliiniin, myeliini (neuronien kaapeliaines) destabilisoituu, tulee epävakaaksi ja alkaa hajota.

VLCFA accumulation in the adrenal cortex causes adrenal atrophy. Adrenal insufficiency begins early in childhood. Neurological manifestations appear a few years later, usually between age five and ten. The initial abnormalities are apathy and behavioral change. Visual loss, spasticity, and ataxia follow, and patients usually die a few years after the onset of neurologic symptoms. A variant of X-ALD, adrenomyeloneuropathy (AMN), is characterized by adrenal insufficiency since childhood with progressive spastic paraparesis, peripheral neuropathy, cerebellar ataxia, and intellectual deterioration beginning in the third decade.

• Hyvin pitkien rasvahappojen kertyminen lisämunuaisen kuorikerrokseen aiheuttaa lisämunuasiten kuihtumista, atrofiaa. Hermoperäiset häiriöt ilmenevät vasta joitain vuosia myöhemmin tavallisesti 5- 10 vuoden iässä. Varhaisena poikkeavuutena on apatiaa ja käytöksen muutoksia. Näkö huononee, tulee spastisuutta ja ataksiaa. Neurologisten oireitten alkamisen jälkeen elinkaari on lyhyt.
  
• Eräs X-ALD variantti on adrenomyeloneuropatia jossa on tyypillisesti lisämunuaisen vajaatoimintaa lapsuudesta asti, progredioivaa spastista paraparaeesia, perifeeristä neuropatiaa, pikkuaivoperäistä ataksiaa ja älykkyyden huononemista kolmannella vuosikymmenellä.
  

Neuropathologically, X-ALD is characterized by diffuse myelin loss, lipid-laden histiocytes, and perivascular lymphocytic infiltrates,especially in areas of active myelin breakdown. ALDP deficiency and VLCFA accumulation probably activate microglia and initiate an inflammatory reaction that further damages myelin.

• Neuropatologiassa todetaan XALD- taudissa diffuusia myeliinin katoa, lipidien kuormittamia histiosyytejä ja perivaskulaarisia lymfosyytti-infiltraatteja erityisesti kohdissa, missä myeliini on pirstoutunutta. ALDP kuljetusproteiinin puute ja hyvin pitkien rasvahappojen (VLCFA) kertymä mahdollisesti aktivoivat mikrogliasoluja ja aloittava tulehduksellisen kaskadin, mikä edelleen vaurioittaa myeliiniä.

Thus, myelin loss in X-ALD is probably due to two causes, chemical imbalance and inflammation. Advanced cases show white matter atrophy and gliosis. Similar changes are seen in the advanced stages of a severe variant of multiple sclerosis, Schilder's disease, with which X-ALD has been confused in the past. Characteristic cellular inclusions (trilamellar membranes containing VLCFA cholesterol esters) are seen with the electron microscope in adrenal cortical cells, white matter histiocytes, Leydig cells, and Schwann cells.

• Näinpä myeliiinin kato X-ALD-taudissa mahdollisesti johtuu kahdestakin seikasta, kemiallisesta epätasapainosta ja tulehduksesta. Pitkälle edenneessä tapauksessa on valkean aineen atrofiaa ja glioosia. Samantapaisia muutoksia on kuitenkin myös eri MS-varianteissa, Schilderin taudissa, joihin X-ALD on sekoitettukin aiemmin. Tyypillisiä solukappaleita ( trilamellaarisia kalvoja, joissa on VLCFA-kolesteroliestereitä) nähdään elektronimikroskoopin avulla lisämunuaisen kuoren soluissa, valkean aineksen histiosyyteissä, Leydigin soluissa ja Schwannin soluissa.
  

Further reading: Tästä aiheesta lisää seuraavissa lähteissä

Steinberg SJ, Dodt G, Raymond GV, Braverman NE, Moser AB, Moser HW. Peroxisome biogenesis disorders. Biochim Biophys Acta. 2006;1763:1733-48. PubMed

Moser HW, Mahmood A, Raymond GV. X-linked adrenoleukodystrophy. Nat Clin Pract Neurol. 2007;3:140-51. PubMed

"Updated: September, 2010"

Suomennettua 12.1. 2012 blogiini.

