Lipidien primäärit peroxidaatiotuotteet

 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4066722/

PRIMÄÄRIT LIPIDIPEROXIDAATIOTUOTTEET, Lipidihydroperoxidit (LOOH) 

2.3. Primary Lipid Peroxidation  Product - Lipid Hydroperoxides

Hydroperoxideja  tuottuu ketjureaktiofaasin aikana ja ne ovat lipidiperoxidaatioprosessin pääasiallisia primäärejä tuotteita.
Hydroperoxidiryhmiä voi kiinnittyä erilaisiin lipidirakenteisiin, esim vapaisiin rasvahappohin, triasyyliglyseroleihin, fosfolipideihin ja steroleihin.  Lipidihydroperoxien generoituminen, vaihtuminen ja  vaikutukset biologisissa järjestelmiin on kuvattu katsauksessa 1998 (A.W. Girotti) . Päinvastoin kuin  reaktiiviset ja kemiallisesti epävakaat vapaat radikaalit,  niin  kohtalaisissa  reaktio-olosuhteissa  matalassa lämpötilassa  ja metallien vaikutuksen
 ulottumattomissa lipidien hydroperoxidit ovat suhteellisesti  vakaampia tuotteita. Seerumin lipidihydroperoxidit voisivat merkitsijöinä   olla  hyödyllisiä  ennusteita kudosten oxidatiivisesta tilasta ja oxidatiivisen stressin tasosta, käynnissä olevasta  lipidiperoxidaatiosta, joka lisääntyy  vuorokauden  mittaan.

• Hydroperoxides are produced during the propagation phase constituting the major primary product of lipid peroxidation process. The hydroperoxide group may be attached to various lipid structures, for example, free fatty acids, triacylglycerols, phospholipids, and sterols. Lipid hydroperoxide generation, turnover and effector action in biological systems have been reviewed [36]. In contrast to free radical, usually highly reactive and chemically unstable, at moderate reaction conditions, such as low temperature and absence of metal ions, lipid hydroperoxides are relatively more stable products. We found that lipid hydroperoxides in serum could be useful to predict the oxidative stress in tissues [59], and the levels of oxidative stress, including lipid peroxidation, increased throughout the day [60]. Once formed lipid hydroperoxides can be target of different reduction reactions, resulting in peroxidative damage inhibition or peroxidative damage induction.

MITEN PEROXIDAATIOVAURIO ESTYY

Peroxidative Damage Inhibition.

Hydroperoxidit voivat hajota kehossa kahden elektronin (2 e-)reduktiolla, mikä  saattaa estää peroxidatiivista vauriota.
Hydroperoxidien kahden elektronin reduktiota suorittaa pääasiassa entsyymit  GPx, seleenistä riippuvaiset glutationiperoxidaasit
ja selenoproteiini P, SeP-
Glutationiperoxidaasien tiedetään katalysoivan  vetyperoxidin (H2O2)  reduktiota vedeksi (H2O) tai orgaanisten  hydroperoxidien redusoitumista vastaaviksi alkoholeiksi. Tämän GPx-entsyymit tekevät  käyttämällä reduktanttina glutationia (GSH).
GPx entsyymiä esiintyy laajalti kudoksissa, sytosolissa, tumissa ja mitokondrioissa. Selenocysteiinin läsnäolo ( glutationiperoxidaasin
 katalyyttisessä keskuksessa) katalyyttisenä  kohtana  takaa nopean reaktion hydroperoxidien kanssa ja nopean redusoituvuuden GSH:lla,
 Ihmisen plasman  yksi pääasiallinen selenoproteiini on SeP ja se  pystyy redusoimaan fosfolipidihydroperoxidia yhteistyössä (PL-OOH)   glutationin tai tioredoxiinin kanssa. Se suojaa plasmaproteiineja peroxynitriitin  (ONOO•) indusoimalta oxidaatiolta ja nitroitumiselta tai  se suojaa LDL lipoproteiinia peroxidaatiolta.

• Hydroperoxides may decompose in vivo through two-electron reduction, which can inhibit the peroxidative damage.  The enzymes mainly responsible for two-electron reduction of hydroperoxides are selenium-dependent glutathione peroxidases (GPx) and selenoprotein P (SeP). GPxs are known to catalyze the reduction of H2O2 or organic hydroperoxides to water or the corresponding alcohols, respectively, typically using glutathione (GSH) as reductant. Widely distributed in mammalian tissues GPx can be found in the cytosol, nuclei, and mitochondria [61, 62]. The presence of selenocysteine (in the catalytic centre of glutathione peroxidases) as the catalytic moiety was suggested to guarantee a fast reaction with the hydroperoxide and a fast reducibility by GSH [61]. SeP is the major selenoprotein in human plasma that reduced phospholipid hydroperoxideusing glutathione or thioredoxin as co substrate. It protected plasma proteins against peroxynitrite-induced oxidation and nitration or low-density-lipoproteins (LDL) from peroxidation [62].

