Leta i den här bloggen

tisdag 20 februari 2018

Päivän löytönä adreenihappo, ("pidentynyt AA"), C22:4 omega6.

http://hyper.ahajournals.org/content/55/2/547
otan tästä sitaatin.  katsahdin artikkelia etsiessäni karttaa diHETE molekyyleist ja löysin kartn  C22:4 omega molekyyleistä ja luulin ensin virheeksi koska se oli yhtä laaja kuin C-20:4 omega 6 kartta.  Muta niin se vain on että se on laaja kartta.  Tämä löytöhappo  voi betaoksidoitua kyllä takaisin arakidonihapoksi,  jonka  elongoituma se on. Onhan se ollut tietty n-6  kartassani jo aikaa, mutta sen merkitys ei ole ollut  tiedossani. 

Adrenic Acid Metabolites as Endogenous Endothelium-Derived and Zona Glomerulosa-Derived Hyperpolarizing Factors

Phillip G. Kopf, David X. Zhang, Kathryn M. Gauthier, Kasem Nithipatikom, Xiu-Yu Yi, John R. Falck, William B. Campbell

måndag 19 februari 2018

Epoxidihydroxylaasi sEH: substraattina EET, tuotteena diHETE

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23701967
Tämä liukoinen epoxidihydrolaasi sEH joka mainitaan arakidonilinjan epoxidienkin hydrolaasina
on tarkemmin kuvattu Springerin HANDBOOK of Enzymes, Class Hydrolases EC 3.1.-3.4.21
ja siinä on substraatti-produkti-luettelossa  useita  arkidonisarjan epoxidien hydrolaasi reaktioita , löytyy sivuilta 228- 228.
kaavassa se merkitsee että epoxikohtaan tulee kaksi OH-ryhmää.
ESIM.  5,6-EET on 5,6- diHETE,
5,6-dihydroxyeicosatrienoic acid,

EET, molekyylit arakidonihapon epoxidit - .kaksiteräinen miekka

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22182838/

J Clin Invest. 2012 Jan;122(1):178-91. doi: 10.1172/JCI58128. Epub 2011 Dec 19.

Epoxyeicosanoids stimulate multiorgan metastasis and tumor dormancy escape in mice.

Tiivistelmä, Abstract

 Epoxyeikosanoidit ( C20 hiiliketjun omaavat epoksidi rasvahapot kuten arakidonihaposta tulevat  epoxyeikosatrienoidit  EET-lajit  ja  EP:.sta tulevat  EEQ- lajit) ovat pieniä molekyylejä, joita  sytokromi P450-epoxinaasientsyymit tuottavat .

Epoxyeikosatrieenihapot ( EET) ovat pienia molekyylejä, joita tuottaa sytokromi P450 epoxygenaasit arakidonihaposta (AA) . Ne ovat lipidivälittäjäaineita, jotka toimivat autokriinisinä tai parakriinisinä tekijöinä ja säätelevät tulehdusta ja verisuonien tonusta.


