Anandamidista ja muista yksinkertaisista rasva-amideista (2)

Anandamidi ja ... (jatkokäännöstä)  (2)

http://lipidlibrary.aocs.org/Primer/content.cfm?ItemNumber=39294

Anandamidi (AEA, C20:4 n6-EA) tekee vaikutuksiaan nanomolaarisista sub-mikromolaarisissa pitoisuuksissa pääasiassa sitoutumialla spesifisiin kannabinoidireseptoreihin ( erityisesti CB1 ja CB2 merkattuihin) ja aktivoimalla niitä. Nämä molemmat reseptorit ovat kalvoon sitoutuneita G-proteiineja ( G-proteiinit ovat laaja ja monipuolinen reseptoriperhe, jolle on luonteenomaista solukalvon läpi kiemuroiva rakenne, joten ne voivat muuntaa solunulkoisia signaaleja solun sisälle johtuviksi signaaleiksi).
CB1- reseptoria löytyy keskushermostojärjestelmästä ja muutamista elimistä kuten sydämestä, kohdusta, kiveksistä ja ohutsuolesta.
 CB2-reseptoria taas löytyy pernasta ja muista sellaisista elimistä, joilla on yhteyksiä immunokemiallisiin toimintoihin, mutta aivoissa sitä reseptoria ei ole.

• Anandamide exerts its effects at nanomolar to sub-micromolar concentrations mainly through binding to and activating specific cannabinoid receptors, especially those designated ‘CB1’ and ‘CB2’, both of which are membrane-bound G-proteins (a large and diverse family of receptors with a characteristic membrane spanning structure whose main function is to convert extracellular stimuli into intracellular signals). CB1 is found in the central nervous system and in some other organs, including the heart, uterus, testis and small intestine, while the CB2 receptor is found in the spleen and other cells associated with immunochemical functions, but not in brain.

Täten sndokannabinoidet - aivan kuten marihuanan bioaktiiviset osat- voivat tuottaa neurobehavioristisia vaikutuksia ja voivat ehkä omata tärkeitä signaalitehtäviä keskushermostojärjestelmässä, erityisesti kivun, huolestuneisuuden ja pelon tuntemuksissa, kehon lämpötilan säätelyssä ja ruokahalun kontrolloimisessa.

N-dihomo-gamma-linoyyli(?)etanolamini,  (C18:3n6-EA) 

N-eikosa-5,8,11-trienyyli etanolamini,   C20:5n3--EA

N-eikosapentanyylietanolamini,   C20:5n3--EA

N-dokosahexanyylietanolamini,  C22:n3-EA

ovat muitta N-asyyli-etanolamideja , jotka voivat sitoutua CB1 ja CB2 reseptoreihin.

• Thus, as with the bioactive constituents of marijuana, the endocannabinoids produce neurobehavioral effects and may have important signalling roles in the central nervous system, especially in the perception of pain, anxiety and fear, in the regulation of body temperature and in the control of appetite. N-dihomo-γ-linolenoylethanolamine, N-eicosa-5,8,11-trienoylethanolamine, N-eicosapentaenoylethanolamine and N-docosahexaenoylethanolamine are other N-acylethanolamides that bind to the CB1 and CB2 receptors.

Kuten monissa kalvoon liittyvissä prosesseissa lipidiraftit ja kaveolat toimivat tärkeinä alustoina myös endokannabinoidijärjestelmän säätelyssä ja erityisesti CB1- reseptoriin tapahtuvassa sitoutumisen ja signaloinnin modulaatiossa.

• As in many other membrane associated processes, lipid rafts and caveolae serve as important platforms for regulation of the endocannabinoid system, and especially in the modulation of binding and signalling of the CB1 receptor.

Anandamidilla (AEA, C20:4n6-EA)  on tärkeitä anti-inflammatorisia ja syövän vastaisia vaikutuksia sekä kehossa että koeputkessa eläinmallien perusteella. Se vaikuttaa kardiovaskulaariseen järjestelmään aiheuttamalla verenpaineen ja sydämen pulssitiheyden tuntuvia laskuja.
 Lisäksi se on aineenvaihdunnan anabolinen säätelijä sikäli että se lisää ravinnonottoa, edistää lipidien varastoitumista ja alentaa energian kolutusta. Se osallistuu myös kehon lämpötilan, liikunnan, ravinnonoton ja viettymysten säätelyyn.
 Jotkut näistä vaikutuksista näyttävät olevan riippumattomia näistä kahdesta pääreseptorista ja anandamidn tunnetaan sitoutuvan lukuisiin muihinkin proteiineihin kuten peroksisomi-proliferaattori-aktivoituihin reseptoreihin PPARalfa ja- gamma.

