Anandamidista ja muista yksinkertaisista rasva-amideista (1)

http://lipidlibrary.aocs.org/Primer/content.cfm?ItemNumber=39294
Anandamide (AEA) , Oleamide (OEA) and Other Simple Fatty Amides
Fatty amides are produced synthetically in industry in large amounts (> 300,000 tons per annum) for use as ingredients of detergents, lubricants, inks and many other products.
 In nature, fatty acids are linked to the complex sphingolipids via amide bonds.
However, here we are concerned only with those simple fatty amides that occur naturally, some of which have profound biological functions.
Simple fatty acid-amino acid conjugates (lipoamino acids) are discussed on a separate web page.

Suomennan tästä lähteestä   jaksoja

ALKU: (Katso kaavakuvat  linkistä!)
 

ANANDAMIDI ja OLEAMIDI ja muita yksinkertaisia rasva-amideja.

Sitaatti 20.6. 2017 netistä.

Anandamide, Oleamide and Other Simple Fatty Amides

Synteettisesti tuotetaan teollisuudessa suuria määriä ( yli 300 000 tonnia vuosittain) rasva-amideja ja niitä kätyetään komponenttina detergenteissä, lubrikanteissa (voiteluaineissa) , musteissa ja moniss muissa tuoteissa. Luonnossa rasvahappoja linkkiytyy sfingolipidikomplekseihin amidisilloilla. Tässä kappaleessa kuitenkin keskitytään vain niihin yksinkertaisiin rasva-amideihin, joita esiintyy luonnostaan; joillain niistä on vaikuttavia biologisia funktioita. Yksinkertaisista rasvahappoamidikonjugaateista ( lipoamidihapoista) on pohdinstaa erillisellä nettisivulla.

• Fatty amides are produced synthetically in industry in large amounts (> 300,000 tons per annum) for use as ingredients of detergents, lubricants, inks and many other products. In nature, fatty acids are linked to the complex sphingolipids via amide bonds. However, here we are concerned only with those simple fatty amides that occur naturally, some of which have profound biological functions. Simple fatty acid-amino acid conjugates (lipoamino acids) are discussed on a separate web page.

1. Anandamidi ja sen kaltaiset endokannabinoidit N-asyylietanoliamidit

   Anandamide and Related Endocannabinoids N-Acylethanolamides

Pitkäketjuiset N-asyylietanoliamidit ovat yleisiä hivenmäärinä esiintyviä osatekijöitä eläin- ja ihmissoluissa, kudoksissa ja kehonesteissä ja niillä on tärkeitä farmakologisia ominaisuuksia. Esimerkiksi rotan palsmassa on havaittu seuraavia pitoisuuksia: palmityylietanolamidia ( palmityl ethanolamide PEA) 17 pmol/ml, öljyhapon etanolamidia (oleoyl etanolamide, OEA) 8 pmol/ml ja arakidonihapon etanolamidia (AEA, anandamidi) 5 pmol/ml. Jonkin verran korkeampia pitoisuuksia on raportoitu aivoista ja muista kudoksista. Samankaltaisia lipidejä on havaittu myös kaloista, nilviäisistä, limasienistä (Myxomycota) ja tietyistä bakteereista.

• Long-chain N-acylethanolamides are ubiquitous trace constituents of animal and human cells, tissues and body fluids, with important pharmacological properties. For example, in rat plasma, the concentrations of palmitoyl-, oleoyl- and arachidonoylethanolamides were found to be 17, 8 and 5 pmol/ml, respectively. Somewhat higher concentrations are reported in brain and other tissues. Similar lipids have also been found in fish, molluscs, slime moulds, and certain bacteria.

