Anandamidista ja muista yksinkertaisista rasva-amideista (3) Pitkäketjuisista

Jatkoa (3) http://lipidlibrary.aocs.org/Primer/content.cfm?ItemNumber=39294

 Muita pitkäketjuisia N-asyyli-etanolamideja  (1 OH-ryhmä)

2.   Other Long-Chain N-Acylethanolamides

Muiden rasvahappoetanolamidijohdannaisten biologisesta vaikutuksista ei olla niinkään paljon perillä, vaikka ne ovat tähänastisen tiedon mukaan tämän lipidiluokan kaikkein runsaimpia komponentteja. Useimmat eivät näytä tekevän interaktiota kannabinoidireseptoriin, mutta niillä saattaa olla osuutta soluvauriovaikutusten minimoimisessa. Ne vahvistanevat endokannabinoidien aktiivisuutta minimoimalla niiden hajoamista.

• The biological effects of the other fatty acyl ethanolamide derivatives are less clear, although they are by far the most abundant components of this lipid class. Most do not appear to interact with cannabinoid receptors, but they may have a role in minimizing the effects of cellular damage. They may potentiate the activity of endocannabinoids by minimizing their degradation.

Esimerkiksi on näyttöä siitä, että on eräs toinenkin endokannabinoidien signaalisystemi, joka käsittää N-palmityylietanolamidin (PEA, C16:0-EA) ja se on riippuvainen muista reseptoreista kuin CB1 ja CB2. Tämä kyseinen lipidi tunnistetiin munanvalkuaisesta jo 50 vuotta sitten ja heti havaittiin sen anti-inflammatoriset ominaisuudet. Kiinnostus sitä kohtaan on elpynyt uudelleen viime vuosina, joiden kuluessa sen on osoitettu vastavaikuttavan sekä kouristuksiin että proliferaatioon.

• For example, there is evidence for an additional endocannabinoid signalling system that involves N-palmitoylethanolamide and depends on receptors other than CB1 and CB2. This lipid was first identified in egg yolk more than 50 years ago, and its anti-inflammatory properties were recognized immediately. However, there has been a resurgence of interest in recent years, during which it has also been shown to have anticonvulsant and antiproliferative effects.

Arvellaan tulehdukseen ja tulehduksen aiheuttamaan kipuun kohdistuvan vaikutuksen välittyvän pääasiassa PPAR-alfan kautta , vaikka muita mekanismejakin on oletettu. Äskettäin sekä N-palmityyli- että N-oleyyli-etanolamidien on osoitettu sitoutuvan spesifiseen G-proteiiniin kytkeytyneeseen reseptoriin.

• It is believed that the effects on inflammation and inflammatory pain are mediated mainly through actions upon peroxisome proliferator-activated receptor-α (PPARα)), although other mechanisms have been postulated. More recently, both N-palmitoyl- and N-oleoylethanolamides have been show to bind to specific G-protein coupled receptors.

N-Dokosahexanyylietanolamidia (C22: 6, n3-EA) on aivokudoksessa anandamidiin verrattavissa olevia määriä. Sillä lienee tässä muodossa neuroprotektiivinen vaikutus tai sitten kun se on konvertoitunut oxygenoituihin metaboliitteihin. Viimeksi mainittujen uskotaan säätelevän leukosyyttien motiliteettiä.

• N-Docosahexaenoylethanolamide is present in brain tissue in amounts comparable to anandamide. It may have neuroprotective effects in this form or after conversion to oxygenated metabolites. The latter are believed to regulate leukocyte motility.

N-oleoyylietanolamidi  (C18:1-EA) on endogeeninen säätelijä ravinnon otolle ja sillä saattanee olla jotain potentiaalia lihavuuden vastaisena lääkkeenä. Arvellaan sen toimivan paikallisena kylläisyyssignaalina pikemminkin kuin verisyntyisenä hormonina. Esim. rotilla ravinnonotto estyi, jos tätä ruiskutettiin intraperitoneaalisesti ( vatsakalvon sisäisesti) tai sitä tuli suun kautta.

