Lipidiperoksidaatiotutkimuksista: MDA ja 4-HNE

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4066722/
Abstract
Lipidiperoksidaatiossa oksidantit kuten vapaat radikaalit hyökkäävät lipidien kimppuun, niitten "heikkoon kohtaan" kaksoisidoksiin radikalisoiden lipideitä ja peroksidoiden ne. Tällaisiin hyökkäyksiin altistuvat erityisesti monityydyttämättömät rasvahapot. Viimeiset neljä vuosikymmentä on tutkittu intensiivisesti tätä ilmiötä ja havaittu sillä olevan  tärkeää biologista osaa  solubiologiassa ja ihmisen terveydessä. 

• Lipid peroxidation can be described generally as a process under which oxidants such as free radicals attack lipids containing carbon-carbon double bond(s), especially polyunsaturated fatty acids (PUFAs). Over the last four decades, an extensive body of literature regarding lipid peroxidation has shown its important role in cell biology and human health.

Lipidiperoksidaatiosta on  1970-luvun varhaisvaiheista alkaen julkaistu suunnaton määrä tutkimuksia- vuosina 1970-1974 oli tutkimuksia 98 kpl ja siten niitten määrä nousi 135- kertaiseksi.  Uusia löytöjä  solufysiologiasta, patologiasta ja lipidiperoksidaatiosta tehdään päivittäin.

• Since the early 1970s, the total published research articles on the topic of lipid peroxidation was 98 (1970–1974) and has been increasing at almost 135-fold, by up to 13165 in last 4 years (2010–2013). New discoveries about the involvement in cellular physiology and pathology, as well as the control of lipid peroxidation, continue to emerge every day.

 Alan laajuus huomioonottaen rajoitutaan tässä tutkimaan kahta lipidiperoksidaation lopputuotetta  malonidialdehydiä MDA ja 4-hydroksi-2-nonenaalia,  aldehydiä  4-HNE.  Koetetaan selvittää niiden fysiologinen ja protektiivinen funktio  signaloivana molekyylinä, kun ne  stimuloivat geeni- ilmenemää ja solun elossapysymistä, mutta selvitetään myös  niiden sytotoksinen rooli, kun ne voivat estää geeni-ilmenemää ja edistää solun kuolemaa.

• Given the enormity of this field, this review focuses on biochemical concepts of lipid peroxidation, production, metabolism, and  signaling mechanisms of two main omega-6 fatty acids lipid peroxidation products: malondialdehyde (MDA) and, in particular,4-hydroxy-2-nonenal (4-HNE), summarizing not only its physiological and protective function as signaling molecule stimulatinggene expression and cell survival, but also its cytotoxic role inhibiting gene expression and promoting cell death.

Lopuksi tehdään  yleiskatsausta  in vivo mallissa, jolla tutkittiin  lipidiperoksidaatioprosessia ja yleisiä patologisia  prosesseja, jotk aassosioituvat  näihin kehossa muodostuviin molekyläärisiin tuotteisiin MDA ja 4-HNE.

Finally, overviews of in vivo mammalian model systems used to study the lipid peroxidation process, and common pathological
processes linked to MDA and 4-HNE are shown.

YLEISTÄ TAUSTAA LIPIDEISTÄ eli rasva-aineista 
 Go to:

• 1. Lipids Overview of Biological Functions

Lipidit jaetaan klassisesti kahteen ryhmään: apolaariset lipidit ja polaariset lipidit. Truiglyseridit eli enutraalirasva kuuluu apolaarisiin lipideihin ja sitä varastoi useat solut, muta erityisesti rasvakudos lämminverisillä eläimillä ja ihmisellä. Polaarisia lipidejä taas asettuu solukalvoihin ja siinä ne  mudoostavat läpäisevyysesteen sekä soluille että soluorganelleille lipidikaksoikerrosrakenteellaan.

• Lipids Are Classically Divided into Two Groups: Apolar and Polar. Triglycerides (apolar), stored in various cells, but especially in adipose (fat) tissue, are usually the main form of energy storage in mammals [1, 2].  Polar lipids are structural components of cell membranes, where they participate in the  formation of the permeability barrier of cells and subcellular organelles in the form of a lipid bilayer.

 Lipidikaksoiskerroksessa on pääasiallisena lipidityyppinä  glyserolirakennepohjaiset fosfolipidit (PC, PE, PI, PS, kardiolipiini). Kalvolipidien  fysikaalinen faasi, tila, on tärkeä , sillä lipidit kontrolloivat  kalvo-organellien fysiologisia tiloja modifioimalla biofysikaalisia  näkökohtia kuten polaarisuutta.

•  The major lipid type defining this bilayer in almost all membranes is glycerol-based phospholipid [3]. The importance of the membrane lipid physical (phase) state is evidenced by the fact that lipids may control the physiological state of a membrane organelle by modifying its biophysical aspects, such as the polarity and permeability. Lipids also have a key role in biology as signaling molecules.

