Seleenientsyymeillä on merkitystä keholipidien antioksidanttisuojauksessa

SELEENI NNR 2012

Päivitystä  NNR 2012 kirjan mukaan.

LÄHDE: NNR 2012 Chapter 36; 591- 600. ISBN: 978-92-893-2670-4.

(Aiempi versio, joka on revidoitu: NNR 2004 ISBN 92-893-1062-6

Luku 37 Ss 397-402).

1. Johdanto, Introduction

2. Ravintolähteet ja saanti, Dietary sources and intake

3. Fysiologia ja aineenvaihdunta, Physiology and metabolism

4. Tarve ja suositeltu saanti, Requirement and recommended intake

5. Suositusten perustelut Reasoning behind the recommendation

6. Suurin hyväksyttävä saanti ja myrkyllisyys Upper intake leel and toxicit

1 Johdanto. Introduction.

Yhteenvetona NNR 2012 suositukset

Suositeltu päivittäinen saanti (Recommended intake (RI)

(ug) mikrogrammoja

Naiset 50 ug

Miehet 60 ug

Lapset 2-5 vuotiaat 25 ug

Lapset 6-9 vuotiaat 30 ug

Lapset 10-13 vuotiaat 40 ug

Keskimääräinen tarve ( Average requirement, AR)

Naiset 30 ug

Miehet 35 ug

Alin saanti (Lower level of intake, LI)

Naiset ja miehet 20 ug

Ylin hyväksyttävä saanti ( Upper intake level UL)

  Aikuiset miehet ja naiset: 300 ug

Terminologiaa

Seleenimetioniini, Se-Met
Selenocysteiini, Se-Cys
Selenoproteiini, selenoprotein, SePP
Seleeni, alkuaine  Selenium, Se
Seleenisuolat, selenium salts
Seleniitti, epäorgaaninen seleenisuola
Selenaatti , epäorgaaninen seleenisuola
Selenidi , selenide
Seleeniproteomi( 25 seleeniproteiinia), Human  Selenoproteome 
Solun GSHPx, The glutathione peroxidases: cellular (cGSHPx)
solunulkoinen GSHPx, extracellular (eGSHPx),
FosfolipidihydroperoxidiGSHPx, phospholipid hydroperoxide (phGSHPx) 
Gastrointestinaali GSHPx, gastrointestinal (giGSHPx) 
I,II,III iodotyroniinidejodinaasi  The types I, II and III iodothyronine deiodinases that produce tri-iodothyronine and related metabolites from thyroxine are selenoproteins.
Tioredoxiinireduktaasit, Selenoproteins thioredoxin reductases 
Selenoproteiini W, Selenoprotein W
Prostataepiteelin  selenoproteiini  , prostatic epithelial selenoprotein

Dimetyyliselenidi(dimethyl selenide), haihtuu hengityksen kautta
Trimetyyliselenoni joni ( Trimethyl selenonium ion), erittyy virtsaan

 NNR2012 tekstistä suomennosta

SELEENI (Selenium, Se)

Seleeniä on joka kudoksessa, lähinnä selenometioniinina (Se-Met), mikä on rikkipitoisen metioniinin analogi sekä seleno-cysteiininä (Se-Cys) eri selenoproteiineissa. Seleenin pääasialliset funktiot ovat toimimista kofaktorina antioksidanttiaktiviteeteissä ja kilpirauhashormonin aineenvaihdunnassa. Vaikea seleenin puute voi aiheuttaa kardiomyopatiaa, liiallinen seleenin otto taas on myrkyllistä. Orgaanisella ja epäorgaanisella seleenillä on eri kinetiikat ja erilainen biologinen saatavuus

•  Introduction Selenium is found in all tissues, mainly as selenomethionine, an analogue to the  sulphur-containing methionine, and as selenocysteine in various selenoproteins. Selenium primarily functions as a co-factor in antioxidant activities and thyroid hormone metabolism. Severe selenium deficiency may cause  cardiomyopathy but, on the other hand, toxic symptoms are caused by excessive  selenium intake. Organic and inorganic selenium compounds have different kinetics  and different bioavailability for man.

2. Ravintolähteet ja saanti. Dietary sources and intake.

Ravinnossa on koko joukko seleeniyhdisteitä: Eläinperäisessä ravinnossa on erityistä selenocysteiiniä (sec) sisältävää selenoproteiinia. Sekä eläinperäinen että kasviperäinen ravinto sisältävät selenometioniinia (Se-Met) ja mahdollisesti jonkin verran selenocysteiiniä (Se-Cys) proteiineihin asettuneena. Epäorgaanisia seleniittejä ja selenaatteja käytetään ravintolisissä, mutta niitä ei ole normaalisti tavallisessa ravinnossa.

Seleenin saannin mittaaminen elintarvike tietueitten perusteella on vaikeaa, koska seleenipitoisuus vaihtelee sen mukaan, mikä on seleenin pitoisuus maaperässä, jossa sato on kasvanut tai jossa karja laiduntaa. Kala- ja muu meriravinto, munat ja sisälmysravinto jokseenkin seleenirikasta. Pohjoismaiset viljat ja vihannekset ovat matalaseleenisiä, paitsi Suomessa vuoden 1984 jälkeen. Kun taas P-Amerikasta tuotettu vehnä on seleenirikasta. Yleensäkin Venezuelan seleeniperäisiltä alueilta saatavat elintarvikkeet ovat paljon seleenipitoisempia kuin Skandinaviasta tai Uudesta Seelannista saadut vastaavat elintarvikkeet, koska maaperä näissä alueissa on vähäseleenistä.