  • Epoxyeicosatrienoic acids (EETs) are small molecules produced by cytochrome P450 epoxygenases. They are lipid mediators that act as autocrine or paracrine factors to regulate inflammation and vascular tone. 
 Tuloksena on ollut että sellaisia  lääkkeitä,  jotka kohottavat EET- pitoisuuksia  on   kliinisissä kokeissa verenpaineen ja monen muun taudin hoidossa. Kuitenkin huolimatta niiden pleiotrooppisista soluvaikutuksista  on hyvin vähän ollut tietoa siitä, mikä rooli näillä epoxyeikosanoideilla on syövässä.
  • As a result, drugs that raise EET levels are in clinical trials for the treatment of hypertension and many other diseases. However, despite their pleiotropic effects on cells, little is known about the role of these epoxyeicosanoids in cancer.
 Tässä otsikon tutkimustyössä on  käytetty geneettistä ja farmakologista manipulaatiota endogeenisten EET-pitoisuuksien suhteen ja osoitettu, että EET- lajit ovat useissa hiirien syöpämalleiss akriittisiä primäärituumorin kasvulle ja metastasoimiselle.  Merkille pantavaa  on, että  tutkijat havaitsivat EET-lajien stimuloivan laajaa monielin- metastasoitumista  ja välttävän   useissa tuumorimalleissa    tuumorin lepotilan. Tämä systeeminen metastasoituminen ei aiheutunut primäärituumorin liikakasvusta, vaan se riippui  endoteeliperäisistä EET-lajeista paikallisessa  metastastaasikohdassa.
  •  Here, using genetic and pharmacological manipulation of endogenous EET levels, we demonstrate that EETs are critical for primary tumor growth and metastasis in a variety of mouse models of cancer. Remarkably, we found that EETs stimulated extensive multiorgan metastasis and escape from tumor dormancy in several tumor models. This systemic metastasis was not caused by excessive primary tumor growth but depended on endothelium-derived EETs at the site of metastasis. 
 Kun annettiin synteettisiä EET-lajeja nämä tulokset kertautuivat, kun taas EET- antagonistit vaimensivat tuumorikasvua ja metastasoitumista, mikä osoittaa  EET:n farmakologisen modifioimisen voivan vaikuttaa syöpäkasvuun.
  • Administration of synthetic EETs recapitulated these results, while EET antagonists suppressed tumor growth and metastasis, demonstrating in vivo that pharmacological modulation of EETs can affect cancer growth.
 Lisäksi  havaittiin, että  siukoisen entsyymin epoxidihydrolaasin (sEH) estäjät  kohottivat endogeenisten  epoksidieicosatrieenien (EET) pitoisuuksia- entsyymin eSH tehtävänä olisi metaboloida  EET.  Sen entsyymin inhiboiminen edisti primäärituumorin kasvua ja metastasoitumista.
  •  Furthermore, inhibitors of soluble epoxide hydrolase (sEH), the enzyme that metabolizes EETs, elevated endogenous EET levels and promoted primary tumor growth and metastasis.
 Täten tutkijaryhmän  antama tieto viittaa EET-lajien keskeiseen osuuteen tuumorin muodostumisessa ja tästä tarjoutuu mekanistinen linkki lipidisignaloinnin ja syövän kesken. He tähdentävät , miten kriittisen tärkeää on harkita  mahdollisia EET-ljeja -moduloivien lääkkeiden vaikutuksia syöpään.
  •  Thus, our data indicate a central role for EETs in tumorigenesis, offering a mechanistic link between lipid signaling and cancer and emphasizing the critical importance of considering possible effects of EET-modulating drugs on cancer.

Comment in

Epoxieikosanoidien nimistä artikkeli . CYP-entsyymit ja PUFA, epoksidaatio-, hydroksilaatiopreferenssit

Epoxyeikosapentaeenihappot tarvitse oman nimen (EEQ)tai   (EETeTr)  erotukseksi epoxistetraeenihaposta.(EET)
Löysin artikkelin  etsiessäni CYP28  epoksidaatiotuotetta EPA:sta.  Näissä on aika tärkeää katsoa  nimen perusta. Asetan  lähteen tähän  ja  katson tarkemmin.

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2853439/
J Lipid Res. 2010 May; 51(5): 1125–1133.
PMCID: PMC2853439

Stereoselective epoxidation of the last double bond of polyunsaturated fatty acids by human cytochromes P450

Abstract

Cytochromes P450 (CYPs) metabolize polyunsaturated long-chain fatty acids (PUFA-LC) to several classes of oxygenated metabolites. Through use of human recombinant CYPs, we recently showed that CYP1A1, -2C19, -2D6, -2E1, and -3A4 are mainly hydroxylases, whereas CYP1A2, -2C8, -2C9, and -2J2 are mainly epoxygenases of arachidonic acid (AA), eicosapentaenoic acid (EPA), and docosahexaenoic acid (DHA), respectively.

 It is worth noting that the last double bond of these PUFAs, i.e., ω6 in AA or ω3 in EPA and DHA, respectively, was preferentially epoxidized. In this study, we have characterized the stereoselectivity of this epoxidation reaction by comparison with the PUFA-LC epoxide stereoisomers obtained from the enantioselective bacterial CYP102A1 F87V. The stereoselectivity of the epoxidation of the last olefin of AA (ω6), EPA (ω3), or DHA (ω3) differed between the CYP isoforms but was similar for EPA and DHA. These data give additional insight into the PUFA-LC epoxide enantiomers generated by the hepatic CYPs.
Keywords: regioselectivity, arachidonic acid, eicospentaenoic acid, docosahexaenoic acid, CYP102A1 F87V

Lyhennyksiä,Abbreviations:

AA
arachidonic acid [5,8,11,14-eicosatetraenoic acid or C20:4, (n-6)]
BK
calcium-activated potassium
CYP
cytochrome P450
EET
epoxieicosatrienoic acid
EPA
eicosapentaenoic acid [5,8,11,14,17-eicosapentaenoic acid or C20:5, (n-3)]
EETeTr
epoxieicosatetraenoic acid
DHA
docosahexaenoic acid [4,7, 10,13,16,19-docosahexaenoic acid or C22:6, (n-3)]
EDP
epoxidocosapentaenoic acid
F87
phenylalanine 87
PUFA-LC
polyunsatured long-chain fatty acids
DBA
n-dibutylamine
OR
cytochrome P450 reductase
V
valine


Tiivistelmä( suomennosta) Abstract

Sytokromi P45 metaboloi monityydyttämättömiä pitkäketjuisia rasvahappoja (PUFA-LC) monenlaisiksi ryhmiksi  oxygenoiduituja  aineenvaihduntatuoteita  (kts. Taulukko 1. lähdeartikkelissa )
Ihmisen CYP-rekombinanttien avulla on voitu osoittaa, että osa CYP-entsyymeistä on pääasiallisesti hydroksylaaseja ja osa pääasiallisesti  epoxygenaaseja.
Tässä puhutaan seuraavista PUFA hapoista: Arakidonihappo , AA, C24:4 omega6 Eikosapentaeenihappo, EPA, C20:5 omega3 ja
Dokosahexaeenihappo, DHA, C22:6 omega 3.
Enimmäkseen HYDROKSYLAASEJA ovat CYP1A1, CYP2C18, CYP2D6, CYP2E1 ja CYP3A4.
Enimmäkseen EPOXYGENAASEJA ovat CYP1A2, CY2C8, CYP2C9 ja CYP2J2
  • Cytochromes P450 (CYPs) metabolize polyunsaturated long-chain fatty acids (PUFA-LC) to several classes of oxygenated metabolites. Through use of human recombinant CYPs, we recently showed that CYP1A1, -2C19, -2D6, -2E1, and -3A4 are mainly hydroxylases, whereas CYP1A2, -2C8, -2C9, and -2J2 are mainly epoxygenases of arachidonic acid (AA), eicosapentaenoic acid (EPA), and docosahexaenoic acid (DHA), respectively.
  •  
     
On syytä mainita, että näiden mPUFA-happojen viimeinen kaksoissidos mieluiten epoxygenoituu. Tässä tutkimuksessa on luonnehdittu tämän epoxidaatioreaktion stereoselektiivisyyttä vertailemalla PUFA-LC epoxidisteroisomeerejä , joita on saatu enantioselektiivisestä bakteriaalisesta CYP102A1 F87V- käsin. CYP-isoformien kesken viimeinen olefiini (alkeeni, kaksoissidoksen kohta) vaihteli AA:n , EPA:n ja DHA:n isomeerien kesken , mutta olivat samanlaisia EPA:lla ja DHA:lla. Tästä tiedosta saa lisäoivallusta maksan CYP-entsyymien kehkeyttämistä PUFA-LC epoxidi-enantiomeereistä.

  • It is worth noting that the last double bond of these PUFAs, i.e., ω6 in AA or ω3 in EPA and DHA, respectively, was preferentially epoxidized. In this study, we have characterized the stereoselectivity of this epoxidation reaction by comparison with the PUFA-LC epoxide stereoisomers obtained from the enantioselective bacterial CYP102A1 F87V. The stereoselectivity of the epoxidation of the last olefin of AA (ω6), EPA (ω3), or DHA (ω3) differed between the CYP isoforms but was similar for EPA and DHA. These data give additional insight into the PUFA-LC epoxide enantiomers generated by the hepatic CYPs.
  • Keywords: regioselectivity, arachidonic acid (AA) , eicospentaenoic acid (EPA) , docosahexaenoic acid (DHA) , CYP102A1 F87V

SYTOKROMIT P450 (CYPs) kuuluvat proteiinien suurperheeseen, jonka eräät jäsenet metaboloivat monityydyttämättömiä pitkäketjuisia rasvahappoja (PUFA-LC) tuottaen useita luokkia oxygenoituja metaboliitteja. Tuoteprofiilit riippuvat siitä, mikä CYP-isoformi on toimimassa ja voivat käsittää epoxidien ja hydrolysoituneitten tuotteiden regio-ja stereoisomeerien sarjoja. Ihmisellä CYP1- ja CYP3 perheiden -isoformit ovat pääasiassa epoxinaaseja, kun taas CYP4-perhe on pääasiassa omega-hydrolaaseja.