Lipidit ovat signaloivia molekyylejä
Pääaseiallisin entsyymi, joka  kehkeyttää lipidiperäisiä signaalinvälittäjiä ovat lipoxygenaasit, jotka johtavat hydroperoksieikosatetraeenihappoihin( HPETEs),  lipoxiinit, jotka johtavat leukotrieeneihin(LTs) ja  epoksimuotojen  biosynteesiin omega6- sarjan arakidonihaposta (AA)  käsin. Syklo-ogenaasit (COX)  tuottavat  prostaglandiineja (PGs) ja sytokromi-P450  kehkeyttää epoxyeikosatrieenihappoja (EET) , tromboxaaneja (TX)  ja prostasykliiniä.

• Lipids as Signaling Molecules.

• The main enzymes that generate lipid signaling mediators are lipoxygenase, which mediate hydroperoxyeicosatetraenoic acids (HPETEs), lipoxins, leukotrienes, or hepoxilins biosynthesis  after oxidation of arachidonic acid (AA) [4, 5], cyclooxygenase that produces prostaglandins [4], and  cytochrome P-450 (CYP) which generates epoxyeicosatrienoic acids,  thromboxane, or prostacyclin [4]. 

Lipidien signalointi voi tapahtua aktivoimalla erilaisia reseptoreita joissa on myös G-proteiiniin kytkeytyneitä reseptoreita  (GPCR) ja tumareseptoreita (NR). Moni lipidirytmä on todettu vahvaksi intrasellulaariseksi signaalitransduktiomolekyyliksi.

• Lipid signaling may occur via activation of a variety of receptors, including G protein-coupled and nuclear receptors.  Members of several different lipid categories have been identified as potent intracellular signal transduction molecules.

 Esimerkkejä signaloivista lipideistä: Examples of signaling lipids include

1. Fosfatidyyli-inositolifosfaateista (PI-fosfaateista kuten PIP2)  johtuu  DAG, diasyyliglyserolia ja inositolifosfaatteja IPx. DAG on fysiologinen aktivaattori  entyymille PKC, proteiinikinaasi-C ja transkriptiotekijälle NF-kB. , joka edistää solun elossapysymistä ja proliferoitumista. DAG tekee epäsuoran interaktion  muihin signaalimolekyyleihin kuten pieniin G-proteiineihin . IPx molekyylit ovat vesiliukoisia varauksen omaavia  lipidiperhejohdannaisia ( inositolifosfaatit)  ja ne osallistuvat  signaalin siirtoon  aktivoiden Akt, mTOR ja kalsiumhomeostaasin.

• (i) two derived from the phosphatidylinositol phosphates, diacylglycerol (DAG)  and inositol phosphates (IPs). DAG is a physiological activator of protein kinase C [6, 7] and transcription factor  nuclear factor-kB (NF-κB), which promotes cell survival and proliferation. Diacylglycerol also interacts indirectly with other signalling molecules such as small G proteins [8]. IPs are a highly charged family of lipid-derived metabolites, involved in signal transduction that results in activation of Akt, mTOR [9], and calcium-homeostasis [10, 11]; 

Toisena esimerkkinä on  kalvolipidista sfingomyeliinistä esiin katabolisoituva  S-1-P  sfingolipidien keramidista, ja se on  vahva   signaalinvälittäjämolekyyli ja
ottaa osaa  kalsiumin mobilisaation säätelyyn, migraatioon, adheesioon ja proliferaatioon. ( Tämän signaalialueen häiriöistä tiedetään  viivästymä kalsiumin alassäätymisessä- delayed deregulation of calcium)

• (ii) sphingosine-1-phosphate, a sphingolipid derived from ceramide that is a potent messenger molecule involved  in regulating calcium mobilization, migration, adhesion, and proliferation [12–14];

 Artikkeli mainitsee kolmantena  prostaglandiinit, eikosanoidijohdannaiset , jotka osallistuvat  tulehdukseen ja immuniteettiin. 

• (iii) the prostaglandins, which are one type of fatty-acid derived eicosanoid involved in inflammation [15, 16] and immunity [17];

 Neljäntenä mainitaan fosfatidyyliseriini (PS), joka on  tärekä  lukuisissa signaloivissa teissä, kuten kinaasien , pienten GTPaasien  ja fusogeenisten proteiinien  signaaliteissä.

• (iv) phosphatidylserine, a phospholipid that plays an important role in a number of signaling pathways, includes kinases, small GTPases,and fusogenic proteins [18];

 Lopuksi mainitaan steroidihormonit kuten estrogeeni, testosteroni ja kortikoidit( kolesteroliaineenvaihdunnasta muodostuvat molekyylit) . ne moduloivat kehofunktioita kuten reproduktiota,  stressivastetta, tulehdusta,  verenpainetta ja suola sekä vesitasapainoa.

• (v) the steroid hormones such as estrogen, testosterone, and cortisol, which modulate a host of functions such as reproduction, metabolism, stress response, inflammation, blood pressure, and salt and water balance [19].