On viitettä siitä, että suolen anandamiditasojen säätelyllä on mahdollista hoitaa tulehduksellista suolistotautia ja paksusuolen syöpää. Anandamidia on reproduktiivisissa nesteissä sekä miehissä että naisissa ja sen uskotaan olevan tärkeä reproduktiossa.

• Anandamide has important anti-inflammatory and anti-cancer properties both in vivo and in vitro in animal models. It affects the cardiovascular system by inducing profound decreases in blood pressure and heart rate. In addition, it is an anabolic regulator of metabolism in that it increases the intake of food, promotes the storage of lipid, and decreases the expenditure of energy. It is also involved in the regulation of body temperature, locomotion, feeding and anxiety. Some of these effects appear to be independent of the two main receptors, and anandamide is known to bind to a number of other proteins including the peroxisome proliferator-activated receptors (PPARα and PPARγ).
• There are suggestions that modulation of anandamide levels in the gut has potential for treatment of inflammatory bowel disease and colon cancer. Anandamide is present in the reproductive fluids of both males and females and is believed to be important in reproduction.

Makrofagit generoivat anandamidia (AEA, C20:4n6-EA) )  vasteena bakteerin endotoksiinin (LPS) läsnäololle ja se osallistuu septisen shokin patologiaan ja maksakirroosiin. Lisäksi makrofagiperäinen anandamidi omaa anti-inflammatorisia vaikutuksia sekä periferisessä että keskushermostojärjestelmässä. Se voi indusoida apoptoosia lukuisissa solutyypeissä.

• Macrophages generate anandamide in response to the presence of bacterial endotoxin, and it is involved in the pathology of septic shock and cirrhosis of the liver. In addition, anandamide derived from macrophages has anti-inflammatory effects both in the peripheral and central nervous system. It can induce apoptosis in a number of cell types

On osoitettu että anandamidi (AEA) ja muut endokannabinoidit kuten 2-AG, (arakidonyyliglyseroli) voivat konvertoitua solusysteemissä koeputkessa prostaglandiinien vastaaviksi etanolamideiksi, prostamideiksi syklo-oxygenaasientsyymin (COX-2) vaikutuksesta, mutta ei COX-1 syklo-oxygenaasin vaikutuksesta.
 (Prostamideja voi muodostuu prostaglandiineista PGE₂, PGD₂ and PGF_2α ). Jotta syklo-oxygenaatio voi tapahtua, siihen on essentiellinä edellytyksenä, että anandamidilla on hydroksyyliryhmä.

Lisäksi anandamidi voi olla substraattina LOX- entsyymeille, lipoxygenaasien vaikutukselle, ja lisäksi myös sytokromi P450 perheelle.

• It has been demonstrated that anandamide (and the other endocannabinoid 2-arachidonoylglycerol) can be converted by cellular systems in vitro to ethanolamides of the prostaglandins PGE₂, PGD₂ and PGF_2α (‘prostamides’) by the action of the enzyme cyclooxygenase-2 (COX-2), but interestingly not by COX-1. For cyclo-oxygenation to occur, there is an essential requirement for the hydroxyl-group of anandamide. In addition, anandamide is a substrate for the action of lipoxygenases and of enzymes of the cytochrome P450 family.
  
   
  

Näiden ”uusien” , siis nykyaikana havaittujen, lipidien biologinen merkitys on nyt laajan tutkimuksen kohteena. On mm. saatu näyttöä siitä, että COX-2 metaboliitit indusoivat syöpäsolujen apoptoosia. Prostamidit eivät sitoudu cannabinoidi reseptoreihin eikä  prostanoidireseptoreihinkaan.
 Kuitenkin LOX- tuote  12-HETE- N-2-OH-etylamini (12-HETE-OH-EA)  sitoutuu CB-reseptoreihin samanlaisella affiniteetilla kuin anadamiini (AEA)  itse
. PGE2-etanolamidi (PGE2-EA)  on ihmisplasmassa äärimmäisen stabiili ja mobilisoi kalsiumia soluvalmisteissa pikomolaarisissa pitoisuuksissa.

• The biological importance of these novel lipids is now being actively explored, and there is evidence that COX-2 metabolites induce apoptosis of cancer cells. The prostamides do not bind to either the cannabinoid or prostanoid receptors. However, 12(S)-hydroxy-eicosa-5Z,8Z,10E,14Z-tetraenoyl-N-(2-hydroxyethyl)amine binds to both CB receptors with an affinity similar to that of anandamide per se. PGE₂-ethanolamide is extremely stable in human plasma, and mobilizes calcium in cell preparations in vitro at picomolar concentrations.