  • Cytochromes P450 (CYPs) belong to a protein superfamily among which some members metabolize polyunsaturated long-chain fatty acids (PUFA-LC) to several classes of oxygenated metabolites. The product profiles depend on the involved CYP isoforms and may consist of a series of regio- and stereo-isomeric epoxides and hydroxylated compounds (13). In humans, CYP isoforms from family 1 to 3 are mainly epoxygenases, whereas CYP isoforms from family 4 are mainly ω-hydroxylases (4, 5).

Arakidonihapon( eikosatetraeenihapon) epokxidit

CYP-epoxinaasit konvertoivat arakidonihappoa (AA) neljäksi eikosatetraeenihapon eli arakidonihapon paikka isomeeriksi:(5,6-EET, 8,9-EET, 11,12-EET ja 14,15-EET). Ne toimivat lipidivälittäjäaineina. EET-molekyylit aiheuttavat verisuonten relaksoitumista, niillä on anti-inflammatorista vaikutusta verisuoniin ja munuaisiin. Ne edistävät angiogeneesiä ja suojaavat myokardiumia(sydänlihasta) ja aivoa.
EET = Epoxyeicosatrienoic acid

  • CYP epoxygenases convert arachidonic acid (AA) to four epoxyeicosatrienoic acid regioisomers (5,6-, 8,9-, 11,12-, and 14,15-EET) that function as lipid mediators. EETs produce vascular relaxation, have antiinflammatory effects on blood vessels and in the kidney, promote angiogenesis, and protect ischemic myocardium and brain [for review, see (68)].
CYP epoxygenaasit konvertoivat myös omega3- linjan pitkiä PUFA- happoja kuten EPA happoa eli eicosapentaeenihappoa ja DHA-happoa eli dokosahexcaeenihappoa, epoxy-johdannaisiksi, jotka ovat potentteja sepelsuonten arteriolien tai kehkovaltimoiden dilatoijia ja estävät trombosyyttien aggrekoitumista, klimppiytymistä.

  • CYP epoxygenases also convert the ω3-PUFA eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) to epoxy-derivatives (9), which are potent dilators of coronary arterioles (1012) or pulmonary artery (13) and inhibit platelet aggregation (14).

EPA:sta, eikosapentaeenihaposta johtuneet epoxidit ( EETeTr)

Nämä ovat viisi epoxyeicosatetraeenihappoa, siis nyt on kaksoissidosten määrästä " penta", viisi kpl, jäljellä "tetra" , neljä kpl, yksihän meni meni epoksimuotoon. Nyt rakenne siis omaa arakidonihapon kaksoissidosten lukumäärän (tetra) Nämä EPA:sta tulleet epoxy-eicosatetraeenit luetellaan alla. Tämä laji -vaikka onkin rungoltaan ”eicosa-tetraeenilajia”, ei ole arakidonilinjaa ja saa sen takia oman perusnimen, jossa kaksoissidosten määrä kuitenkin ilmenee ”Tetr ” tai kuten  Wikipedia  ilmaisee :  EEQ
5,6- EETetr
8,9-EETetr
11,12-EETetr
14,15-EETetr
17,18-EETetr

( Tässä näyttää löytyvän  netissä Wikipediassa toinen käytäntö: EPA- epoxidit kirjattu kirjaimella EEQ tai EpETE :

  • EETeTr,  Epoxyeicosatetraenoic acids (EEQs or EpETEs) are a set of biologically active epoxides that various cell types make by metabolizing the omega 3 fatty acid, eicosapentaenoic acid (EPA), with certain cytochrome P450 epoxygenases. These epoxygenases can metabolize EPA to as many as 10 epoxides that differ in the site and/or stereoisomer of the epoxide formed; however, the formed EEQs, while differing in potency, often have similar bioactivities and are commonly considered together.[1][2] ”EPA is a straight-chain, 20 carbon omega-3 fatty acid containing cis (see Cis–trans isomerism) double bounds between carbons 5 and 6, 8 and 9, 11 and 12, 14 and 15, and 17 and 18; each of these double bonds is designated with the notation Z to indicate its cis configuration in the IUPAC Chemical nomenclature used here.
  • EPA is therefore 5Z,8Z,11Z,14Z,17Z-eicosapentaenoic acid. Certain cytochrome P450 epoxygenases metabolize EPA by converting one of these double bounds to an epoxide thereby forming one of 5 possible eicosatetraenoic acid epoxide regioisomers (see Structural isomer, section on position isomerism (regioisomerism)).
  • These regioisomers are:
  • 5,6-EEQ (i.e. 5,6-epoxy-8Z,11Z,14Z,17Z-eicosatetraenoic acid),
  • 8,9-EEQ (i.e. 8,9-epoxy-5Z,11Z,14Z,17Z-eicosatetraenoic acid),
  • 11,12-EEQ (i.e. 11,12-epoxy-5Z,8Z,14Z,17Z-eicosatetraenoic acid),
  • 14,15-EEQ (i.e. 14,15-epoxy-5Z,8Z,11Z,17Z-eicosatetraenoic acid
  • 17,18-EEQ (i.e. 17,18-epoxy-5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid.
  • The epoxydases typically make both R/S enantiomers of each epoxide. For example, they metabolize EPA at its 17,18 double bond to a mixture of 17R,18S-EEQ and 17S,18R-EEQ.[3][4] The EEQ products therefore consist of as many as 10 isomers.