PEROXIDAATIOVAURION AIHEUTUMINEN

Peroxidative Damage Induction.

 Hydroperoxidit  voivat myös hajota kehossa yhden elektronin reduktiossa ja silloin ne ottavat osaa  peroxidaation aloitukseen
 ja ketjureaktioon ja aiheuttavat uusia lipidihydroperoxideja ja syöttävät  lipidiperoxidaatioprosessia. Kaikki nämä mekanismit
voivat osaltaan vaikuttaa peroxidatiivisen vaurion alkamiseen ja  laajenemiseen.  Lipidihydroperoxidit (LOOH)  voivat konvertoitua   happiradikaalivälituotteiksi kuten lipidiperoxyyliradikaaliksi (LOO•) ja / tai alkoxyyliksi  (LO•) tehden redoxsyklin  transitiometallin(M) kanssa ja tämä johtaa  lipidihydroperoxidin hajoamiseen  ja näiden metallien oxidoituun tai vastaavasti
 redusoituun muotoon. Lipidiperoxyyli ja lipidialkoxyyliradikaalit voivat hyökätä muihin lipideihin edistäen niissä  lipidiperoxidaation ketjureaktiota.
 LOOH + Mn ⟶ LO• + OH− + Mn+1
(1)
LOOH + Mn+1 ⟶ LOO• + H+ + Mn.
(2)

• Hydroperoxides may also decompose in vivo through one-electron reduction and take part in initiation/propagation steps [31, 36, 37], induce new lipid hydroperoxides, and feed the lipid peroxidation process; all these mechanisms can contribute to peroxidative damage induction/expansion. Lipid hydroperoxides can be converted to oxygen radicals intermediates such as lipid peroxyl  radical (LOO•) and/or alkoxyl (LO•) by redox cycling of transition metal (M), resulting in lipid hydroperoxide decomposition and the oxidized or reduced form of these  metal, respectively [63]. The lipid peroxyl and alkoxyl radicals can attack other lipids promoting the propagation of lipid peroxidation 
• LOOH + Mn ⟶ LO• + OH− + Mn+1  (1)
• LOOH + Mn+1 ⟶ LOO• + H+ + Mn. (2)

Lipidihydroperoxidit (LOOH) voivat myös reagoida  peroxynitriitin (ONOO•) kanssa. Se on lyhytikäinen oxidanttilaji, joka indusoi voimakkaasti solukuolemaa ja sitä muodostuu soluissa ja kudoksissa, kun typpioksidi (NO•)  reagoi superoxidiradikaalin tai hypokloorihapon kanssa. Tämäkin  on  hyvin reaktiivisia lajeja, joita tuottuu entsymaattisesti myeloperoxidaasientsyymillä sen hyödyntäessä vetyperoxidia (H2O2) muuttaessaan  kloridia hypokloorihapoksi tulehduskohdissa.Tällöin  muodostuu yksittäistä molekulaarista  happea ( singlet molecular Oxygen, O).
Tällainen  yksittäinen happi pystyy reagoimaan    aminohappojen ja proteiinien kanssa johtaen  monenlaisiin vaikutuksiin kuten sivuketjujen
 oxidoitumiseen,  runkorakenteen fragmentoitumiseen, dimerisaatioon, aggrekoitumiseen,  laskostumisen purkautumiseen tai struktuurin  muutoksiin,
entsyymin inaktivaatioon, muuntumisiin  solujen  proteiininkäsittelyssä ja proteiinien  vaihtuvuudessa

• Lipid hydroperoxides can also react with peroxynitrite (a short-lived oxidant species that is a potent inducer of cell death [64] and is generated in cells or tissues by the reaction of nitric oxide with superoxide radical) or hypochlorous acid (a high reactive species produced enzymatically by myeloperoxidase [65, 66], which utilizes hydrogen peroxide to convert chloride to hypochlorous acid at sites of inflammation) yielding singlet molecular oxygen [67, 68]. Singlet oxygen (molecular oxygen in its first excited singlet state 1Δg; 1O2)1 can react with amino acid, and proteins resulting in multiple effects including oxidation of side-chains, backbone fragmentation, dimerization/aggregation, unfolding or conformational changes,enzymatic inactivation, and alterations in cellular handling and turnover of proteins [69, 70].