O-arakidonyylietanolaminissa (O-AEA)  on esterisidos amidisidoksen sijasta arakidonihapossa ja sitä sanotaan virodhaminiksi. (Virodhamine) Sitä on eristetty aivokudoksesta. Se toimii täydellisenä agonistina CB2-reseptorille ja osittaisena agonistina CB1-reseptorille. On vielä määritettävä, miten sitä syntetisoituu, varastoituu ja miten se hajoaa, mutta sillä voi olla interkonversiota anandamidin kanssa. Siis ne voivat muuttua toisikseen.

• O-Arachidonoylethanolamine, (O-AEA) i.e. with an ester instead of an amide linkage to arachidonic acid and termed ‘virodhamine’, has been isolated from brain tissues. It acts as a full agonist for the CB2 receptor and is a partial agonist for the CB1 receptor. It has yet to be determined how it is synthesised, stored or degraded, but inter-conversion with anandamide can occur.
   

KATABOLIA

Nykyisin on suurta kiinnostusta siitä, olisiko endokannabinoideilla mahdollista terapeuttista käyttöä kuten tulehduksen, astman ja joidenkin kroonisten kipumuotojen lievittämisessä tai antituumorilääkkeenä. 
 Kehossa näiden kaikkien amidien pitoisuuksia monissa eläinlajeissa kontrolloi eräs yksittäinen hydrolyyttinen entsyymi, jota useimmissa kudoksissa onkin paitsi ei luustolihaksissa eikä sydämessä. Tämä entsyymi on FAAH, Fatty Acid Amide Hydrolase eli rasvahappoamidihydrolaasi.Se on integraalinen kalvoproteiini, jota on lähinnä perinukleaarisessa kalvossa (tuman laitamilla) . Se kuuluu erääseen suureen entsyymiperheeseeen, joille on tyypillistä 130 aminohapon motiivi, ”amide signature” sekvenssiksi nimetty ja entsyymi on hyvin konservoitunut primäärirakenteeltaan.

Kuitenkin ihmiseltä ja muilta kädellisiltä on löydetty tämän entsyymin toinen tyyppi FAAH 2, mutta sitä ei ole jyrsijöillä hiirillä tai rotilla. Eri kudoksissa on löydetty näitä kahta entsyymiä Jälkimmäinen on spesifinen sydämelle ja ovariolle, joissa ne ehkä yllättäen sijaitsevat sytoplasmisten lipidipisaroiden pinnalla.

Catabolism

• There is currently great interest in the potential use of endocannabinoids for therapeutic purposes, such as the alleviation of inflammation, asthma and some forms of chronic pain, and as anti-tumour drugs. In vivo, the concentrations of all of these amides in many animal species are controlled by a single hydrolytic enzyme present in most tissues other than skeletal muscle and heart, i.e. a fatty acid amide hydrolase (‘FAAH’), which is an integral membrane protein (primarily in the perinuclear membranes). It belongs to a large family of enzymes that share a highly conserved 130 amino acid motif termed the ‘amidase signature’ sequence and is well conserved in the primary structure. However, a second enzyme of this type (‘FAAH-2’) has been found in humans and other primates that is absent in mice and rats. The two enzymes are found in different tissues, with the second being specific to heart and ovary, where perhaps surprisingly it is located on the surface of cytoplasmic lipid droplets.

On arveltu, että anandamidille on aktiivinen kuljetussysteemi plasmasta toisiin kudoksiin, vaikka yksityiskohtaista mekanismia ei tarkasti tiedetä. Kun anandamidi on mennyt solun sisään, se hajoaa nopeasti. Tuloksena siitä on arakidonihappoa (C20:4 n6) ja etanolaminia (EA) , jotka molemmat signaloinevat jatkossa. Koska niiden osuutena on päättää amidisignalointi siihen, amidihydrolaasit ovat tulleet intensiivisen tutkimuksen aiheiksi ja mahdollisten lääketerapioitten kohteiksi. Esimerkiki on näyttöä siitä, että hydrolaasiaktiivisuutta (FAAH) estämällä ja anandamidin (AEA) pitoisuutta lisäämällä estyy tiettyjen tuumorien kasvu. Myös tulehduksellista kipua vastaan on saatu edullisia vaikutuksia FAAH-estäjiä antamalla.

• There are believed to be active transport systems for anandamide from the plasma membrane to other tissues, although the detailed mechanisms are poorly understood. Once it enters a cell, it is rapidly degraded. The products, arachidonic acid and ethanolamine, may then have further signalling functions. Because of their role in terminating amide signalling, amide hydrolases are the subject of intensive study and are targets for potential drug therapies. For example, there is evidence that by inhibiting hydrolase activity and increasing the concentration of anandamide the growth of certain tumor cells is inhibited. Also, administration of inhibitors has beneficial effects against inflammatory pain.