PEROXISOMEISTA (7). Mikä on peroxisomin alkuperä?

Mistä peroxisomi on peräisin?

Tästä löytyi myös tietoja internetistä Googlaamalla.Teen lyhennelmää tästä hypoteesista vuodelta 2006.

LÄHDE:

http://www.pubmedcentral.nih.gov/articlerender.fcgi?artid=1472686

Gabaldón, T. Snel, B.Zimmeren, F. Huynen, M. Origin and evolution of the peroxisomal proteome. Biol Direct. 2006; 1: 8. Published online 2006 March 23. doi: 10.1186/1745-6150-1-8. The Netherlands, Spain

Tiedemiesten abtrakti on tämä.

TAUSTANA: Peroxisomit ovat yleiseti esiintyviä eukaryoottisia organelleja jotka osallistuvat erilaisiin oksidatiivisiin reaktioihin. Niiden entsyymisisältö vaihtelee eri lajien välillä, mutta yleisen proteiinin import-systeemin ja organellin biosynteesisysteemien läsnäolo viittaa yksinkertaiseen evolutionaaliseen alkuperään. Mutta tämän alkuperän skenaario on kuitenkin osoittamatta.

Peroxisomien kyky jakaantua ja importoida proteiineja posttranslationaalisesti aivan mitokondrian ja kloroplastien tapaan viittaisi endosymbioottiseen alkuperään. Mutta tämä ajatustapa on asetettu kyseenalaiseksi viime aikoina, kun on keksitty, että mutantit, vähäperoxisomiset solut voivat palauttaa ennalleen peroxisomeja, jos johdetaan wt geeni ( normaali geeni) ja että peroxisomit ovat muodostuneet endoplasmisesta reticulumista (ER).

Peroxisomaalisen oman genomin puuttuminen sulkee pois klassisten analyysien käytön, sellaisten joilla selvitellään mitokondrioita tai chloroplasteja, tämä asian aluksi. Sen takia tämä tutkijaryhmä suoritti laajan skaalan fylogeneettisiä analyysejä hiivan ja koe-eläimen peroxisomaalisista proteomeista.

Mitä tutkijat havaitsivat?

Tulokset osoittivat, että useimmat peroxisomaaliset proteiinit ( 39- 58%) ovat eukaryoottista alkuperää ja ne sisälsivät kaikkia niitä proteiineja, jotka osallistuvat organellin biogeneesiin tai ylläpitoon. Merkittävällä fraktiolla ( 13-18%), joka käsitti pääasiassa entsyymeitä, oli alfa-proteobakterielli alkuperä ja se näytti olevan alunperin mitokondriaan kohdentuneitten proteiinien rekrytoimisen tulosta. Johdonmukaisesti niitten löytöjen kanssa, että peroxisomit muodostuvat endoplasmisesta retikulumista(ER) havaittiin konservoidun Peroxisomin biogeneesi-ja ylläpitoproteiinien (Peroxisome biogenesis and maintenance proteins) olevan homologinen niille proteiineille, jotka tulevat ERAD tiestä ( Endoplasmic reticulum Assisted Decay-pathway).

Minkä johtopäätöksen tutkijat vetivät tästä?

Kaiken kaikkiaan vaikuttaa siltä, että peroxisomeilla ei ole endosymbioottista alkuperää ja että sen proteiinit on rekrytoitu niistä aitioista, joita primitiivisissä eukaryooteissa on.

Lisäksi primitiivisen peroxisomaalisen proteomin rekonstruktio viittaa siihen, että ontogeneettisesti ja fylogeneettisesti peroxisomit ovat peräisin endoplasmisesta retikulumista.