Lihan ja maidon seleenipitoisuus riippuu karjan saaman rehun orgaanisen seleenin määrästä. Rehua rikastetaan kuitenkin lähinnä ( epäorgaanisella) seleniitillä, millä on vain rajoitettu vaikutus lihan ja maidon seleenimääriin. Suomessa on alettu lisätä selenaattia viljelylannoitteisiin vuodesta 1984 alkaen. Kasvit konvertoivat epäorgaanista selenaattia selenometioniiniksi (Se-Met). On oletettu, että  seleeni ei olisi essentielli kasveille, mutta Suomesta on näyttöä siitä, että  matalapitoinen seleeni on edullinen  kasvin kasvulle useilla eri mekanismeilla.  Lannoitteitten seleenilisä on lisännyt väestön ja eläinten orgaanisen seleenin saantia Suomessa. Nykyään suomalaisten ravinnossa on tärkeimpinä orgaanisen seleenin lähteinä liha (40 % saadusta seleenistä), maitotuotteet ja muna (25 %) sekä viljatuotteet (20 %). P-Amerikasta on tuotu hyvin seleenipitoista vehnää, mikä vaikuttaa norjalaisten ja islantilaisten seleenin saantiin. Norjassa kotimaisen vehnän lisääntynyt käyttö viimeisten 20 vuoden aikana on alentanut keskimääräistä seleeninsaantia väestössä, mikä heijastuu veren seleenipitoisuuden laskuun.

Ruotsissa on lisätty seleeniä karjan rehuun 1980-luvun lopulta, mikä on lisännyt seleenin saantia lihasta ja maitotuotteista.

Kala ja meriravinto ovat myös tärkeitä lähteitä. Seleenin biologinen saatavuus kalasta on eräitten eläinkokeitten mukaan niukkaa, mutta eri kalalajien kesken on eroja. Kuitenkin Itämeren silakassa ja kirjolohessa (rainbow trout) on  ihmiselle helposti  saatavilla olevaa seleeniä. Stabiileilla isotoopeilla tehty tutkimus kirjolohen seleenistä osoittaa selenaatin veroista imeytymistä ja jopa selenaattia parempaa pysymistä kehossa. Muut ihmistutkimukset ovat osoittaneet kalaperäisen seleenin alentunutta biologista saatavuutta verrattuna muihin seleenipitoisiin elintarvikkeisiin. Syynä biologisessa saatavuudessa havaittuihin eroihin on todennäköisesti kalassa olevat erilaiset seleenilajit, joilla on erilaiset biologiset saatavuudet. Seleeni alentaa kaloissa puolestaan elohopean pääsyä kalaan. Lihan seleenipitoisuus riippuu siitä, miten karjaa on syötetty ja onko annettu epäorgaanista vai orgaanista seleenilisää. Lihaslihassa on 50%-60% totaaliseleenistä selenometioniinina (Se-Met) sekä pihvissä on 20%-30% ja siipikarjassa jopa 50% selenocysteiininä (Se-Cys).

Maitotuotteet sisältävät seleeniä, joka on pääasiassa selenocysteiiniä (Se-Cys) ja seleniittiä. Seleenilisät saattaisivat johtaa seleenilajien laajempaan kirjoon.

Kasvisravinto, joka on Pohjoismaissa kasvatettua ilman seleenipitoisia rikasteita on tavallisesti vähäseleenistä: Liha ja maito sellaisesta karjasta, joka on kasvatettu orgaanisella (luomu) ravinnolla saattaa olla seleenipitoisuudeltaan matalampi kuin perinteistä ruokintaa saavan karjan liha ja maito. Väellä, joka käyttää jatkuvasti orgaanisesti kasvatettua ravintoa, saattaisi seleenin saanti olla matala. Tämä voidaan soveltaa vegetariaaneihin ja vegaaneihin, koska kasvisravino voi olla hyvin vähäseleenistä.

Lähes 80% seleenistä imeytyy ravinnosta. Seleenimetioniini (Se-Met) kuljetetaan aktiivisti, mutta missä määrin muita kasviperäisiä orgaanisia seleeniyhdisteitä absorboituu ja metabolisoituu on vielä epätäydellisesti tiedettyä.

Tuoreitten dieettikatsauksien perusteella Pohjoismainen keskimääräinen seleenin saanti 10 megajoulen energiaa kohden (ravintotiheytenä ilmaisten) 57 ug Ruotsissa,   seleeniä päivässä/ 10 MJ kohden Ruotsissa, 47 ug Tanskassa, Tanskassa, 63 ug Norjassa , 86 ug Suomessa ja noin 85 ug Islannissa. Aikuisten keskimääräinen seerumin seleenipitoisuus (menneen kahden vuosikymmennen ajalta tutkittuina) on Tanskassa, Norjassa 70- 100 ug seleeniä litrassa ja 100- 120 ug Suomessa. Ruotsalaisten nuotten aikuisten seerumin seleeniarvot ovat niihin verrattavissa.