DHA rasvahapon epoksidit

DHA- rasvahaposta, dokosahexaeenihaposta, tulee kuusi epoxidia. Ja niissäkin kaksoissidosten määrä (hexa, 6 kpl) on vähentynyt viiteen (penta), joten epoxidit ovat nyt epoxidokosapentaeenihappoja (EDP). Docosa- tarkoittaa 22 kpl ja viittaa hiiliketjun pituuteen.
DHA epoksidit ovat:
4,5-EDP
7,8-EDP
10,11-EDP
13,14-EDP
16,17-EDP
19,20-EDP.

  • The EPA-derived epoxides account for five epoxyeicosatetraenoic acids (5,6-, 8,9-, 11,12-, 14,15-, and 17,18-EETeTr), whereas the DHA-derived epoxides account for six epoxydocosapentaenoic acids (4,5-, 7,8-, 10,11-, 13,14-, 16,17-, and 19,20-EDP).


Jos syntetisoidaan kemiallisesti arakidonihapon (AA) ja EPA:n epoxideja, niissä on havaittu ilmenevän suurta paikka- ja asentoselektiivisyyttä. Esimerkiksi koe-eläintutkimuksissa on havaittu, että rotalla munuaisvaltimot laajenivat 11R,12(S)-EET vaikutuksesta johtuen mutta ei sen enantiomeerin eli peilikuvaisomeerin vaikutuksesta (11(S),12(R)-EET- eikä 14,15-EET- enantiomeerien vaikutuksesta. Samoin oli ero 18,17-enantiomeerien kesken testattaessa isoloidun aivovaltimon kalsiumilla aktivoituvaa kaliumkanavaa ( koe-eläimenä rotta). Possulta testattuna koronaarisista mikrosuonista havaittiin kaikkien EETeTr-paikkaisomeerien omaavan samaa suonia laajentavaa vaikutusta. Täten CYP- johdannaisten, metaboliittien paikka -ja peilikuvaisomeriset kemialliet piirteet vaikuttavat ratkaisevasti niiden biologisen aktiivisuuteen ja /tai vahvuuteen ja toiminnalliseen merkitsevyyteen.
DHA-epoxidien paikkaisomeerien ja peilikuvaisomeerien biologien aktiivisuus on vielä suuremmalti tuntematonta, kuten myöskin EPA- ja DHA aineenvaihduntoihin osallistuvien yksittäisten CYP-isoformienkin identiteetti ja reaktiospesifisyys.
  • A high regio- and stereoselectivity has been observed when testing the effects of chemically synthesized epoxides from AA and EPA. For example, in the rat, renal arteries were dilated by 11(R),12(S)-EET but not by 11(S),12(R)-EET or 14,15-EET enantiomers (15). Also in rats, among all EETeTr enantiomers, only the 17(R),18(S)-enantiomer, not 17(S),18(R), was effective on calcium-activated potassium (BK) channels in isolated cerebral arteries (11). However, in porcine coronary microvessels, all regioisomeric EETeTrs had similar vasodilatory potencies (16). Thus, the regio- and stereochemical features of the CYP-derived metabolites govern their biological activity and/or potency and functional significance. The biological activity of DHA epoxides regioisomers and enantiomers is still largely unknown as are the identity and reaction specificity of the individual CYP isoforms involved in EPA and DHA metabolisms (17).
  •  
     
  • Sanastoa: Enantiomeeri, peilikuvaisomeeri.
Enantiomeeri voidaan nimetä sen mukaan mihin suuntaan se kääntää tasopolaroitua valoa. Jos se kiertää valoa myötäpäivään, enantiomeeriä merkitään (+):lla. Sen pielikuvaa merkitään (−):lla. (+)- ja (−)-isomeerejä merkitään toisinaan  pienillä d ja l -kirjaimilla [ (+), d  = dextrorotatory " myötäpäivään";  (-), l = levorotatory " vastapäivään"]. Tämä merkintä usein sekoitetaan D- and L-merkinnän kanssa, jolla tarkoitetaan Fischerin projektioita.
Enantiomeerin absoluuttinen konfiguraatio voidaan ilmaista R,S-nimeämissysteemin avulla, jolla ei ole mitään yksiselitteistä yhteyttä (+)/(-)-kiertosuuntien välillä.