PEROXISOMEISTA (5) Yleinen tärkeys

Ihmiskunnan hiipuvat voimavarat:

• LÄHDE: Wanders RJ, van Grunsven EG, Jansen GA Biochem Soc Trans. 2000 Feb;28(2):141-9. Lipid metabolism in peroxisomes: enzymology, functions and dysfunctions of the fatty acid alpha- and beta-oxidation systems in humans.

PEROXISOMIT ovat soluorganelleja, joita on käytännöllisesti katsoen kaikissa eukaryoottisissa soluissa katalysoimassa joukkoa korvaamattomia funktioita solujen aineenvaihdunnassa. Mutta ihmiskunnassa tärkeitä peroxisomeja on alkanut stressata lisääntyvä joukko kaikenlaisia geneettisiä sairauksia , jotka siten heikentävät yhtä ja toista peroxisomaalista funktiota.

• Mitä ne tärkeät peroxisomaaliset toiminnot ovat?

Peroxisomien pääfunktioista yksi tärkeä on niitten osuus lipidien aineenvaihdunnassa. Tähän kuuluu
(i) rasvahappojen beta-oksidaatio
(ii) fosfolipidien biosynteesi
(iii) rasvahappojen alfa-oksidaatio
(iv) isoprenoidien biosynteesi.

Tässä yllämainitussa tutkielmassa tiedemiehet esittävät katsauksena nykytiedon peroksisomaalisista alfa- ja beetaoksidaatioista kiinnittäen varsinkin huomiota entsyymeihin, jotka osallistuvat näihin tapahtumiin ja mitä kaikkia rasvahappo-oksidaation häiriöitä voi olla peroksisomeissa.

He myös haluavat kiinnittää huomiota siihen seikkaan, että joitain metaboliitteja, aineenvaihtotuotteita, joita voi kertyä peroksisomaalisen alfa-  tai betaoksidaation häiriön seurauksena,  toimii tumareseptoriperheen jäsenten aktivaattoreina. Niihin reseptoreihin kuuluu PPARalfa (peroxisome-proliferator-activated receptor alpha).

PEROXISOMEISTA (4) Häiriöluokat

PEROXISOMEISTA(4) Häiriöitten jaottelusta

Wanders RJ, Waterham HR.
Peroxisomal disorders I: biochemistry and genetics of peroxisome biogenesis disorders. Clin Genet. 2005 Feb;67(2):107-33.

PEROKSISOMAALISET HÄIRIÖT on ryhmä ihmisen geneettisiä tauteja , joissa on yhden tai useamman peroksisomaalisen funktion häiriötila.
(PEROKSISOMEILLA ON ERITTÄIN PALJON TÄRKEITÄ FUNKTIOITA, niistä erikseen)

Peroksisomaaliset häiriöt jaotellaan pääasiassa kahteen ryhmään

(1) varsinaisten peroxisomi organellien biogeneesin häiriöihin (peroxisome biogenesis disorders PBD)

(2) ja sitten jonkin yksittäisen, peroksisomien alueella toimivan entsyymiproteiinin vajeeseen..( näitä ei käsitellä tällä kertaa)

(1) PBD. Tässä on mainittu olevan neljä peroxisomiorganellien eri häiriötä joihin lasketaan mukaan Zellwegerin syndroma(ZS), neonataalinen adrenoleukodystrofia(NALD), infantiili Refsumin tauti (IRD) ja rhizomelia chondrodysplacia punfctata(RCDP).
ZS, NALD ja IRD ovat selvästi erilaisia kuin RCDP ja niistä mainitaan että ne kuuluvat Zellwegerin kirjoon ja niistä taas on kaikkein pahin ZS, siiten NALD ja sitten IRD, joka on lievin.
Kun tutkittiin 1980-luvulla näitä, oli jo havaittu että PBD- ryhmä on heterogeeninen ja ainakin 12 erillistä geneettistä ryhmää on kyseessä.