• Dietary sources and intakeFoods contain a number of selenium compounds. In animal foods there are specific selenoproteins containing selenocysteine. Foods of both animal and plant origin contain selenomethionine and possibly also some selenocysteine incorporated into proteins. Inorganic forms of selenite and selenate are used in dietary supplements but they are not normally found in food. Assessment of selenium intake from food composition databases is difficult because the selenium content varies according to the selenium concentration of the soil where crops are grown or the animals graze. Fish and other seafood, eggs and offal are relatively rich in selenium globally. 
  Cereal products and vegetables grown in the Nordic countries, with the exception of Finland after 1984, have low selenium content,whereas wheat imported from North America has high selenium content. In general, foods from seleniferous areas of Venezuela contain much more selenium than the same foods from Scandinavia or New Zealand where the selenium levels are low. 
  The selenium concentration of meat and milk depends on the amount of organic selenium in animal feeds. Fodder is generally enriched with selenite, which has a limited effect on the selenium concentration of meat and milk. In Finland, agricultural fertilizers have been supplemented with selenium since 1984. 
  Plants convert inorganic selenate to selenomethionine. It has been assumed that selenium is not essential for plants, but evidence from Finland suggests that selenium at low levels has beneficial effects on plant growth via several mechanisms . Supplementation of fertilizers has increased the intake of organic selenium of both people and animals in Finland. Meat (40 %), dairy products and eggs (25 %) and cereal products (20 %) are the most important sources of selenium in the diet of Finns nowadays (35). In Norway and Iceland, the intake of selenium has been influenced by high-selenium wheat imported from North America. In Norway, an increased use of domestic-grown wheat the last 20 years has reduced the average selenium intake of the population, reflected in a reduction in blood selenium concentrations (37).
  In Sweden selenium has been added to animal feed since late 1980s, thereby increasing the intake from meat and dairy products. Fish and seafood are also important sources. Some animal studies have shown poor bioavailability of selenium from fish, but there were differences in bioavailability between various fish species. In humans, selenium has been shown to be readily available from Baltic herring and rainbow trout. Other human studies have suggested reduced bioavailability of selenium from fish compared with other selenium-containig foods. The reason for the observed differences in bioavailability is probably due to the variety of selenium species in fish, which might vary in bioavailability. Selenium reduces availability of mercury in fish.
  Selenium content of meat depends on the animal feed used and whether it is supplemented with inorganic or organic selenium. In muscle meat, 50%-60% of the total selenium content might be in form of selenomethionin(Se-Met), and about 20%- 30% of the selenium in beef and up to 50% in poultry might be selenocystein (Se-Cys) 
  Dairy products contain selenium mainly as selenocysteine and selenite. Supplementation could result in a wider spectrum of selenium species. 
  Plant foods cultivated in Nordic countries without selenium -containing fertilizers generally have low selenium concentration. The selenium concentration in meat and milk from animals fed organically grown feeds might therefore be lower than meat and milk from animals conventionally fed. The selenium intake of people who regularly consume organically grown products might thus be lower. This also applies to vegetarians and vegans because plant foods might contain very little selenium.
  Approximately 80% of selenium is absorbed from food. Selenomethionine (Se-Met) is actively transported, but knowledge to what extent other organic selenium compounds from plants are absorbed and metabolized by the body is incomplete.
  According to recent dietary surveys, mean selenium intake (per 10 MJ) in the Nordic countries is 57 μg in Sweden, 47 μg in Denmark, 63 μg in Norway, 86 μg in Finland and around 85 μg in Iceland.. Mean serum selenium concentration in adults from studies during the last two decades range from 70- 100 ug/L in Denmark, Norway and 100- 120 ug in Finland. Results for Swedish adolescents are comparable

3. Fysiologia ja aineenvaihdunta. Physiology and metabolism.

Vesiliukoiset seleeniyhdisteet ja ravintoperäinen seleeni ( lähinnä orgaaninen seleeni selenometioniinina, Se-Met ja selenocysteiininä, Se-Cys) imeytyvät tehokkaasti; selenaatit (selenates) ja orgaaniset seleenit  (selenium) imeytyvät jonkin verran paremmin kuin seleniitit (selenites). Seleeniyhdisteiden on muututtava ensin selenideiksi (selenide) ennen kuin ne voivat asettua spesifisiin selenoproteiineihin (selenoproteins) . Selenometioniini (selenomethionine) menee selenidinä lukuisiin epäspesifisiin valkuaisaineisiin, mutta epäorgaaniset seleenisuolat (selenium salts) pidättyvät kehoon tehottomammin ja pääosin erittyvät virtsaan.

Jos seleenin saanti on runsasta, muodostuu detoksikoituja (myrkyttömäksi tehtyjä) eritettäväksi tarkoitettuja tuotteita kuten dimetyyliselenidiä ( dimethyl selenide) ja trimetyyliselenoni jonia ( trimethyl selenonium ion) . Dimetyyliselenidi haihtuu hengityksen kautta keuhkoista ja trimetyyliselenonijoni erittyy virtsaan. Ravintoseleeni vaikuttaa seerumin ja punasolujen seleenipitoisuuksiin, mitkä ovatkin hyvinä merkitsijöinä kaikenlaatuisten seleenilajien saannista seleenivajeisella henkilöllä. Vain orgaaniset seleenimuodot osoittavat annos-vaste-käyrää, joka korreloi yksilöiden seleenin repletioon. Varpaan kynsien seleenipitoisuutta on suositeltu parhaimmaksi indikaattoriksi orgaanisen seleenin pitkäaikaisesta saannista.