Aiempien tutkimusten mukaan CYP-isoformeilla on erilaista paikkaselektiivisyyttä PUFA- rasvahappojen hydroksylaatiossa ja epoxidaatiossa. Esimerkisi CYP1A1 on arakidonihappoa hydroksyloiva, kun taas EPA-happoa se ensisijaisesti epoxygenoi.
CYP102A1 (Bacterium Megaterium BM-3), bakteerin CYP, joka muistuttaa eukaryoottista mikrosomaalista P450-järjestelmää, on arakidonihapon suhteen lähinnä omega-hydroxylaasi ja EPA-hapolle se taas on hyvin spesifinen epoxygenaasi. Jos siinä sijoitetaan F87-fenylalaniinin kohdalle valiini (V), silloin CYP102A1-entsyymi muuttuu hyvin spesifiseksi arakidonihappoepoxygenaasiksi.

  • According to previous studies, CYP isoforms display different regioselectivities for PUFA hydroxylation and epoxidation. For example, CYP1A1 is mainly an hydroxylase toward AA, whereas it acts primarily as an epoxygenase toward EPA as substrate (18). CYP102A1 (Bacillus Megaterium BM-3), a bacterial CYP that closely resembles eukaryotic microsomal P450s (19), is mainly an ω-hydroxylase for AA and a highly specific epoxygenase for EPA. Replacement of phenylalanine 87 (F87) with valine (V) converts CYP102A1 into a highly specific AA epoxygenase (20).

Ihmisellä CYP1A1, -2C19, -2D6, -2E1 ja -3A4 ovat hydroxylaaseja AA-, EPA- ja DHA-hapoille. CYP2C8, -2C9, -2J2 ja -1A2 ovat epoxygenaaseja pääasiassa. Epoxygenaasien paikkaselektiivisyys riippuu tyydyttämättömän rasvahapon ominaisuuksista, koska vain neljä, viisi tai kuusi kaksoissidosta voidaan epoksidoida. Epoxygenaatiotuotteiden määrä lisääntyy kaksoissidosten määrän noustessa. Kaksoissidoksista viimeisin oksidoituu ensimmäiseksi esim. omega6 arakidonihapossa ja omega3 EPA ja DHA-hapoissa.

 Stereoselektiivisyyttä on selvitelty arakidonihapon ja eikosapentaeenihapon kohdalta eniten, (mutta dokosahexaeenihappoon ei näissä tutkimuksissa kohdistuttu ja vain muutamia CYP-entsyymeitä on selvitelty tässä suhteessa. Sen takia tässä artikkelin tutkimuksessa on tutkittu systemaattisesti epoxidaatioreaktion stereokemiaa AA, EPA ja DHA-happojen viimeisen kaksoissidoksen kohdalta ja tässä käytettiin yhdeksää CYP-rekombinanttia ja erityisenä tutkimuskohteena oli DHA-epoxidienantiomeerit. CYP102A1 F87V-mutaatiota käytettiin tässä mallina, koska sen peilikuvapintainen (ri,si) selektiivisyys oli suuri: sen on havaittu voivan epoxygenoida AA- tai EPA-hapon viimeisen  alkeenin ( olefiini) si ja  re- puolilta. Vertailemalla saatiin identifioitua ihmisen CYP-rekombinanttien kehkeyttämiä PUFA-epoxidienantiomeerejä.

