Uutta tutkimusta liponihapostakin

Otan sitaatin Oulun Yliopiston Mitokondraitutkimuksista netistä, sillä tässä suomalaistutkimuksessa mainitaan useaan oteeseen liponihappokin:
 http://www.oulu.fi/fbmm/node/22353

Mitochondria are most commonly referred to as the “powerhouse of the cell”. A prominent function of these eukaryotic organelles is the production of ATP, the cellular “energy currency”. In this process, acetyl-CoA generated from the breakdown of sugars, fats or amino acids, is converted, by a biochemical process called the Krebs cycle, into carbon dioxide and reducing equivalents . The latter fuel the respiratory chain to produce the proton gradient across the inner mitochondrial membrane that drives ATP synthase, a fantastic molecular turbine that extracts energy from this gradient during proton passage back to the mitochondrial matrix to form the anhydride bond of ATP from ADP and phosphate. Mitochondria fulfill another, equally essential role in the synthesis of iron sulfur clusters, and are also involved in many other processes like amino acid breakdown, the synthesis of phospholipids, or the breakdown of short and medium chain fatty acids in higher eukaryotes.
A little known, evolutionarily conserved feature of mitochondria is their ability of fatty acid synthesis. Like most prokaryotes, and in contrast to the eukaryotic cytosolic fatty acid synthesis (FAS) machinery, mitochondria carry out dissociated or typ2 II FAS, where the individual reactions are performed by individual, monofunctional enzymes. The first component of the mitochondrial FAS (mtFAS) system found was an acyl carrier protein (ACP), identified in the fungus Neurospora crassa. The past twenty years have witnessed the isolation and characterization of all the enzymes and proteins of mtFAS in the yeast Saccharomyces cerevisiae, and most of the corresponding factors in mammals. I have been involved in the discovery of several of these enzymes during my postdoctoral period with Prof. Kalervo Hiltunen here at the Department of Biochemistry, and Kalervo remains to be a very important collaborator in my work. Several of our students are under shared supervision.
MtFAS is required for respiratory competence in yeast, and overexpression of some of the enzymes of the pathway has been shown to result in dramatically enlarged mitochondria. A well-documented product of this pathway is mitochondrially synthesized octanoic acid. This fatty acid apparently serves as the exclusive precursor for the intramitochondrial production of lipoic acid, a cofactor required for the function of several mitochondrial enzyme complexes. The lack of lipoic acid alone may be sufficient to explain the respiratory deficiency of yeast mtFAS mutants. Our collaborators in Carol Dieckmann’s group at the University of Arizona at Tucson, have reported that inactivation of mtFAS also affects mitochondrial RNA processing in yeast, a connection that cannot be easily explained by a lipoic acid effect. In 2013, we published evidence indicating a role for products of mtFAS other than octanoic/lipoic acid in several aspects of mitochondrial physiology and metabolism. As a matter of fact, our data suggests that lipoic acid may not at all be required for mitochondrial respiratory function. We propose a role for mtFAS in sensing of acetyl-CoA, a substrate that mtFAS shared with the Krebs cycle. According to our model, the fatty acid output of mtFAS is a reflection of the availability of acetyl-CoA in mitochondria. How exactly this fatty acid “signal” exerts its effects on mitochondrial genesis is one of the current key questions of our research. Our recently published data indicates that control of mitochondrial biogenesis is exerted on multiple levels from control of translation to respiratory complex assembly.

Proposed mtFAS regulatory circuit in yeast (Kursu et al. Molecular Microbiology 2013). While some features are restricted to the yeast system (e.g. mRNA splicing effects), several aspects of this circuit are bound to be conserved in mammals.

