"Miniset aivot" eli betasolusaarekkeet ja niiden endokannabinoidisystemi

Betasolusaareke mielestäni muistuttaa  monella tavalla aivojen neuronaalisen kudoksen  hierarkista järjestelmää ja sen tehtävänä onkin myötäillä  ja  heijastaa  aivojen energiatarvetta ja tuottaa stabiilia  aivoenergia-ainetta, verensokeria.

Sillä on siis oma endokannabinoidijärjestelmänsä minimaalisissa olosuhteissa. ( Kirjoitan tästä enemmän GLUKOOSI-blogiini)
ottaen huomoon että a) maailmassa on  kiihtyvä diabetes epidemia
ja b) cannabis kiihtyvällä tahdilla konsentroidaan ja  legalisoidaan
ja c) CB1-reseptori ajatellaan vain  aivoasiaksi johon sitten ripustetaan kannabista ja muuta kuin joulukuuseen koristeita  odotellen vain jotain tunnevastetta-
ja että d) betasolun  mielipidettä kannabiksen käytöstä ei ole kysytty
-- niin katson tätä asiaa varmuuden vuoksi hieman.

Avainmolekyylinä  asian kartan valkoisten läikkien hahmotatmisessa lienee ollut  rimonabantti, jota Suomessakin ehdittiin lääkkeenä käyttää jokin vuosi y liikalihavuuteen ja sitten poistettiin se lääkeaineista jo vuonna 2008.

 http://dmm.biologists.org/content/9/1/51

Research Article       (hiiri koe-eläimenä)

The cannabinoid CB₁ receptor and mTORC1 signalling pathways interact to modulate glucose homeostasis in mice

Francisco J. Bermudez-Silva, Silvana Y. Romero-Zerbo, Magalie Haissaguerre, Inmaculada Ruz-Maldonado, Said Lhamyani, Rajaa El Bekay, Antoine Tabarin, Giovanni Marsicano, Daniela Cota

Disease Models & Mechanisms 2016 9: 51-61; doi: 10.1242/dmm.020750 

Tiivistelmä  ABSTRACT

Endokannabinoidisysteemi on  intersellulaarinen ( solujen välinen)  signaloiva mekanismi, jota esiintyy myös Langerhansin saarekkeissa ja sillä on osuutta insuliinin erityksessä  ja betasolumassan lisääntymisessä
( Huom: LUONNOLLISESTI järjestelmän fysiologisin normaalein  molekyylein fysiologisissa oloissa jo kymmenet tuhnnet vuodet moitteettomasti toiminut  funktio. ) .
 Kuitenkin tåmän järjestelmän  geneettisen alavirran säätelyä on vähemmin ymmärretty ja siihen tämä tutkimus pureutuu. 

Ns. mTORC -signalointi  on avain asemassa oleva solun sisäinen tie, mikä on energiahomeostaasissa  olennainen haimasaarekkeessakin.  Tutkijat koettavat selvittää yhteydet CB1- signaloinnin ja tämän mTORC1- signaloinnin kesken. 

CB1 antagonistimolekyyli on rimonabantti. Se aiheutti glukoosin stimuloiman insuliinierityksen vähenemistä. 

Mutta jos  mTORC1 tie estettiin (toisella aineella rapamysiini) , rimonabantin (CB1 antagonistin)  estovaikutusta  insuliinieritykseen ei ollut jäljellä.

Rimonabantti vähensi insuliinieritystä ja  aiheutti glukoosi-intoleranssia hiiressä. (Rapamysiini pystyi kumoamaan tämänkin rimonabantti vaikutuksen) . 

• The endocannabinoid system (ECS) is an intercellular signalling mechanism that is present in the islets of Langerhans and plays a role in the modulation of insulin secretion and expansion of the β-cell mass. The downstream signalling pathways mediating these effects are poorly understood.

Mammalian target of rapamycin complex 1 (mTORC1) signalling is a key intracellular pathway involved in energy homeostasis and is known to importantly affect the physiology of pancreatic islets.

 We investigated the possible relationship between cannabinoid type 1 (CB₁) receptor signalling and the mTORC1 pathway in the endocrine pancreas of mice by using pharmacological analysis as well as mice genetically lacking the CB₁ receptor or the downstream target of mTORC1, the kinase p70S6K1.

 In vitro static secretion experiments on islets, western blotting, and in vivo glucose and insulin tolerance tests were performed. The CB₁ receptor antagonist rimonabant decreased glucose-stimulated insulin secretion (GSIS) at 0.1 µM while increasing phosphorylation of p70S6K1 and ribosomal protein S6 (rpS6) within the islets

 Specific pharmacological blockade of mTORC1 by 3 nM rapamycin, as well as genetic deletion of p70S6K1, impaired the CB₁-antagonist-mediated decrease in GSIS

 In vivo experiments showed that 3 mg/kg body weight rimonabant decreased insulin levels and induced glucose intolerance in lean mice without altering peripheral insulin sensitivity; this effect was prevented by peripheral administration of low doses of rapamycin (0.1 mg/kg body weight), which increased insulin sensitivity.

These findings suggest a functional interaction between the ECS and the mTORC1 pathway within the endocrine pancreas and at the whole-organism level, which could have implications for the development of new therapeutic approaches for pancreatic β-cell diseases.

--

PS: Tällaisen selvityksen jälkeen saattaa ajatella että MIKÄ ON RIMONABANTIN RAKENNE?

Wikipedia kertoo.

Siinä on fenyylirenkaita joissa on klooria. Sitten siinä on karbo-ryhmä. jokin pyratsoli.  Sitten N-piperidinyyli 

 https://books.google.se/books?id=Z36GjK1vABEC&pg=PA718&lpg=PA718&dq=N-(piperidinyl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2,4-dichlorophenyl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide&source=bl&ots=mxWT90J13F&sig=pmPVVB7B3GCxELYJuWY2yOO7Bns&hl=sv&sa=X&ved=0ahUKEwiW9YTwhtHUAhXDFJoKHX3yArIQ6AEIVDAG#v=onepage&q=N-(piperidinyl)-5-(4-chlorophenyl)-1-(2%2C4-dichlorophenyl)-4-methyl-1H-pyrazole-3-carboxamide&f=false