Näistä kaikista anandamidi eli N-arakidonyylietanolamidi (AEA) on heräätänyt erityistä mielenkiintoa, koska sillä on merkittäviä biologisia aktiivisuuksia (Sanskriitin ”ananda” tarkoitat sisäistä autuudentunnetta tai rauhallisuutta, ruotsalinen ”lycksalighet”) . Samaan tapaan kuin marihuanan tai kannabiksen yhdisteet (Cannabis sativa kasvista) sekin aiheuttaa vaikutuksena sitoutumalla spesifisiin bannabinoidireseptoreihin (CB) ja aktivoimalla niitä.

Tässä nettikohdassa keskustellaan myös 2- arakidonyyliglyserolista ( 2-AG) ja se on myös anandamidin (AEA) ohella katsottu endogeeniseksi cannabinoidiksi eli endokannabionoidiksi.

• Of these, anandamide or N-arachidonoylethanolamide (AEA) has attracted special interest, because of its marked biological activities ('ananda' means inner bliss and tranquility in Sanskrit). Like the pharmacologically active compounds in marijuana or cannabis (from Cannabis sativa), it exerts its effects through binding to and activating specific cannabinoid receptors (see below).
• As with 2-arachidonoyl-glycerol, (2-AG) discussed elsewhere on this website, anandamide has been termed an endogenous cannabinoid or 'endocannabinoid'.
  
   

Anadamidia syntetisoituu tarvittaessa solukalvon fosfolipidiesiaineesta miltei jokaisessa solussa ja kudoksessa kehon vasteena solunsisäien kalsiumin (Ca++ic) pitoisuuden kohoamiseen. Vaikka suorakin etylaminin N-asylaatio olisi mahdollista, niin pääasiallinen mekanismi anandamidin ja sen kaltaisten amidien biosynteesiin vaatii alkuaskeleena N-asyyli-fosfatidyylietanolaminin (NAPE) tuotantoa, mutta sitä lipidiä on normaalisti eläinkudoksessa vain hyvin matalia pitoisuuksia muulloin paitsi kudosvaurion aikana.

• Anandamide is synthesised upon demand from phospholipid precursors in cell membranes in almost all cells and tissues of the body in response to a rise in intra-cellular calcium levels. Although direct N-acylation of ethanolamine is possible, the main mechanism for the biosynthesis of anandamide and related amides requires as a first step the production of N-acyl-phosphatidylethanolamine, a lipid that is normally present in animal tissues at very low levels only other than during injury.

Tässä osallistuu epätavallisemmat i transasylaatioreaktiot pikemminkin kuin hydrolyysi tai CoA esterien välityksellä tapahtuva uudelleen syntetisoitumien. Lisäksi reaktio riippuu kalsiumjonista ja energiasta. Vaikuttaa siltä, että fosfolipidien 1-O- asyyliryhmät ainoastaan pystyvät toimimaan rasvahapon antajana (donorina) ja että paljon ttästä hapon siirtelystä tapahtuu molekyykin sisäisesti ( intramolekulaarisesti), jolloin muodostuu oletettu välituotte 2-O-asyyli-sn-glysero-3 -fosfo(N-asyyli) etanolamini eli N-asyyli-lysoPE. (N-asyyli LysoKefaliini) Silloin vapaa sn-1-OH-ryhmä altistuu re-asylaatiolle( uuden rasvahapon esteröimiselle) oletettavasti samalla trasnasylaasijärjestelmällä.

Toisessa mekanismissa tämä transasetylaasi katalysoi Lesitiinin (PC, fosfotidyylikoliinin) sn1- aseman ( tai muiden fosfolipidien kuten kardiolipiinin) rasvahappojen suoraa siirtoa N-asyyli-fosfatidyylietanolaminille ( N-asyyli-Kefaliinille, NAPE)

• Unusual transacylase reactions, rather than hydrolysis and re-synthesis via CoA esters, are involved, and the reaction is Ca²⁺-dependent and energy-independent. It seems that only 1-O-acyl groups of phospholipids can serve as acyl donors and that much of the acyl transfer is intramolecular, with production of a hypothetical intermediate, 2-O-acyl-sn-glycero-3-phospho-(N-acyl)-ethanolamine (or N-acyl-lysoPE). The free sn-1 hydroxy group is then subjected to re-acylation, presumably by the same transacylase system.
• A second mechanism involves this transacylase catalysing direct transfer of the fatty acids of position 1 of phosphatidylcholine (or of other phospholipids such as cardiolipin) to N-acylate phosphatidylethanolamine.