Onneksi on saatu koottua lisääntyvää tietoa PEROXISOMIEN BIOGENEESISTÄ hiivassa ja siitä on voitu onnistuneesti extrapoloida tietoja ihmiskuntaan ja niin on havaittu geenejä, jotka vastaavat näistä eri ryhmistä ja PBD- potilaiden diagnostisoiminen on nykyisin tullut helpommaksi

Tämä lähteen artikkeli käsittelee lähinnä vain (1) häiriöitä , PBD ryhmää ja antaa ohjelinjoja PBD-tautien pre- ja postnataaliin diagnostiikaan Mutta niiden patofysiologiassa ja terapiassa ei ole tehty yhtä nopeita edistysaskelia. Koehiirimalleilla on suurin merkitys tutkimusten edistymiselle.
16.2.2009 15:15

PEROXISOMEISTA (3) Betaoksidaation entsyymeistä

PEROXISOMEISTA (3) Betaoksidaatioentsyymienmultippeleista häiriöistä

LÄHDE:
Guerroui S, Aubourg P, Chen WW, Hashimoto T, Scotto J.
Molecular analysis of peroxisomal beta-oxidation enzymes in infants with peroxisomal disorders indicates heterogeneity of the primary defect. Biochem Biophys Res Commun. 1989 May 30;161(1):242-51.

Peroxisomaalisista beeta-oksidaation entsyymeistä tehtiin maksanäyttteitä 15 potilaasta, joilla oli todettu peroxisomaalisia häiriöitä, joissa kertyi hyvin pitkiä rasvahappoja plasmaan.

(1)
Näistä 11 tapauksessa ei löydetty peroxisomeja elektronimikroskopialla.
4 CHRS ( cerebro-hepatorenaalinen syndroma) potilasta
4 neonataalia ALD tautia sairastavaa, NALD potilasta
3 infantiilia Refsumin tautia sairastavaa potilasta

Immunologisesti voitiin osoittaa joko poissaolo tai heikko läsnäolo entsyymin acyl-CoA oksidaasin 72 kDa alayksiköstä
52 kDa ja 21 kDa alayksikköjen täydellinen poissaolo ( Nämä prosessoituvat 82 kDa:sta esiin)

Bifunktionaaline proteiini( 78 kDa) oli poissa tai hyvin vähäisesti havaittavissa.

Samoin kypsä muoto peroksisomaalista 3-ketoacyl-CoA thiolase entsyymiä (41 kDa)

Näissä potilaissa esiintyvät multippelit beta-oksidaatioentsyymien defektit saattoivat aiheutua synteesin puutteesta tai kyvystä kuljettaa proteiineja peroxisomeihin sisälle.

NALD potilaista yhdellä ei ollut havaittavissa maksassa peroxisomeja, mutta kuitenkin esiintyi normaaleja määriä peroxisomaalisia beetaoksidaatioentsyymiproteiineja viitaten siihen, että näiden entsyymien kuljetus ”peroxisomi haamuihin”, ghost peroxisomes, vielä toimi.

(2)
Muilla kolmella potilalla oli kliinisesti diagnosoitu NALD ja heillä oli normaalit maksan peroxisomit. Yhdellä heistä oli isoloitu bifunktionaalisen proteiinin puute.

Kahdella heistä oli normaalit määrät 3-peroxisomaalisia beetaoksidaatioentsyymejä. Tämä osoitti, että peroxisomaalisten proteiinien kuljetus ja translokaatiovaihe olivat tapahtuneet ja että sentakia defektin mekanismi vaatii selvitystä näissä potilaissa.

Peroxisomeista(2) Bifunktionaalisesta entsyymistä

PEROXISOMEISTA(2) Peroxisomin bifunktionaalisesta entsyymistä (puutteen merkitys)

LÄHDE: Watkins PA, Chen WW, Harris CJ, Hoefler G, Hoefler S, Blake DC Jr, Balfe A, Kelley RI, Moser AB, Beard ME, et al.
Peroxisomal bifunctional enzyme deficiency. J Clin Invest. 1989 Mar;83(3):771-7.
Kennedy Institute of Handicapped Children, Baltimore, Maryland 21205.
Tässä tutkimukaessa oli neonataalia ALD tautia sairastavasta lapsesta tehty arviointi. Sekä veressä että fibroblasteissa oli VLCFA esiintymää ja viljellyissä fibroblasteissa oli VLCFA beetaoksidaatio merkitsevästi huonontunut.