• N-Oleoylethanolamide is an endogenous regulator of food intake, and may have some potential as an anti-obesity drug. It is believed to act as a local satiety signal rather than as a blood-borne hormone. For example, food intake was inhibited in rats following intraperitoneal injection and even after oral administration.
   

Normaaleissa fysiologisissa tiloissa ravinnon rasvan öljyhappo (C18:1) kulkeutuu entrosyyttiin (suolisoluun) ohutsuolessa rasvahapon translokaasi-entsyymin avustuksella ja osa siitä konveroituu oleyylietanolamidiksi (C18:1-EA) ja toimii rasvan syömisen sensorina. Vaikutus on hyvin spesifinen, koska linolyylietanolamidilla (C18:2-EA) ei ole sellaista vaikutusta, vaikka sitä tuottuu kudoksissa merkitseviä määriä. Tässäkin vaikutukset välittyvät sitoutumisesta korkea-affiniteettisesti PPAR-alfa-reseptoriin (eikä CB1/2 reseptoreihin - joten se ei ole endokannabinoidi). Sitoutumista tapahtuu erityisti enterosyyttien kärjessä ( brush border). Tämä stimuloi vagus-hermoa capsaisiinireseptorin kautta , mikä johtaa lisääntyneeseen lipolyysiin ja rasvojen beta-oksidaatioon. Sillä on myös anti-inflammatorista ja antioksidanttivaikutusta. Vaikka oleyyli- ja palmityylietanolamidit  eivät aktivoi kannabinoidireseptoreiha suoraan, ne voivat kiihdyttää anandamidin aktiivisuuttaa estämällä sen inaktivoitumista FAAH-entsyymistä.

• Under normal physiological conditions, oleic acid from dietary fat is transported into enterocytes in the small intestinal by a fatty acid translocase, and some is converted to oleoylethanolamide and acts as a sensor for ingestion of fat. The effect is highly specific, as linoleoylethanolamide has no such action, although it is produced in tissues in significant amounts. Here also the effects are mediated by binding with high affinity to PPARα (and not to receptors CB1/2 so it is not an endocannabinoid), especially in the enterocytes in the intestinal brush border. This stimulates the vagal nerve via the capsaicin receptor, leading to increased lipolysis and β-oxidation of fats. It also has anti-inflammatory and anti-oxidant properties. While oleoyl- and palmitoylethanolamides do not activate cannabinoid receptors directly, they can enhance the activity of anandamide by inhibiting its inactivation by fatty acid amide hydrolase.

Suolistossa on basaalinen asyylietanolamidien määrä erityisen runsasta. Anandamidi (AEA) ja N-oleyylietanolamidi  vähenevät ja lisääntyvät selektiivisesti ruoan vähentämisen ja uudeleen syötön aikana muokaamalla uudella tavalla alkuperäisiä rasvahapon donorifosfolipidejä. Mutta niillä on lipogeneesin suhteen päinvastaiset vaikutukset. Nämä fosfolipidiaineenvaihdunnan tuotteet ovat siten dynaamisen tasapainon tilassa ja osana fosfolipidien (PL) eri moleklyylilajjien normaalisti tapahtuvan uudeelleen sijoittamisjärjestelmää.

• Basal levels of acylethanolamides are especially high in the gut. Anandamide (AEA) and N-oleoylethanolamide are selectively decreased and increased in rat intestine during food deprivation and re-feeding through remodelling of the original acyl donor phospholipids. However, they have opposing effects upon lipogenesis. These products of phospholipid metabolism are thus in a state of dynamic equilibrium as part of the normal system of redistribution of molecular species in phospholipids.

Todellakin on lisääntyvää näyttöä siitä, että eri N-asyyli-etanolamidien keskeinen tasapaino on tärkeä lukemattomien biologisten järjestelmien virheettömälle toiminnalle – epätasapainon johtaessa patologisiin tiloihin. Rasvakudoksessa oleyylietanolamidi  alentaa triasyyliglyserolin (TG) pitoisuutta stimuloimalla lipolyysiä ja kohottamalla esteröitymättömien rasvahappojen (FFA) ja glyserolin (G) veressä kiertäviä pitoisuuksia.