(HUOM: Tavalliset kalvojen fosfolipidit:

PC, lesitiini, fosfatidyylikoliini

PE, kefaliini, fosfatidyylietanolamini

PI, lipositoli, fosfatidyyli-inositoli

PS. fosfatidyyliseriini

Mitokondriassa: kardiolipiini)

Eräs yllättävä pirire jälleen tässä reaktiossa on se tosiasia, että arakidonihapon pitoisuudet glyserolituman 1-sn asemassa fosfolipidissä on tavallisesti hyvin matala, alle 0,3%- poikkeuksena kutienkin testis.

Neuroneissa on näyttöä avainasemassa olevasta välituotteesta, 1,2-diarakinyylifosfatidyylikoliini, jota tuottuu spesifisessä asylaatiossa 2- arakidonyyli lysolesitiinistä ( 2, archidonoyl-lysophosphatidylcholine) . Tämä reaktio on avaimena prosessin spesifisyydelle , koska seuraavat reaktioaskeleet ovat riippumattomia N-asyyli-substituentista.

• A surprising feature of this reaction is the fact that the arachidonic acid levels in position 1 of phospholipids are usually very low (typically <0 .3="" b="" in="" neurons="" other="" testis.="" than="">, there is evidence that 1,2-diarachidonoyl-phosphatidylcholine, produced by a specific acylation of 2-arachidonoyl-lysophosphatidylcholine, is the key intermediate. This reaction is the key to the specificity of the process, since subsequent reactions are independent of the N-acyl substituent.
•  

Seuraava askel anandamidin ja vastaavien amidien biosynteesissä on NAPE- hydrolyysi tälle lipidille spesifisellä fosfodiesteraasientsyymillä’, jonka funktio on samanlainen kuin PLD.n ( fosfolipaasi D), mutta NAPE-PLD eroaa kaikista musita sen tyyppisistä entsyymeistä aminohapposekvenssiltään. Anandamidin (AEA) muodostumisen lisäksi muodostuu irtoavasta fosftidyylistä fosfatidihappoa ( jota ei yleenä huomata), Fosfatidihappo (PA) on myös signaalia välittävä aine

• The second step in the biosynthesis of anandamide and related amides is hydrolysis of the N-acyl-phosphatidylethanolamine by a phosphodiesterase that is specific for this lipid. It has a similar function to phospholipase D, but it differs from all others of this type in its amino acid sequence. In addition to anandamide, phosphatidic acid (PA) is formed, and this also has messenger functions.
•  

On kuvattu eräs toinen tie , joka ei käytä spesifistä fosfodiesteraasia. Pikemminkin siinä on kyse NAPE tai lyso-NAPE- molekyylin joko yhdestä tai kahdesta O-deasylaatiosta ( siis sn1 ja sn2 asemien rasvahappojen irrottamisesta glysero-rungosta) fosfolipaasien katalysoimana ennen kuin spesifinen fosfolipaasi D vaikuttaa tuloksena oleviin lysoglyserofosfo- tai glyserofosfo- N- arakidonyylietanolamineihin . Todellakin on ehdotettu, että tämä olisikin pääasiallinen reitti anandamidin muodostumiseen plasmalogeeneista aivoissa, joissa on hiirimallissa havaittu välituotteina glyserofosfo-N-asyylietanolamineja. Jyrsijäaivoissa anandamidin endogeeninen edeltäjäaine on pääasiassa plasmalogeenimuoto N-arakidonyyliufosfatidyylietanolaminista: N-asyyliplasmenyylietanolaminesita ja sisältää alkenyyliryhmän ( palmityyli 16:0, stearyyli 18:0, oleyyli 18:1) sn-1 asemassa . Sn-1 asemassa glyserolirungossa sijaitsee MUFA ( oleyyli 18:1) tai PUFA ( arakidonyyli 20:4, dokosatetraenyyli- 22:4 , dokosahexaenyyli 22: 6 )