KOMMENTTI:
NÄMÄ tärkeät  signaalijärjestelmät ovat lipideistä käsin, joten  on luonnollista että signaalinvälittäjäaineilla on  jokin katabolinen tie sitten kun signaalit on  suoritettu ja molekyyli alkaa vanheta. On tyypillistä, että molekyyli, joka on  funktionaalinen,  siis ei tarkoitettu suoranaiseksi  energiapalaksi eikä myöskään struktuurirakenteeksi, vaan signaalin välittäjäksi, omaa  tavallaan  vaikeahkon rakenteen, jonka  poisto ja hävittäminen sitten tehtävän päätyttyä voi  muodostua  koko kehon ongelmaksi. tästä paras esimerkki on  kolesteroli, jota koko maailma koettaa säätää  erilaisin kolesterolia alentavin  menetelmin. Vähemmän tiedetään  PUFA- happojen  jätetuotteista kuten MDA ja 4-HNE, joten  otsikon artikkeli kiinnittää niihin huomiota.Tiedetään, että ihmisen keho tutaa endogeenisesti kolesterolia ja  kuitenkin on suositeltua saada hieman kolesterolia myös ravinnossa endogeenisen synteesin  tasapainotatmiseksi, noin 300 mg  on kuitenkin   suosiuskattoan, vastaten yhtä kananmunakeltuaista vuorokaudessa.   Kolesterolirakenne erittyy kehosta monella tavalla, mm maksan avulla , muta myös ihon ja epiteelin hilseilyssä jne.  Se ei käyty energiaksi se on niin monimutkainen molekyyli, mutta kun se vanhenee käytössä, se eritetään pois. Tiedetään myös että ihmisen keho  ei pysty syntetisoimaan linolihappoa  eikä alfa-linoleenihappoa vaan niitä pitää saada hieman ravinnossa. niitä ktusutaan essentielleiksi rasvahapoiksi.  Saataa olla että niitten saannille on olemassa yläraja, sillä niiten  erilaiset signaalimuodot kehossa aikansa toimittuaan  alkavat myös vanheta ja kaipaavat  mahdollisuutta erittyä.  Mutta jotkut niistä eivät pysty käyttymään energiapaloiksi, kuten tavalliset rasvahapot, vaan niistä jää erinäisiä muotoja jotka pitäisi saada erittymään.  Tässä merkitsee erittävien elinten kunto: maksa, munuainen, suolisto.  Artikkeli keskittyy kahteen molekyyliin MDA ja 4-HNE, ensimmäinen on dialdehydi ja toinen on  aldehydi.  Ne ovat kertyväisinä osoitautuneet yllättävän hankaliksi  molekyyleiksi ja niiden  haittojen estämiseksi ei ole vielä yleistä  ohjetta.
Evoluutiota ajatellen  vanhat dokumentit kertovat että oliiviöljyä on puristettu niin aikakausien alusta lähteine että siinä tuskin on mitään erityistä moitittavaa. Lisäksi elinikä on alun perin ollut pitemi myös.
 Toinen seikkä on se että kaikenlaisia viljojen jyviä ja muita siemeniä ja pähkinöitä on syöty ammoiset ajat ja niiden puristus öljyiksi on taas  nykyaikainen ilmiö.  Jos ne puristettaan ölkyiksi ja  rouheosa heitetään pois tai annetaan eläinrehuksi,  jää pois   PI-runkotekijä, fytiini, inositoliheksafosfaattimuoto, joka muutenkin hajoitetaan nykyruoassa entsymaattisesti hiivalla.  Täten  linoli ja linoleenihappo nautitaan ilman  fosfolipidikantaja-aineen esimuotoa  inositolifosfaattia.
samalla myöskin nykyravinnossa on epäorgaaninen fosfaatti  runsasta, jopa lisättyä sen lisäksi että inositoliheksafosfaattikin muutetaan  entsymaattisesti epäorgaaniseksi  fosfaatiksi.  Lisäksi  sokerin käyttä on  sodan jälkeen huipussaan ja sokeri huuhtoo taas inositolinkin pois kilpaillen myöinositolin kanssa soluun pääsystä.
 Siis- tähän  heikentyneeseen puitteeseen  sitten  annetaan runsaasti puhtaita kasvisöljyä ja kehon solut sijoitavat niitä hanakasti  geneettisen prioriteetin mukaan kaikkin kehon soluihin teityllä tavlalla ja kohentaa kehon  immuunikapasiteettia ja  reaktiivisuutta.  Siinä voi tapahtua hyperreaktiivisuuden  muodostuminen ja  myös  lipidiperoksidaation ilmeneminen ylimitassa, koska   peroksidoituvien rakenteiden kuormitus on huipussaan  tässä nykyajan hyvinvoinnissa.   Mutta  tässäpä onkin siten vaikea löytää mitään suositusta mistään rasva aineesta.  ilman linoli ja linoleenihappoa keho vaipuu anergiseen   tilaan, ei reagoi vaaroille  ja ihminen voi  huonosti siitäkin, solujen korjaantuminen on hidasta ja  heikkoa.
Mitä tulee kalarasvoihin,  ne pystyvät  pilkkoutumaan energiaksi.