 Vaikka miehillä ja naisillä seleenin saantimäärät ovat erilaisia, seerumin seleenipitoisuudet ovat samanlaisia. Osa kudosseleenistä koostuu toiminnallisista selenoproteiineista.

Ihmisen SELENOPROTEOMI käsittää 25 eri selenoproteiinia. . Näihin kuuluu glutationiperoksidaasit (GSHPxs): solun glutationiperoksidaasi (cellular GSHPx, cGSHPx); solun ulkopuolinen glutationiperoksidaasi (extracellular GSHPx, eGSHPx); fosfolipidihydroperoksidi-GSHPx (phGSHPx); mahasuolikanavan glutationiperoksidaasi (gastrointestinal GSHPx, giGSHPx). Tiettyjä muita metalloentsyymejä kuuluu joukkoon. Näiden kaikkien yhteisenä tehtävänä on suojata kehoa oksidatiiviselta vauriolta. Arvellaan seleenin essentiellisyyden perustuvan juuri näitten GSHPx- entsyymien ja muiden selenoproteiinien tehoon.

Selenoproteiineja ovat myös kilpirauhasen aineenvaihdunnan alueen dejodinaasit ( jodotyroniinin dejodinaasit tyypit I, II ja III). Niiden tehtävänä on saada aikaan T4- hormonista (tyroksiinista, tetra-jodothyronine) T3 - muotoa (tri-jodothyronine) ja muita sen kaltaisia aineenvaihduntatuotteita.

Myös tioredoxiinireduktaasit TrxR ovat selenoproteiineja ja niillä taas on lukuisia fysiologisia funktioita ja ne sisältävät selenokysteiiniä. (Selenoproteiini P funktio on selvinnyt  NNR 2004 jälkeisenä aikana):  Selenoproteiini P ( SePP) syntetisoituu pääasiallisesti maksassa ja sitä esiintyy plasmassa. Sillä on kaksoisfunktio. Se  toimii seleenin kuljettajana  ja  antioksidatiivisenä  suojaavana  entsyyminä. Se saattanee suojata endoteelisoluja  ja LDL lipoproteiinia lipidien peroksidaatiolta. On lisäksi selenoproteiineja, joiden funktiota ei vielä tarkemmin tunneta, kuten  selenoproteiini W ja prostatan epiteelin selenoproteiini.

Physiology and metabolism Water-soluble selenium compounds and dietary selenium (mainly organic selenium in  forms such as selenomethionine and selenocysteine) are effectively absorbed; selenates and organic selenium somewhat better than selenites. Selenium compounds are converted to selenides before they are incorporated into specific selenoproteins.  Selenomethionine is incorporated as selenide in a number of unspecific proteins, and  inorganic selenium salts are retained less effectively because a major proportion is excreted in the urine.

 At high intakes, detoxified excretory products such as dimethyl selenide and trimethyl selenonium ions are formed. The former is exhaled via the lungs and the latter excreted in the urine. Dietary selenium affects the selenium  concentrations in serum and red blood cells, which are useful biomarkers for organic  selenium intake in deplete individuals. Only organic selenium forms show a dose-response correlation in selenium-replete individuals. Selenium concentration in toenails has been recommended as the  best indicator of the long-term intake of organic selenium.

 Men and women have similar selenium concentrations in serum despite different  intakes. Part of selenium in tissues is composed of functional selenoproteins. The  human selenoproteome has been reported to consist of  25  selenoproteins. These  include the glutathione peroxidases: cellular (cGSHPx), extracellular (eGSHPx), phospholipid hydroperoxide (phGSHPx) and gastrointestinal (giGSHPx) which,  together with certain other metalloenzymes, protect tissues against oxidative damage.  It is anticipated that the essentiality of selenium is based on the effect of GSHPx and  other selenoproteins. The types I, II and III iodothyronine deiodinases that produce tri-iodothyronine and related metabolites from thyroxine are selenoproteins. Selenium also affects the activity of the selenoproteins thioredoxin reductases, which have a  number of physiological functions (6).  Selenoprotein P (SePP) is synthesised mainly  in the liver and is present in plasma. It has a double function, both as Se transport  protein and as an antioxidative protective enzyme, and may protect endothelial cells  and low density lipoproteins against lipid peroxidation (7, 8, 9). Other selenoproteins  with unknown functions are selenoprotein W and prostatic epithelial selenoprotein (10).

4. Seleenin tarve ja suositeltu saanti. Requirement and recommended intake.

    Kolme syndromaa assosioituu seleenin puutteeseen.