Lipidiperoxidaatiolle altistuvia  molekyylejä ovat ensisijassa PUFA rasvahapot. Ne ovat lipidiperhettä, jossa on kaksi tai useampi kaksoissidos
ja ne voidaan luokitella omega-3 ja omega-6  rasvahapoiksi  riippuen siitä, miten kaukana  ensimmäinen kaksoissidos metyylipäästä sijaitsee.
Mainittavin omega-6-rasvahappo on arakidonihappo (AA) ja se voi redusoitua
(1) entsymaattisella  peroxidaatiolla  prostaglandiineiksi,
leukotrieeneiksi, tromboxaaneiksi ja muiksi tuotteiksi syklo-oxygenaasilla, lipoxygenaasilla tai sytokromi P-450:n avulla.
(2) ei-entsymaattisella peroxidaatiolla malondialdehydiksi  (MDA), 4-HNE- molekyyliksi joka on  4-hydroxynonenaaliksi, isoprostaaneiksi ja muiksi lipidiperoxidaation lopputuotteiksi ( jotka ovat stabiilempia ja toxisempia kuin lipidihydroperoksidit) ja tällainen tapahtuu  happiradikaalivälitteisiä
oxidatiivisia teitä .esiintyy  jatkuvaa rasvahapposivuketjujen oxidaatiota ja  PUFA-rasvahappjen vapautumista ja peroxidien fragmentoitumista
aldehydejä muodostaen. Tällaisesta mahdollisesti seuraa   kalvointegriteetin menetys kalvon fluiditeetin muuttuessa ja siitä lopulta liipaistuu
 esiin kalvoon sitoutuneitten proteiinien inaktivoituminen.  Kun puolestaan vapaat radikaalit  hyökkäävät nanometrien päässä  radikaalien muodostumiskohdasta  sijaitseviin  biomolekyyleihin, niin  nämä lipidiperoxidaatiosta  johtuneet aldehydit  voivat sen sijaan diffundoitua  kalvojen läpi  ja ne pystyvät kovalentisti modifioimaan mitä tahansa proteiinia sytoplasmassa tai tumassa kaukana  muodostumiskohdistaan.

• Major substrates for lipid peroxidation are polyunsaturated fatty acids (PUFAs) [31, 36, 37], which are a family of lipids with two or more double bounds, that can be classified in omega-3 (n-3) and omega-6 (n-6) fatty acids according to the location of the last double bond relative to the terminal methyl end of the molecule. The predominant n-6 fatty acid is arachidonic acid (AA), which can be reduced 
• (i) via enzymatic peroxidation to prostaglandins, leukotrienes, thromboxanes, and other cyclooxygenase, lipoxygenase or cytochrome P-450 derived products [4]; or 
• (ii) via nonenzymatic peroxidation to MDA, 4-HNE, isoprostanes, and other lipid peroxidation end-products (more stables  and toxic than hydroperoxides) through oxygen radical-dependent oxidative routes [49, 71]. 
• The continued oxidation of fatty acid side-chains and released PUFAs, and the fragmentation of peroxides to produce aldehydes, eventually lead to loss of membrane integrity by alteration of its fluidity which finally triggers inactivation of membrane-bound proteins.
•  Contrary to radicals that attack biomolecules located less than a few nanometres from its site of generation [22],  the lipid peroxidation-derived aldehydes can easily diffuse across membranes and can covalently modify any protein  in the cytoplasm and nucleus, far from their site of origin [72].

(jatko: 2.4. Secondary Lipid Peroxidation Products: MDA)
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4066722/
SEKUNDAARIT LIPIDIPEROXIDAATIOTUOTTEET
MDA, Malondialdehydi
MDA, tuotto entsymaattisesti
MDA, tuotto nonentsymaattisesti
MDA, aineenvaihdunta
MDA ,biomolekyyliadduktit
Sekundääri lipidiperoxidaatiotuote 4HNE, 4 hydroxynonenaali
4-HNE, tuotto entsymaattisesti
4-HNE, tuotto nonentsymaattisesti
4-HNE, aineenvaihdunta
4-HNE, signaloivana molekyylinä
4-HNE, vaikutus autofagiaan
4-HNE, vaikutus  vanhenemiseen
4-HNE, vaikutus solusykliin ja proliferaatioon
4-HNE, vaikutus apoptoosin ja nekroosin induktioon
4-HNE, biologiset adduktit