Sappihappojen välituotteen (trihydroxyprostanoic acid) oli hieman kohonnut.
Fytaanihapon taso oli normaali,
L-Pipekoolihapon taso oli normaali.
Plasmalogeenin synteesi oli normaali.
Nämä kolme piirrettä erotti tilanteen klassisesta neonataalista adrenoleukodystrofiasta.
Lisäksi elektronimikroskoopissa ja katalaasin subsellulaarisessa jakaantumassa paljastui, että päinvastoin kuin neonataalissa ALD taudissa peroxisomeja esiintyi potilaan kudoksissa.
Mutta sitten löytyi entsyymivaje:
Immunologisessa tutkimuksessa havaitiin, että peroxisomaalissa beetaoksidaation entsyymeissä puuttui maksasta bifunktionaalinen entsyymi
( enoyl-CoA hydrataasi/ 3- hydroxyacyl-CoA dehydrogenaasi)
bifunctional enzyme (enoyl-CoA hydratase/3-hydroxyacyl-CoA dehydrogenase).

Acyl-CoA oxidase oli normaali.
Kypsää muotoa beta-ketothiolase entsyymiä oli läsnä.
Intakteja peroxisomeja oli fibroblasteissa ja näissä oli entsyymejä acyl-CoA oxidase ja beta-ketothiolase, mutta kaksifunktioista entsyymiä ei ollut havaittavissa.

Kuitenkin mRNA koodia bifunktionaalisesll entsyymille oli löydettävissä potilaan fibroblasteista.
Nämä tulokset osoittavat että primäärinen biokemiallinen defekti tässä vauvassa oli peroxisomaalisen bifunktionaalisen etsyymin vaje. Fenotyypiltään kuitenkin potilas vaikutti neonataalilta ALD tautiselta eikä olisi voitu erottaa siitä pelkästään kliinisesti.

PEROXISOMEISTA(1) ABCD1, ABCD2

PEROXISOMEISTA . ABCD1 ABCD2

(1) PEROXISOMAALINEN ABCD2 merkitys hyvin pitkien rasvahappojen homeostaasisssa
(2) KOLESTEROLI SÄÄTELEE ABCD2 geeniä

(1) PEROXISOMAALINEN ABCD2 merkitys hyvin pitkien rasvahappojen homeostaasisssa

LÄHDE: Fourcade S, Ruiz M, Camps C, Schlüter A, Houten SM, Mooyer PA, Pàmpols T, Dacremont G, Wanders RJ, Giròs M, Pujol A.
A key role for the peroxisomal ABCD2 transporter in fatty acid homeostasis. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009 Jan;296(1):E211-21. Epub 2008 Oct 14.

PEROXISOMIT ovat essentiellejä organellejä joilla on avainasema rasvahappojen aineenvaihdunnassa. Ne hajoittavat hyvin pitkäketjuisia rasvahappoja (VLCFA).

Sellaisessa taudissa kuin X-linkkiytynyt adrenoleukodystrofia (ALD) on Abcd1 peroxisomaalisen kuljettajaproteiinin vajetta.
Sen geenin läheisin homologi on Abcd2 ja se taas ilmentää hyvin korkea-asteisesta funktionaalista riittoisuutta hiiressä, mitä tulee VLCFA rasvahappojen kataboliaan, joten se estää X-ALD peräisen neurodegeneraation hiiressä.

Tutkijat alkoivat etsiä Abcd2:n spesifisiä tehtäviä ja seuloivat rasvahappoprofiilit elimistä ja primäärineuroneista sellaiselta mutanttihiireltä, jolta puuttui Abcs2 basaaliosoluhteissa ja dietäärisissä altistuksissa.

He saivat tuloksena että ABCD2 merkitsee pitkien tyydytettyjen rasvahappojen ja omega9 kertatyydyttämättömien rasvahappojen hajottamisessa ja docosahexaanihapon(DHA) synteesissä. (DHA:n synteesiin kuuluu retrogradinen konversiovaihe).