Ensiksikin: Paikoitellen on havaittu Kiinassa matalaan ( alle 20 ug) seleeninsaantiin liittyvää kardiomyopatiaa varsinkin lapsilla ja raskaana olevilla naisilla. Tätä oireyhtymää sanotaan Keshanin taudiksi. Samanlaista kardiomyopatiaa on havaittu yksittäisissä tapauksissa käytettäessä suoneen annettua ravintoa ilman seleenilisää. Keshanin taudilla on todennäköisesti kaksoisetiologia, joka käsittää ravitsemuksellisen seleenivajeen samoin kuin enterovirus ( coxackievirus)- infektion.
 Toinen tyyppi seleeninpuutetta on Kiinan matalaseleenisillä alueilla tavattava lasten osteoarthropathia, jossa luun metafyysi on vioittuneet, nivelet ovat turvoksissa ja sormet ja varpaat lyhyet. Oletettavasti tätä aiheutuu seleenin vajeesta muihin patogeenisiin tekijöihin kombinoituneena.
 Kolmas seleeninpuutetyyppi on kombinoitunut jodin ja seleenin liian vähäinen saanti, mistä voi seurata myxodemaa ja kretinismin kehittyminen, mitä on kuvattu Keski-Afrikan endeemisen struuman alueelta.

    Suomessa tehtiin 1970-luvulla kaksi tutkimusta, joissa havaittiin matalien seerumin seleenipitoisuuksien (alle 45 ug/L) assosioituvan kardiovaskulaarisen kuoleman lisääntyneeseen riskiin. Tanskasta taas raportoitiin, että niillä miehillä, joiden seerumin seleenipitoisuudet olivat kansan alimmmassa tertiilissä, alle 75 ug/L, oli sydäninfarktin riski kohonnut.

   Tuore Cochrane meta-analyysi määritteli seleenilisän tehokkuutta kardiovaskulaarisen taudin primääripreventiossa ja tutki myös mahdollisia haittavaikutuksia seleenistä 2-tyypin diabetekseen. Meta-analyysiin sisällytettiin kaksitoista kontrolloitua sokkokoetta (RCT) ja osallistujia oli yhteensä 19 715. Kaksi laajinta tutkimusta olivat SELECT ja NPC nimiltään. Ne oli suoritettu USA:ssa ja käsittivät kliinisiä kokeita. Ei havaittu mitään statistisesti merkittäviä vaikutuksia seleenilisän ja yleiskuolleisuuden, kardiovaskulaarisen kuolleisuuden, ei-fataalien kardiovaskulaaristen tapahtumien tai kaikkien kardiovaskulaaristen tapahtumien ( fataalit ja ei fataalit) kesken. Oli kuitenkin lievää 2-tyypin diabeteksen riskin nousua niillä, jotka saivat seleniumlisää. Muut haitalliset vaikutukset, mitä SELECT-kokeesta raportoitiin: alopecia ja 1- 2 asteen dermatiitti. Meta-analyysistä tultiin johtopäätökseen, että se kokeen antama näyttö, mitä nyt on saatavilla, ei anna tukea seleniumlisän käyttämiseksi kardiovaskulaarisen taudin primääripreventiossa. Kuitenkin seleniumin perustasot seleniumlisää saavissa ryhmissä olivat olennaisesti korkeammat kuin se kynnysaro (45 ug/L) mikä mainittiin aiemmissa suomalaistutkimuksissa.

   Seleniumin syöpää ehkäisevästä kyvystä on tehty useita laajoja tutkimuksia.Eräs meta-analyysi kontrolloiduista sokkokokeista julaksitiin 2011 ja siinä tutkittiin seleniumlisien syöpää ehkäisevää vaikutusta. Analyysiin sisällytettiin seitsemän kahdeksasta kokeesta ja osallistujien kokonaismäärä oli 152 538. Näistä 32 110 saivat antioksidanttilisää ja 120 528 olivat placeboryhmissä. Kaikista yhdeksästä kokeesta päätellen pelkällä selenium lisällä on yleisesti ottaen ehkäisevää vaikutusta syöpätapausten esiintymiseen. Väetsöalaryhmien meta-analyysi osoitti seleniumlisällä olevan syöpää ehkäisevää vaikutusta niillä, joiden seleenin perustasot olivat matalia ja joiden syöpäriski oli korkea. Meta-analyysi antoi viitettä siitä, että on näyttöä , joka tukee pelkän seleenilisän käyttöä syövän ehkäisyyn niillä, joiden seleenipitoisuudet ovat matalat ja syöpäriski korkea.

    Päivittäiset seleenimenetykset määräytyvät edeltävästä ravintoperäisestä saannista ja kudosvarastoista ja antavat  vain rajallista tietoa seleenin tarpeista.  Seleenin tarpeen  oletetaan olevan riippuvainen kehon koosta. Jotta esim. seleeniä vaativa entsyymi GSHPx voisi toimia seerumissa parhaimmalla tehollaan, tarvitaan seleeniä päivittäin 30 ug - 40 ug. Mutta punasoluissa tapahtuvaan parhaimpaan GSHPx-aktiviteettiin vaaditaankin seleeniä 80 ug päivässä, verihiutaleet eli trombosyytit vaativat vielä enemmän: 120 ug seleeniä päivässä. Ei ole kuitenkaan  ilmeistä, että kaikissa kudoksissa optimaalinen terveystila vaatisi GSHPx-entsyymin maksimaalista aktiviteettia.

