Liponihappo, biosynteesi, geenimutaation merkityksestätä

 Liponihappo on kovalentisti sitoutunut kofaktori, joka on tarpeen viidessä redoxreaktiossa, joita ihmiskehossa tapahtuu. Näistä tunnettiin ensiksi jo 1960 luvulla  sen osllistuminen reaktioketjuun, jossa palorypälehaposta saadaan  lopulta AcetylCOa-molekyyliä ja alfa-ketoglutaarihaposta aktiivia meripihkahappoa. Nämä ovat  molekyylejä, joska voivat osallistua sitruunahapposykliin ja tuottaa  ATP-energiaa mitokondriossa.  Nykyään mainitaan  yhteensä viisi redox-tapahtumaa, josas liponihappo on kofaktori. 

 Kaksi yllämainittua ovat energia-aineenvaihdunnan alueesta.

 Two enzymes are from the energy metabolism, 

α-ketoglutarate dehydrogenase 

and pyruvate dehydrogenase; 

Kolme muuta ovat aminohappoaineenvaihdunnan alueesta: 

haaraketjuisen ketohapon dehydrogenaasin kofaktorina

2-oxoadipaattidehydrogenaasin kofaktorina

 sekä glysiinin pilkkoutumiseen osallistuvana.

and three are from the amino acid metabolism, 

branched-chain ketoacid dehydrogenase, 

2-oxoadipate dehydrogenase, 

and the GCS. 

Kaikissa näissä entsyymeissä on monia alayksiköitä 

All these enzymes consist of multiple subunits and share a similar architecture.

J Inherit Metab Dis. 2014 Jul;37(4):553-63. doi: 10.1007/s10545-014-9705-8. Epub 2014 Apr 29.

Lipoic acid biosynthesis defects.

Mayr JA¹, Feichtinger RG, Tort F, Ribes A, Sperl W.

Abstract

Lipoate is a covalently bound cofactor essential for five redox reactions in humans: in four 2-oxoacid dehydrogenases and the glycine cleavage system (GCS). Two enzymes are from the energy metabolism, α-ketoglutarate dehydrogenase and pyruvate dehydrogenase; and three are from the amino acid metabolism, branched-chain ketoacid dehydrogenase, 2-oxoadipate dehydrogenase, and the GCS. All these enzymes consist of multiple subunits and share a similar architecture.


 MITEN LIPONIHAPPORAKENNE SYNTYY MOTIKONDRIASSA?
Sehän on aika erikoinen rakenne, kun siinä on liittyneenä  8-hiiliketjun rasvahappoon hiiliin numero 6 ja 8 rikkiatomi- Nämä rikkiatomit voivat  liittyä toisiinsa dehydrogenoituneena - S-S- sillalla  tai ne voivat redusoitua  tiolimuotoon -SH  ja  -SH.
Ensin  syntyykin tavallista  kahdeksen hiilen happoa oktanyylihappoa  ja  sen tunnistaa  entsyymijoukko joka  muokkaa  sen liponihapoksi. Tässä on erotettavissa  selviä reaktioaskelia
1. Mitokondriaalinen rasvahapposynteesi "octanyl-Asyl Carrier-Protein" Octanyl-ACP - tasoon asti
Sitten seuraa kolme liponihapolle spesifistä askelta.
2. Seuraa  oktanoidihapon siirto glysiiniä pilkkovalle H-proteiinille ja tässä avustaa  entsyymi  LIPT2 ( liponyloktanyltransferaasi2).
3. Liponihapon syntetisoi tasää vaiheesa LIAS, liponihapposyntetaasi.
4. Sitten vaikuttaa  LIPT1 lipoyylitransferaasi, joka  on välttämätön siirtämässä liponihappoa siten että se liponisoi 2-oxohappodehydrogenaasin E2-alayksikön.

•  Lipoate synthesis in mitochondria involves  (1) mitochondrial fatty acid synthesis up to octanoyl-acyl-carrier protein; and three lipoate-specific steps, including /2) octanoic acid transfer to glycine cleavage H protein by lipoyl(octanoyl) transferase 2 (putative) (LIPT2), (3) lipoate synthesis by lipoic acid synthetase (LIAS), and (4) lipoate transfer by lipoyltransferase 1 (LIPT1), which is necessary to lipoylate the E2 subunits of the 2-oxoacid dehydrogenases. 

(5)  LIPONIHAPON REDUSOITUNUT MUOTO (-SH ja -SH) reaktivoituu entsyymillä DLD, dhydrolipoyldehydrogenaasi.