He osoittivat myös defektin VLCFA beetaoksidaation aivoleikkeistä Abcd1 ja Abcd2 poistogeenisiltä hiiriltä käyttämällä merkattuja hexacosanoidihappoja ja DHA hapon prekursoriainetta susbtraatteina.

Koska DHA- tasot korreloivat käänteisesti Alzheimerin taudin insidenssiin ja useisiin degeneratiivisiin tiloihin, he ehdottavat, että ABCD1 voi toimia modulaattorigeeninä tai modifioivana geeninä ja voi olla terapeuttinen kohde harvinaisissa ja tavallisissa ihmisten häiriöitiloissa.

(2) KOLESTEROLI SÄÄTELEE ABCD2 geeniä

LÄHDE 2. Weinhofer I, Forss-Petter S, Zigman M, Berger J.
Cholesterol regulates ABCD2 expression: implications for the therapy of X-linked adrenoleukodystrophy. Hum Mol Genet. 2002 Oct 15;11(22):2701-8
Brain Research Institute, University of Vienna, Austria.

X-ALD on vaikea neurodegeneratiivinen tauti, jossa VLCFA metabolia on häiriintynyt. Tauti liittyy ABCD1(ALD) geenin koodaamaan peroxisomaaliseen kalvoproteiiniin, joka kuluu
ATP:tä sitovan setin kuljettajien superperheeseen. Monia terapioita on kokeiltu ilman tyydyttävää tulosta.

On raportoitu, että lääke LOVASTATIINI, joka on kolesterolia alentava aine, pystyy normalisoimaan VLCFA tasoja muutamissa kliinisissä kokeissa. Tätä selvitellään tässä kirjoituksessa. Miten VLCFA akkumulaatio alenee ja miten dietäärisen kolesterolin määrän alentaminen vaikuttaa VLCFA tasoihin X-ALD potilailla ja miten tästä näkökohdasta käsin saadaan terapiamuotoa lisää?

ABCD2 yliexpressio ( -se on ABCD1:n lähin sukulainen) korjaa VLCFA akkumulaation viljellyissä ABCD1 puutteisissa soluissa.
ABCD2 geeni indusoituu viljellyissä ihmisen fibroblasteissa ja monosyyteissä sterolin depletiossa sellaisella mekanismilla, mikä vaatii sterolia säätelevää elementtiä(SRE) sitovan proteiinin aktivaatiota (SREBP).

SREBP on transkriptiotekijöitten perheeseen kuuluva ja säätelee kolesterolin ja rasvahappojen aineenvaihduntaa. Tämä oli odottamatonta ja ensimmäinen raportti, joka laajentaa SREBP transkriptiosäätelyn mekanismin koskemaan peroxisomaalisia proteiinejaja täten tarjoaa lähempää linkkiä peroxisomien, kolesterolin ja rasvahappojen biosynteesin kesken.
This is unexpected and the first report that extends the mechanism of transcriptional regulation by SREBPs to a peroxisomal protein, thus providing a closer link between peroxisomes, cholesterol and fatty acid biosynthesis.

Tutkijat totesivat ABCD2 geenin proximaalisen promoottorin alueella funktionaalisen SRE kohdan (sterol regulatory element).
Lopuksi he vielä osoittivat, että sterolien vähentämisellä indusoitunut ABCD2 merkitsevästi kykeni alentamaan hyvin pitkien rasvahappojen akkumulaatiota X-ALD fibroblasteissa.
Niinpä kolesterolin alentaminen johtaa SREBP kypsymiseen, lisääntyneeseen ABCD2 ilmenemiseen ja alentuneeseen VLCFA akkumulaatioon.

Finally, we demonstrated that ABCD2 induction by sterol depletion significantly reduced the accumulation of VLCFA in X-ALD fibroblasts. Thus, lowering cholesterol leads to SREBP maturation, increased ABCD2 expression and reduced VLCFA accumulation.