• A second pathway has been described that does not use the specific phosphodiesterase. Rather it involves either single or double O-deacylation of N-acyl- or N-alkenyl-phosphatidylethanolamine catalysed by phospholipases prior to the action of specific phospholipase Ds on the resulting lysoglycerophospho- or glycerophospho-N-arachidonoylethanolamines. Indeed, it has been suggested that this may be the major route to anandamide from plasmalogens in brain, where the intermediate glycerophospho-N-acylethanolamines have been detected in a mouse model. In rodent brain, the endogenous precursor of anandamide is mainly the plasmalogen form of N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine (N-acylplasmenylethanolamines), and contains alkenyl groups (16:0, 18:0, 18:1) in position sn-1 and mono- (18:1) and polyunsaturated (20:4, 22:4, 22:6) acyl groups in position sn-2 of the glycerol backbone.

Tunnetaan vielä eräs tie, jossa NAPE on jälleen pääedeltäjäaine. Muta siihen vaikuttaa fosfolipaasi C (PLC- entsyymi) , joka vapauttaa siitä fosfo-annadamidia ja molekyylin täytyy defosforyloitua spesifisellä fosfataasilla (fosfaatin tulee irrota) ja jäljelle jää anandamidia. Tämä lienee päätie, jos anandamidi tuottuu vasteena bakteerien endotoksiineille (LPS) . Tiedetään anandamidin biosynteesille olevan olemassa muitakin teitä ja niiden teiden säätyminen ja suhtellinen tärkeys on ilmeisesti monimutkaista.

• Yet another pathway is known in which N-acyl-phosphatidylethanolamine is again the main precursor, but is acted upon by phospholipase C to release a phospho-anandamide, which is then de-phosphorylated to anandamide by a specific phosphatase. This may be the main route when anandamide is produced in response to bacterial endotoxins. Further biosynthetic pathways to anandamide are known to exist and the regulation and relative importance of these are obviously complex.

Anandamidi ja muut endokannabinoidit ovat hyvin lipofiilisiä ja niillä on pyrkimystä jäädä kalvoihin, joissa ne voivat diffundoitua tavoittamaan kalvoon sitoutuneita entsyymejä ja reseptoreita . Kuitenkin ne voivat myös diffundoitua sytoplasmaan, jossa ne kulkeutuvat korkean affiniteetin omaavalla, saturoituvalla anandamidin kuljettajalla - tätä prosessia ehkä kiihdyttää FAAH, rasvahappoamidihydrolaasi-entsyymi - ja näin anandamidi pääsee vaikuttamaan presynaptisiin kannabinoidireseptoreihin (CB). Vaikuttaa ilmeiseltä, että sytoplasmiset lipidipisarat (adiposomit) voivat toimia reservoaareina, vaikka ne ovat myöskin aktiiveja kohtia metabolialle. Plasmassa anandamidi sitoutuu palautuvalla tavalla seerumin albumiiniin ja ilmeisesti sillä tavalla se kulkeutuu muihin kudoksiin.

• Anandamide and other endocannabinoids are highly lipophilic and have a tendency to remain in the membrane, where they can diffuse to encounter membrane-bound enzymes and receptors. However, they are also able to diffuse into the cytoplasm, where they are transported by a high-affinity, saturable anandamide transporter, a process that may be facilitated by the fatty acid amide hydrolase (see below), to act on presynaptic cannabinoid receptors. It appears that cytoplasmic lipid droplets (‘adiposomes’) may act as a reservoir, although they are also an active site for metabolism. In plasma, anandamide binds reversibly to serum albumin and is presumably transported to other tissues in this form.