• The reduced form dihydrolipoate is reactivated by dihydrolipoyl dehydrogenase (DLD). 

 ENTÄ JOS LIAS-GEENISSA SYNNYNNÄINEN MUTAATIO?
Energia-aineenvaihdunta on kriittisesti huonontunut -. seuraa enkefalopatiaa ja kardiomyopatiaa.

• Mutations in LIAS have been identified that result in a variant form of nonketotic hyperglycinemia with early-onset convulsions combined with a defect in mitochondrial energy metabolism with encephalopathy and cardiomyopathy. 

 LIPT1-GEENIVAJE  johtaa energia-aineenvaihdunnassa tärkeiden funktioiden puutteeseen  mikä on joko letaalia tai johtaa  Leighin oireyhtymän tapaiseen  fenotyyppiin.  Tässä geenivajeessa kuitenkin GCS toimii. 

• LIPT1 deficiency spares the GCS, and resulted in a combined 2-oxoacid dehydrogenase deficiency and early death in one patient and in a less severely affected individual with a Leigh-like phenotype. 

 Koska LIAS- entsyymi  on raudasta- ja rikistä riippuvaiseen klusteriin kuuluva, on viime aikoina havaittu joukko  mitokondriaalisia-rauta-rikki-klusterisynteesin puutteita, joissa on  liponihapposyntetaasin vajettakin ja  sen puutteen  kaltaisia fenotyyppejä Näitä ovat  NFU1, BOLA3, IBA57, GLRX5.

• As LIAS is an iron-sulphur-cluster-dependent enzyme, a number of recently identified defects in mitochondrial iron-sulphur cluster synthesis, including NFU1, BOLA3, IBA57, GLRX5 presented with deficiency of LIAS and a LIAS-like phenotype. 

VOI OLLA MYÖS  PUUTETTA LIPONIHAPPOA REAKTIVOIVASTA ENTSYYMISTÄ DLD . Kliininen oirekirjo voi olla laaja riippuen siitä, mikä  kyseesä oleva entsyymiheikkous on eniten  funktiotahtia rajoittava.

• As in DLD deficiency, a broader clinical spectrum can be anticipated for lipoate synthesis defects depending on which of the affected enzymes is most rate limiting.

PMID:

24777537

DOI:

10.1007/s10545-014-9705-8

• Kommentti:  Aina tavataan sanoa että liponihappoa tarvitaan vain erittäin pieniä määriä kehossa eikä siihen ravintoteitse voi paljon vaikuttaa. Siitä huolimatta näkyy  käytettävän erittäin suuriakin liponihappomääriä  ravintolisinä.  ( Netissä on mainosvideoita)  Tavallisessa  suositusten mukaisessa ravinnosa kyllä pitäisi  tulla  exogeenisestikin liponihappoa, mutta  ehkä ratkaisevaa on liikunta ja  ravitsemus ylipäätänsä siten että mitokondrioitten  elinkykyisyys ja ylläpito on  hyvässä tilassa.  Liponihapposynteesi riippuu mitokondrioitten geneettisestä rakenteesta,  energiatilasta,  ja myös geenisäädöstä ja  ehkä energian  käyttötason vihjaisemasta  tarpeesta. Jos on  hyvä fyysinen liikunta ja hapen saanti, tarvitsee kehon lisätä mitokondrioitaan ja samalla tuottaa liponihappoa.  Tämä induktion osuus ei niin käy  muuten ilmi kuin vain olettaessa asiaa, koska se on avainasemassa oleva entyymi tuossa  energiaketjussa ja aineenvaihdunnasa. ja sen modulin  puute  ei tuota elävää ihmistä. Siis se ei ole  "essentielli" vaan vitaali  tekijä, konditionaalisti essentielli, sanoo joku..   Mutta  ravinto voi olla  sen suhteen edullisesti tai vice versa  koostettua. Sen toiminta paikka on  vitamiinitason yhtenä linkkimolekyylinä. ( Biotiini, B1, B2, B3-4, B5, ehkä muitaikin  siinä rekvisiittana  lähellä)- Joku luettelee  C, vit, ubikinonin, E-vitamiinin myös . Jos tämä linkki, liponihappo toimii  hyvin,  ei pitäisi mm olla ongelmaa MDA.sta, malonodialdehydistäkään, joka on PUFA-rasvahappojen peroksidaation kertyvää lopputuotetta oksidatiivisessa stressissä. Liponihappo  on vahva kehoantioksidantti. Jos mitokondrio myrkyttyy sen  funktiosta kuluu  detoksikoimiseen osaa, mikä sitten tunttuu  vajeena energian saannin puolella.