  • Through use of human recombinant CYPs, we recently evidenced that CYP1A1, -2C19, -2D6, -2E1, and -3A4 are mainly hydroxylases of AA, EPA, and DHA, whereas CYP2C8, -2C9, -2J2, and -1A2 are mainly epoxygenases (21). Epoxygenase regioselectivity depends on the nature of the unsaturated fatty acid of concern, because four, five, or six double bonds can be epoxidized. The number of epoxygenase products increases with the number of unsaturations, and the last double bond is preferentially oxidized, i.e., ω6 in AA or ω3 in EPA and DHA, respectively. However, to our knowledge, the studies about the stereoselectivity of this epoxidation have only dealt with AA or EPA and a few CYPs (18, 20, 2229); none of them has been focused on DHA. Therefore, we have systematically investigated the stereochemistry of the epoxidation reaction of the last double bond of AA, EPA, and DHA by nine recombinant CYPs, with special emphasis on DHA epoxide enantiomers. The CYP102A1 F87V mutant was thus used as a model because of its high enantiofacial selectivity; indeed, it is known to epoxidize the si,re face of the last olefin of AA or EPA. This allowed us to identify, by comparison, the PUFA epoxide enantiomers generated by the human recombinant CYPs.
EXPERIMENTAL PROCEDURES
Chemicals

Omega3 rasvahapot EPA ja DHA , niiden epoksidit ja kardioprotektiivisuus


2011 Artikkeli

Prostaglandins Other Lipid Mediat. 2011 Nov;96(1-4):99-108. doi: 10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001. Epub 2011 Sep 16.

CYP-eicosanoids--a new link between omega-3 fatty acids and cardiac disease?

Westphal C1, Konkel A, Schunck WH.

Tiivistelmä (suomennosta) Abstract

Kalaöljyt omega-3- rasvahapot kuten EPA ja DHA suojaavat rytmihäiriöltä ja äkkinäiseltä sydänperäiseltä (kardiaaliselta) kuolemalta lähinnä selvittämättömien mekanismien välityksellä. Viimeaikaiset tutkimukset ( in vitro, in vivo) ovat osoittaneet, että arakidonihappo a(AA)  metabolisoivat CYP-entsyymit hyväksyvät myös vaihtoehtoisiksi substraateikseen EPA- ja DHA- rasvahapot.
  • Fish oil omega-3 fatty acids such as eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA) protect against arrhythmia and sudden cardiac death by largely unknown mechanisms. Recent in vitro and in vivo studies demonstrate that arachidonic acid (AA) metabolizing cytochrome P450-(CYP) enzymes accept EPA and DHA as efficient alternative substrates.
Ravinnossa annettujen EPA-ja DHA- lisien vaikutuksesta aiheutuu syvällinen muutos AA:m sekä EPA-ja DHA- johdannaisten epoksidoituneiden ja hydroxidoituneiden aineenvaihduntatuotteiden kardiaaliseen CYP-eikosanoidikirjoon (Kommenttini: Huom näiden johdannaisten kartta on aika selkeä AA:n suhteen, muta karttaa EPA:n suhteen on vaikea löytää. DHA- aineenvaihdunta taas on dokosanoidiaineenvaihduntaa ( 22 hiiltä) eikä eikosanoidiaineenvaihduntaa, 20 hiiltä )
  • Dietary EPA/DHA supplementation causes a profound shift of the cardiac CYP-eicosanoid profile from AA- to EPA- and DHA-derived epoxy- and hydroxy-metabolites.
CYP2J2 ja muut CYP-epoxinaasit mieluiten epoksidoivat EPA- ja DHA- omega-3 -happojen kaksoissidoksia. Rotan sydämessä vallitseva CYP-eikosanoidikirjo EPA ja DHA-annon jälkeen osoittaa vastaavia aineenvaihdunta tuotteita 17,18-epoxy-EPA ja 19,20-epoxy-DHA.
  • CYP2J2 and other CYP epoxygenases preferentially epoxidize the ω-3 double bond of EPA and DHA. The corresponding metabolites, 17,18-epoxy-EPA and 19,20-epoxy-DHA, dominate the CYP-eicosanoid profile of the rat heart after EPA/DHA supplementation.
Vastasyntyneen sydämen myosyyteissä on omega3- epoxyeikosanoideilla hyvin vahvoja antiarytmisia (rytmihäiriön vastaisia) ominaisuuksia. Tämä viittaisi siihen, että nämä metaboliitit erityisesti vaikuttavat osaltaan omega3-rasvahappojen sydäntä suojaaviin ominaisuuksiin.
  • The (ω-3)-epoxyeicosanoids show highly potent antiarrhythmic properties in neonatal cardiomyocytes, suggesting that these metabolites may specifically contribute to the cardioprotective effects of omega-3 fatty acids.
Tästä oletuksesta on keskusteltu sellaisten äskettäisten havaintojen yhteydessä, joissa on havaittu CYP-eikosanoidien välittämiä mekanismeja sydämen iskemia-reperfuusiovaurioissa ja huonosti adaptoituvassa sydänhypertrofiassa.
  • This hypothesis is discussed in the context of recent findings that revealed CYP-eicosanoid mediated mechanisms in cardiac ischemia-reperfusion injury and maladaptive cardiac hypertrophy.
PMID:
21945326
DOI:
10.1016/j.prostaglandins.2011.09.001