    Kiinassa on tehty  eräs 40-viikkoinen supplementaatiotutkimus, jossa keskimääräinen kehon painon ollessa  48 kg, plasman GSHPx aktiviteetti optimoitui  35 ug:lla  seleeniä päivässä ja SePP  pitoisuus  optimoitui   49 ug seleeniä päivässä. Englannissa tehtiin tutkimus yksilöistä, joiden  arvioitu perustaso seleenin saannissa oli 55 ug päivässä. Heillä  SePP pitoisuus optimoitui annettaeessa 50 ug selenisoitua hiivaa päivässä.  Pienemmillä lisäannoksilla ei tutkittu eikä myöskään tehty  erikseen analyysiä miehistä ja naisista.

Epäonneksi vain harvassa keskuksessa maailmassa pystytään mittamaan SePP. Monet tutkimukset luottavatkin edelleen seerumin ja plasman seleenipitoisuuksiin seleenin saannin vasteen lopputuloksen ilmaisijoina ja poikkileikkauksellisiin analyyseihin tutkittaessa assosiaatiota seleenin tavanomaisen saannin ja seleenipitoisuuksien kesken. Ihmisellä ei ole vielä tutkittu, mitä vaikutuksia vaihtelevilla seleenin saanneilla on vasta löydettyjen seleeniproteiinien aktiivisuuteen.

    Tietämys lasten, raskaanaolevien ja imettävien naisten seleenin tarpeesta on vielä epätäydellistä. Pitempään imetettäessä rintamaidon seleenipitoisuudet laskevat vähitellen, jos seleenin saanti on alle 45 ug - 60 ug päivässä, mutta tätä laskua ei tapahdu, jos  imettävän äidin seleenin saanti pysyttelee tasolla 80 ug-100 ug seleeniä päivässä.

    Eri maat perustavat seleenisuosituksiaan (RI) tavallisimmin niille kiinalaisille tutkimuksille, joissa väestön perusseleenin saanti oli ollut tasoa 11 ug seleeniä päivässä ja seleenilisällä 30 ug päivässä oli saatu plasman GSHPx-entsyymi osoittamaan parasta stimuloitumistaan. NNR 2004 -suositukset käyttävät pohjana myös tästä tutkimuksesta saatua keskiarvoa + 2SD (standardideviaatiota) ja korjasti tuloksen kehonpainon keskiarvojen eron suhteen: Suositeltu saanti  miehille asetettiin tasoon 50 ug ja naisille 40 ug.

    Nyt näyttää asianmukaisemmalta perustaa suositus  plasman selenoproteiinin (SePP) pitoisuuden optimointiin, vaikkakin tämän mittaamisen hyödyllisyydestä seleeni-repletio-väestölle on väitelty.

    Kiinassa tehtiin 40-viikkoinen placebo-kontrolloitu kaksoissokkotutkimus seleenirepletiosta ja tähän kokeeseen osallistui 98 tervettä henkilöä. Heillä päivittäinen seleenin saanti oli ollut 14 ug.Tehtiin 14 miehen ryhmät ja ryhmille annettiin seuraavasti seleeniä: 0 ug, 21 ug, 35 ug, 55 ug, 79 ug 100 ug ja 125 ug. Seleeni annettiin orgaanisena selenometioniinina (Se-Met). Sitten mitattiin plasman glutationiperoxidaasin (GSHPX) aktiivisuus, SePP1 ja seleeni. Kun oli 40. viikko niin SePP1 pitoisuus oli optimoitunut seleenilisällä 35 ug., mikä antoi viitteen siitä että 49 ug totaalia ravintoperäistä seleeniä voisi optimoida SePP-pitoisuuden. Sen sijaan GSHPX aktiivisuus optimoitui jo 21 ug:n seleenilisällä, eli 35 ug:n totaalimäärällä seleeniä ( 14 +21).Plasman seleenipitoisuudet eivät osoittaneet optimoitumista (Viite 32).

    Jos tulkitaan nämä kiinalaisen interventiotutkimuksen tulokset Pohjoismaisiin olosuhteisiin tekemällä korjauslasku keskimääräisen kehon painon suhteen saadaan NNR2012 seleenin saantisuositukseksi miehille 60 ug päivässä ja naisille 50 ug päivässä. Sekä EU SCF että US Institute of Medicine antaa sekä miehille että naisille suositukseksi 55 ug seleeniä päivässä.

    EU SCF suosittelee raskaana oleville 55 ug seleeniä päivässä ja imettäville naisille 70 ug seleeniä päivässä; ja nykyiset vastaavat US suositukset ovat   60 ug ja 70 ug päivässä. NNR 2004 suositus raskaana oleville ja imettäville äideille  oli 55 ug, mikä nostetaan nyt  NNR 2012:ssa edellä esitettyihin perusteluihin viitaten  60 mikrogrammaan (ug) seleeniä päivässä.

Aikuisten saannin matalin taso ( Lower level of intake, LI) pidetään myös ennallaan ja se on 20 ug seleeniä päivässä.

Lasten ja nuorten suositellut saannit (RI) on derivoitu aikuisten arvoista.

