ANANDAMIDI eli N-arachidonylethanolamide AEA

Anandamidi on saanut sanskriitista nimenä.  Ananda tarkoittaa  iloa ja autuaan onnellista tilaa.  "eternal bliss", "joy, bliss, delight", ruotsiksi  "lycksalighet".  (Tämä ei vastaa  euforiaa,   patologista hurmioitumista).
Anadamidin löysi Raphael Mechoulam et al.  hebrealaisessa Yliopistossa 1992.  Itse asiassa  oli tutkittu tetrahydrokannabinolin reseptoreija kehossa ja lödyetty kehon reseptorit CB1 ja CB2 ja pääteltiin, että täytyy olla jokin kehon oma aine, koska sellaiset reseptorit ovat evoluutioajoilta olemassa ennen kuin mitään  huumeongelmaakaan oli.  Ja niin löytyi tämä arakidonihappoamidi.

Se voi hydrolysoitua FAAH ( rasvahappohydrolaasi)  entsyymillä takaisin  arakidonihapoksi C20: 4 n6 ( eicosatetraeenihappo)  ja etanolaminiksi (EA). 

MITEN ANADAMIDI SYNTETISOITUU?
 Tästä läytyi mm allaoleva valaiseva artikkeli vuodelta 2006. Siteeraan ja käännän tekstiä. Teksti  antaa käsityskykyä siitä, miksi  kannabisperäistä puhdasta lääkevalmistetta voi joissain taudeissa käyttää  pahenemisen jarruttamiseen, kun ei ole muita keinoja löydetty. Mutta tämä vaatii tarkkaa tietämystä koko tästä järjestelmästä, jotta ptentielleja  terapeuttisia kohteita tunnsitettaisiin.

http://www.pnas.org/content/103/36/13345.abstract

A biosynthetic pathway for anandamide

1. Jie Liu * , ^† ,
2. Lei Wang *,
3. Judith Harvey-White *,
4. Douglas Osei-Hyiaman *,
5. Raj Razdan ^‡ ,
6. Qian Gong ^§ ,
7. Andrew C. Chan ^§ ,
8. Zhifeng Zhou ^¶ ,
9. Bill X. Huang ^‖ ,
10. Hee-Yong Kim ^‖ , and
11. George Kunos * , ^†

Author Affiliations

1. Edited by Tomas Hökfelt, Karolinska Institutet, Stockholm, Sweden, and approved July 18, 2006 (received for review March 6, 2006) 

   Tiivistelmä               Abstract

    Arakidonyylietanolamidi (AEA), endokannabinoidi , on lipidirakenteinen välittäjäaine , jota  aivojen neuronit voivat valmistaa  ja vapauttaa  "tarvittaessa"
   
   
   • The endocannabinoid arachidonoyl ethanolamine (anandamide) is a lipid transmitter synthesized and released “on demand” by neurons in the brain. 
   
   
    Myös makrofagit pystyvät generoimaan anandamidimolekyyliä: niistä on  todettu endotoksiinin (LPS) indusoimaa  synteesiä  hypotensiivisessa shokissa ja vakava-asteisessa maksakirroosissa. 
   
   
   • Anandamide is also generated by macrophages where its endotoxin (LPS)-induced synthesis has been implicated in the hypotension of septic shock and advanced liver cirrhosis. 
   
   
    Anadamidia pystyy muodostumaan sen solukalvossa sijaitsevasta edeltäjämolekyylistä, N-arakidonyylifosfatidyylietanolaminista  (NAPE)  eli N-arakidonyyli- kefaliinista, kun se pilkkoutuu  NAPE-fosfolipaasi-D entsyymillä  (NAPE-PLD).
   
   
   • Anandamide can be generated from its membrane precursor, N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine (NAPE) through cleavage by a phospholipase D (NAPE–PLD). 
   
   
    Tutkijat osoittivat tässä työssään hiiren aivosa erään  anandamidisynteesitien  samoin makrofageista ja  se käsitti  PLC (fosfolipaasi C) - entsyymin katalysoiman NAPE-pilkkoutumisen, jolloin syntyi fosfoanandamidia. Tämä muoto hajosi edelleen fosfataaseilla , jotka irrottivat fosfaatin ja jäljelle jäi anandamidia.  Näissä fosfataaseissa oli myös mainittuna PTPN22, joka tunnetaan  proteiinityrosiinifosfataasina.
   
   
   • Here we document a biosynthetic pathway for anandamide in mouse brain and RAW264.7 macrophages that involves the phospholipase C (PLC)-catalyzed cleavage of NAPE to generate a lipid, phosphoanandamide, which is subsequently dephosphorylated by phosphatases, including PTPN22, previously described as a protein tyrosine phosphatase.
   
   
    Bakteeriendotoksiinin(LPS) aiheuttama anandamidisynteesi makrofageissa väittyy yksinomaan PLC/fosfataasi tien kautta ja tämä tie on ylössäätyneenä LPS endotoksiinista. (koska   NAPE-PLD -synteesitie on samanaikaisesti LPS:n alassäätämä    ja toimii  anandamidisynteesissä "salvage" tienä,  kun PLC/fosfataasitie on kompromittoitunut.
   
   
   •  Bacterial endotoxin (LPS)-induced synthesis of anandamide in macrophages is mediated exclusively by the PLC/phosphatase pathway, which is up-regulated by LPS, whereas NAPE–PLD is down-regulated by LPS and functions as a salvage pathway of anandamide synthesis when the PLC/phosphatase pathway is compromised.
   
   
    AUTOIMMUUNITAUDEISSA on  sekä PTPN22 että endokannabinoidit  jotenkin osallisena, mikä viittaa siihen, että anandamidisynteesin  PLC/fosfataasitie saattaisi olla  farmakoterapeuttinen kohde. 
   
   
   •  Both PTPN22 and endocannabinoids have been implicated in autoimmune diseases, suggesting that the PLC/phosphatase pathway of anandamide synthesis may be a pharmacotherapeutic target.
   
   
   

   •  Discussion:  (Sitaattia, ei käännöstä) 
   • ------
   • There is evidence that an LPS-induced increase in AEA production in circulating macrophages mediates the early hypotensive phase of septic shock (3, 4), and also plays a key role in the vasodilated state of advanced liver cirrhosis (5, 6), a condition that contributes to potentially fatal complications such as ascites and variceal rupture. 
   •  ----
   •  The observed exclusive role of the PLC/phosphatase pathway in LPS-induced AEA synthesis may offer therapeutic targets for the treatment of these conditions.
   •  
   •  Furthermore, cannabinoids have immunosuppressive effects in autoimmune models of multiple sclerosis (23) and diabetes (24), and mice deficient in CB₁ receptors show increased susceptibility to neuronal damage found in autoimmune encephalitis (25). 
   •  
   • Also, AEA limits immune responses after primary CNS damage in multiple sclerosis in humans (9). It is tempting to speculate that the robust link between PTPN22 and autoimmunity may be related, at least in part, to the role of PTPN22 in the regulated synthesis of the endocannabinoid AEA.

   ------