Dieetin arakidonihappo AA - ja EPA sekä valiutuva CYP2- epoxigenaasi

EPA metabolia .Tietoja katsottu 2018, helmikuussa 19. pv.
  • 2005 artikkeli: 

    Prioritoitunut vaihde CYP28 ja CYP29   entsyymin kesken  riippuen  dieetin eikosanoidityypistä ( EPA omega3 vai AA omega6).

Format: Abstract
Biochem Biophys Res Commun. 2005 Apr 22;329(4):1275-81.
AIHEEN otsikko;: EPA aineenvaihdunta sytokromi P450 entsyymeillä; kyse CYP2C- alaperhe.

Eicosapentaenoic acid metabolism by cytochrome P450 enzymes of the CYP2C subfamily. Barbosa-Sicard E1, Markovic M, Honeck H, Christ B, Muller DN, Schunck WH.

TIIVISTELMÄ( suomennosta) Abstract

CYP2C-entsyymit epoksidoivat arakidonihappoa (AA, eikosatetraeenihappoa C20:4 omega6) aineenvaihduntatuotteiksi, jotka säätelevät verisuonten ja munuaisten toimintoja (mm) -Tässä tutkimuksessa testataan hypoteesia, että EPA olisi vaihtoehtoinen substraatti näille entsyymeillä. EPA tulee omega3-linjasta ja on C20:5 omega3 rasvahappo, eikosapentaeenihappo.
  • CYP2C enzymes epoxidize arachidonic acid (AA) to metabolites involved in the regulation of vascular and renal function. We tested the hypothesis that eicosapentaenoic acid (EPA), a n-3 polyunsaturated fatty acid, may serve as an alternative substrate.
(Käytettäessä bakulovirus/hyönteissysteemimallia) ihmisen CYP2C8 ja CYP2C9 ja rotan CCYP2C11 ja CYP2C23 ilmenivät yhtäaikaa NADH-CYP-reduktaasin kanssa. Rekombinanteilla entsyymeillä oli korkea EPA- ja AA- epoxygenaasiaktiivisuus. Kun verrattiin näitä kahta substraattia, havaittiin katalyyttisten tehojen olevan melkein samanlaiset.
EPA:ssa oleva 17,18- hiilten välinen kaksoissidos oli prioritoitunut epoksidaatiokohta CYP- entyymeillä 2C8. 2C11 ja 2C23 - EPAS:sta  Muodostui epoksi eikosapentaeenihappoa
Arakidonihaposta tuottui 17R,18S-epoxytetraeenihappoa CYP-entsyymeillä 2C9, 2C11, 2C23. Päinvastaista enantioselektiivisyyttä (S,R) taas tuotti CYP2C28.
  • Human CYP2C8 and CYP2C9, as well as rat CYP2C11 and CYP2C23, were co-expressed with NADPH-CYP reductase in a baculovirus/insect cell system. The recombinant enzymes showed high EPA and AA epoxygenase activities and the catalytic efficiencies were almost equal comparing the two substrates. The 17,18-double bond was the preferred site of EPA epoxidation by CYPs 2C8, 2C11, and 2C23. 17(R),18(S)-Epoxyeicosatetraenoic acid was produced with an optical purity of about 70% by CYPs 2C9, 2C11, and 2C23 whereas CYP2C8 showed the opposite enantioselectivity.
Nämä tutkimukset  osoittivat , että EPA on tehokas substraatti CYP2-entsyymeille ja viittaavat siihen , että runsaasti  omega3-PUFA rasvahappoa sisältävä ravinto tekee vaihteen CYP2C-riippuvien fysiologisesti aktiivien eikosanoiden tuotannossa arakidonihapon (AA)  johdannaisista EPA-johdannasten aineevaihduntaan.
  • These results demonstrate that EPA is an efficient substrate of CYP2C enzymes and suggest that n-3 PUFA-rich diets may shift the CYP2C-dependent generation of physiologically active eicosanoids from AA- to EPA-derived metabolites.
[Indexed for MEDLINE]
Muistiin 19.2. 2018

tisdag 13 februari 2018

normaalit HbA1c arvot ja verensokeriarvot

https://www.diabetes.co.uk/diabetes_care/blood-sugar-level-ranges.html