Requirement and recommended intake

    Three syndromes are associated with selenium deficiency: Firstly, a type of cardiomyopathy, that particularly affects children and young women and is associated with low intake of selenium (ug /d). This syndrome known as Keshan disease, has occurred in people from certain parts of China. A similar cardiomyopathy has been observed in some isolated cases during parenteral nutrition without selenium supplementation. Keshan disease likely has a dual aetiology that involves both a nutritional deficiency of selenium as well as an infection with an enterovirus (coxsackievirus). Secondly, an osteoarthropathy affecting children in the low-selenium areas of China, is characterized by metaphyseal involvement with swollen joints and shortened fingers and toes, and is presumably caused by selenium deficiency in combination with other pathogenetic factors. And thirdly, the combination of low intakes of iodine and of selenium can lead to myxoedema with development of cretinism, which has been described in the endemic goitre area of central Africa (27).

    In two Finnish studies from the 1970s, low serum selenium levels (

    In a recent Cochrane meta-analysis to determine the effectiveness of selenium supplementation for the primary prevention of cardiovascular disease (CVD) and to examine the potential adverse effect of selenium on type 2 diabetes, twelve randomised controlled trials (RCTs) met the inclusion criteria and included a total 19 715 randomised participants (29). The two largest trials (SELECT and NPC), which were conducted in the USA, reported clinical events. There were no statistically significant effects of selenium supplementation on all-cause mortality, CVD mortality, non-fatal CVD events or all CVD events( fatal and non-fatal). There was a small increased risk of type 2 diabetes with selenium supplementation. Other adverse effects reported in the SELECT trial that increased with selenium supplementation included alopecia and dermatitis grade 1 to 2. The meta-analysis concluded that the trial evidence available to date does not support the use of selenium supplements in the primary prevention of CVD. However, the baseline selenium levels in the supplemented groups were substantially higher than the treshold value ( 45 ug/L) reported in the earlier Finnish studys.

   The cancer preventing potential of selenium has been investigated in several large studies.

A meta-analysis investigating the preventive effect of selenium supplements on cancer reported by RCTs was published in 2011. (30). Eight articles on nine RCTs were included in the analysis, and the total number of participiants was 152 538, with 32 110 participiants in antioxidant supplement groups and 120 528 participiants in placebo groups. In a random effects meta-analysis of all nine RCTs, selenium supplementation alone was found to have an overall preventive effect on cancer incidence. Among subgroup meta-analyses, the preventive effect of selenium supplementation alone on cancer was observed in populations with a low baseline serum selenium level ( < 125.6 ug/L) (RR=9.64; 95% CI = 0.53-0.78) etc) and in populations with a high risk factor for cancer (RR= 0.68; 95% CI = 0.58- 0.80, etc.). The meta-analysis indicated that there is possible evidence to support the use of selenium supplements alone for cancer prevention in people who have a low baseline level of serum selenium or a high risk for cancer.

    The daily losses of selenium are determined by previous dietary intake and tissue  stores and give only limited information about requirements. The daily requirement is  assumed to depend on body size. Selenium intakes of 30 - 40 μg/day are needed in  order to achieve maximal GSHPx activity in serum. In red blood cells and platelets intakes of 80 μg/day and 120 μg/day, respectively, are needed for maximal GSHPx activity. It is not apparent, however, that maximal GSHPx activity in all tissues is  necessary for optimal health.

    In a 40-week supplementation study in Chinese subjects with a mean body weight of 48 kg, the plasma GSHPx activity was optimised by 35  μg/day and the SePP concentration by 49 μg/d of selenium (17). In a study of subjects with an estimated baseline Se intake of 55 μg/d in the UK, it  was found that the SePP concentration was optimised by a supplement of 50 μg yeast  selenium (16). Smaller doses were not studied and the effects were not analysed separately for men and women. Unfortunately, only a few centres in the world are able to measure SePP. Many studies still rely on serum or plasma selenium as an endpoint for examining the response of changes in selenium intake or cross-secional analysis to explore the association between habitual intake and selenium levels. Ballihaut et al. ( 34, 35) described the technical difficulties of measuring SePP. The effect of varying selenium intakes on the activity of newly discovered selenoproteins has not been studied in humans.

    Information on selenium requirements for children and pregnant and lactating women  is incomplete. During continued lactation, the selenium concentration of mother’s  milk is reduced over time when selenium intake is less than 45-60 μg/day, but remains  unchanged at intakes of 80-100 μg/day.

    The recommendations of different countries have been based on a Chinese study showing maximal stimulation of plasma GSHPx activity in serum by selenium  supplementation (30 μg/day) in people whose basal intake was 11 μg/day . In  NNR 2004 the recommendation was based on the mean + 2SD of this study and adjusted for difference in mean body weight. The recommended intake was set to 50  μg/day for men and 40  ug for women.

   Now, it appears more reasonable to base the recommendation on the optimisation of the plasma selenoprotein P concentration, although the usefulness of this measure has been discussed for selenium-replete populations. 

   In a 40-week placebo-controlled double-blind study of selenium repletion in 98 healthy Chinese subjects who had a daily dietary selenium intake of 14 ug, fourteen subjects each were assigned randomly to daily dose groups of 0 ug, 21 ug, 35 ug, 55 ug, 79 ug, 102 ug, and 125 ug of selenium as L-selenomethionine. Plasma glutathione peroxidase (GSHPX) activity, SePP1, and selenium were measured. The SePP1 concentration wss optimized with 35 ug supplement at 40 weeks, which indicated that 49 ug /d of total dietary selenium could optimize SePP concentration. GSHPX activity was optimized by the 21 ug supplement ( total ingestion of 35 ug/d). The plasma selenium concentration showed no tendency to become optimized. .