• Indeed there is increasing evidence that the balance between the various N-acylethanolamides is important for the correct functioning of innumerable biological systems, with an imbalance leading to pathological conditions. In adipose tissue, oleoylethanolamide reduces the triacylglycerol content by stimulating lipolysis and elevating the circulating levels of unesterified fatty acids and glycerol.

Lisäksi on osoitettu. että oleyl-etanolamidi vaikuttamalla PPARalfa-agonistina omaa uuttakin efektiä: se vahvistaa muistin konsolidoitumista. Tämän se vaikuttaa aktivoimalla noradrenergisesti aivojen spesifisiä alueita. Se saattanee vaikuttaa uneen ja sillä on vaikutuksia stressiin.

• In addition, it has been demonstrated that oleoylethanolamide by acting as a PPAR-α agonist has a novel effect in enhancing memory consolidation through noradrenergic activation of specific regions of the brain. It may have an influence on sleep patterns and the effects of stress.

N-stearyyli-etanolamidi on immunomodulatorinen ja se saa aikaan gliomasolujen apoptoosin.Se säätää alas maksan stearyyli-CoA-desaturaasi-1 mRNA.n, mikä on anorexiavaikutusta ja sillä on myös huomattavia anti-inflammatorisia ominaisuuksia.

• N-Stearoylethanolamide is an immunomodulator and it induces apoptosis of glioma cells. It down-regulates the expression of liver stearoyl-CoA desaturase-1 mRNA, an anorexic effect, and also has marked anti-inflammatory properties.

Joissain stressitilanteissa tuottuu kohonneita pitoisuuksia tyydyttyneitä ja kertatyydyttämättömiä etanolamideja. Joissain tilanteissa taas on anandamidisynteesi selektiiviseti stimuloitunut. Ihmisen reproduktiivisten nesteiden N-asyylietylamidit auttanevat säätelemään monia fysiologisia ja patologisia prosesseja reproduktiosysteemissä.

Tyydyttyneet ja kertatyydyttämättömt N-asyylietanolamidit saattavat myös toimia solunsisäisinä lähetteinä aktivoimalla spesifisiä kinaaseja ja tekemällä interaktiota keramidivälitteisiin signaaliteihin, jonka kanssa niillä on joitain rakenteellisia samankaltaisuuksia . Jotkut näistä vaikutuksista lienevät tietyille kudoksille spesifisiä.

• In some stress situations, increased levels of saturated and mono-unsaturated ethanolamides are produced and in others there is selective stimulation of anandamide synthesis. N-acylethanolamides in human reproductive fluids may help to regulate many physiological and pathological processes in the reproductive system. Saturated and monoenoic N-acylethanolamides may also function as intracellular messengers by activating specific kinases and interacting with the signalling pathways mediated by ceramide, with which it has some structural similarities. Some of these effects may be specific to particular tissues.

N-oleyyli-etanolamidi  ja N-palmityyli-etanolamidi (PEA) tuottuvat samalla yleisellä biosynteettisellä mekanismilla eläimissä kuten anandamidi (AEA). Ne katabolisoituvat samalla tavalla FAAH-entsyymillä. Rasvahappoamidihydrolaasilla, vaikka onkin kuvattu eräs lysosomaalinen entsyymi, joka on hyvin vahvasti spesifinen N-palmityylietanolamidille (PEA). Se on N-asyylietanolaminia hydrolysoiva happoamidaasi (NAAA) ( Se vapauttaa etanolaminin rasvahaposta)

• N-oleoyl- and N-palmitoylethanolamide are produced by the same general biosynthetic mechanisms in animals as for anandamide (see above). They are catabolized by the fatty acid amide hydrolase (FAAH) similarly, although a lysosomal enzyme that is highly specific for N-palmitoylethanolamide has been characterized (N-acylethanolamine-hydrolysing acid amidase, NAAA).