   Translating the results of the Chinese intervention study to Nordic conditions and correcting for average body size, the recommended intake in the Nordic countries should be 60 ug /d for men and 50 ug/d for women. The recommendation of the EU Scientific Committee on Food (SCF) and the US Institute of Medicine is 55 ug/d for both men and women.

   The EU SCF recommendation is 55 ug /d and 70 ug /d for pregnant and lactating women, respectively, and the recent US-recommendation is 60 ug/d and 70 ug/d , respectively. The NNR 2004 recommendation was 55 ug/d for both pregnant and lactating women. Based on the considerationss above,, the NNR 2012 recommendation for pregnant and lactating women is increased to 60 ug/d.

     The lower intake level (LI) for adults is kept unchanged from NNR1996 at 20 μg/d.

     The recommended intakes (RI ) for children and adolescents are derived  from the values for adults.

5. Suositusten perustelut  Reasoning behind the recommendations

 Plasman selenoproteiinin SePP aktiivisuuden kyllästysarvoa pidetään  nykyisin parempana  seleenistatuksen  riittävyyden mittana kuin aiemmin käytettyä plasman  GSHPx  entsyymiä.

Selenoproteiini P:n optimointi  vaatii korkeampaa seleenin saantia kuin GSHPx-entsyymin optimointi.  Seleeniproteiini P (SePP) optimoituu  päivittäisellä seleenin 50 mikrogramman saannilla tuoreen kiinalaistutkimuksen mukaan (Xia e al 2010).   Tutkimukseen osallistuneet olivat kiinalaisia. Tuloksiin on tehty korjauslaskelmat  länsimaisen väestön   suuremman keskim. kehonpainon takia,  mistä saadaan  länsimaisten naisten suositelluksi seleenin päiväsaanniksi 50 ug ja miesten seleenin saaniksi 60 ug päivässä. Raskaanaolevien  ja imettävien naisten suositukset nostetaan   60 mikrogrammaan seleeniä päivässä, jolloin otetaan  huomioon ne lisääntyneet  tarpeet, jotka johtuvat kudosten kasvusta ja imetyksestä.  Lasten suositukset perustetaan arvoihin, jotka saadaan aikuisten annoksista extrapoloimalla.

Reasoning behind the recommendation 

Saturation of plasma selenoprotein P activity is today considered a better measure of adequate selenium status than the earlier used plasma GSHPx. Optimisation of  selenoprotein P requires higher intake of selenium than optimisation of GSHPx. 50 μg Se/day optimised Selenoprotein P in a recent, study with Chinese participants (Xia et  al 2010). Correcting for body size, this indicates a recommended dietary intake of 50  μg/d for women and 60 μg/day for men in Western populations. The recommendation for pregnant and lactating women is increased to 60 μg /day which includes an  allowance for increased needs for tissue growth and lactation. For children the  recommended intake levels are based on extrapolation from the adult values.

6. Suurin hyväksyttävä saanti (UL) ja myrkyllisyys. Upper intake level and toxicity

Seleenimyrkytyksiä tapaa harvoin ihmisellä, mutta eläimillä se on yleinen. Akuuttia myrkytystä on todettu, jos seleeniä on otettu kerta-annoksena jättimäärä (250 mg! milligrammaa seleeniä) tai useita peräkkäisiä korkeita jättiannoksia noin 30 mg! (milligrammaa) seleeniä Oireina on pahoinvointia, oksennuksia ja pistävä valkosipulin hajuinen hengitys. Muita myrkytysoireita ovat hampaitten ja hiusten rakenteen huonontumat ja vaikeissa tapauksissa vaurioituu perifeeriset hermot ja maksa. Koska seleenistä on myrkytyksen riskiä, siitä ei suositella korkeita annoksia ja sille tarvitaan yläraja (Upper Level, UL) Seleenitoksisuuden kliinisten oireitten NOAEL-taso (No Observed Adverse Effect level) havaittiin eräissä kiinalaisissa tutkimuksissa. Kynnys 850 ug ( mikrogrammaa) seleeniä päivässä katsottiin protrombiinin synteesin inhibitiosta.

Tästä EU SCF derivoi seleenin saannin ylärajaksi (UL) tason 300 ug seleeniä, kun laskuissa on

Upper intake levels and toxicity

Selenium intoxication is rare in man but well known in animals. Acute toxicity has been observed after consumption of a large (250 mg) single dose or after multiple doses of ~30 mg. The symptoms include nausea, vomiting and garlic-like breath odour. Other toxic symptoms are nail and hair deformities and, in severe cases, peripheral nerve damage and liver damage. Because of the risk of toxicity, high doses of selenium are not recommended. A no observed adverse effect level (NOAEL) for clinical signs of selenium toxicity and a threshold of 850 μg/day for inhibited prothrombin synthesis were found in Chinese studies. An upper level of 300 μg/day Selenium .

Päivitys 19.2. 2013 oikovedoksesta.

Päivitys kirjasta NNR 2012, 25.11. 2015.