I have established a group of young, enthusiastic scientists to push this work further. Building on our results on mtFAS enzymology and our functional studies in the yeast model, we have started to expand our research to mammals. It was previously shown by our collaborators that transgenic mice overexpressing the Mecr mitochondrial enoyl reductase suffer from cardiomyopathy and develop enlarged mitochondria in the cardiac muscle, an intriguing similarity to the yeast overexpression phenotype. Furthermore, vertebrate mtFAS genes have been demonstrated to be involved in kidney development and kidney disease. The recent description of a patient suffering from lipoic acid synthase deficiency lends even more urgency to our quest of dissecting these pathways. We have no doubt that the powerful new whole exome sequecing technology used by physicians to investigate e.g. mitochondrial diseases with unknown cause will soon also lead to the identification of patients with defects in mtFAS.
We are pursuing several avenues towards the ends of understanding the physiological relevance of mtFAS and lipoic acid synthesis also in higher eukaryotes. With the help of specialists like Aki Manninen and Raija Soininen of the Biocenter Oulu, we have established an RNA knockdown model in mouse cell culture, generated floxed Mecr mice for conditional knockout studies, and are developing an mtFAS disease mouse model. We are also collaborating with physicians in the search of patients suffering from an mtFAS defect. Meanwhile, the yeast work is still going ahead at full steam. Our expertise in fatty acid metabolism has also yielded in collaborations concerning lipid-related research in plants and pathogenic microorganisms.
One of the lipoic acid-dependent mitochondrial enzyme complexes is the glycine cleavage system (GCS). GCS produces one-carbon units (i.e. methyl groups) that are used in the generation of folates, which have an important role in mitochondrial function. One of our subprojects is concerned with the effects of mtFAS deletions on folate metabolism.
The yeast mitochondrial acetyl-CoA transferase Hfa1, generating the malonyl-CoA primer for mtFAS, is the only protein in yeast exclusively translated from a non-AUG translation initiation codon. We have recenly published evidence that the distinct genes encoding Hfa1 and the yeast cytosolic counterpart Acc1are derived by gene duplication from one gene encoding both the cytosolic and the mitochondrial form, the former from a canonical translation initiation codon and the latter from a non-AUG start codon. We found several more likely examples for this type of arrangement in yeast.  These results on cryptic dual localization of mtFAS components in yeast and mammals have hence  roused our interest in cellular protein partitioning events, and we are currently investigating the results of an in silico screen for obscured mitochondrial targeting sequences in S. cerevisiae.

Last updated: 5.8.2015

Liponihappo, biosynteesi, geenimutaation merkityksestätä

 Liponihappo on kovalentisti sitoutunut kofaktori, joka on tarpeen viidessä redoxreaktiossa, joita ihmiskehossa tapahtuu. Näistä tunnettiin ensiksi jo 1960 luvulla  sen osllistuminen reaktioketjuun, jossa palorypälehaposta saadaan  lopulta AcetylCOa-molekyyliä ja alfa-ketoglutaarihaposta aktiivia meripihkahappoa. Nämä ovat  molekyylejä, joska voivat osallistua sitruunahapposykliin ja tuottaa  ATP-energiaa mitokondriossa.  Nykyään mainitaan  yhteensä viisi redox-tapahtumaa, josas liponihappo on kofaktori. 

 Kaksi yllämainittua ovat energia-aineenvaihdunnan alueesta.

 Two enzymes are from the energy metabolism, 

α-ketoglutarate dehydrogenase 

and pyruvate dehydrogenase; 

Kolme muuta ovat aminohappoaineenvaihdunnan alueesta: 

haaraketjuisen ketohapon dehydrogenaasin kofaktorina

2-oxoadipaattidehydrogenaasin kofaktorina

 sekä glysiinin pilkkoutumiseen osallistuvana.

and three are from the amino acid metabolism, 

branched-chain ketoacid dehydrogenase, 

2-oxoadipate dehydrogenase, 

and the GCS. 

Kaikissa näissä entsyymeissä on monia alayksiköitä 

All these enzymes consist of multiple subunits and share a similar architecture.

J Inherit Metab Dis. 2014 Jul;37(4):553-63. doi: 10.1007/s10545-014-9705-8. Epub 2014 Apr 29.

Lipoic acid biosynthesis defects.

Mayr JA¹, Feichtinger RG, Tort F, Ribes A, Sperl W.

Abstract

Lipoate is a covalently bound cofactor essential for five redox reactions in humans: in four 2-oxoacid dehydrogenases and the glycine cleavage system (GCS). Two enzymes are from the energy metabolism, α-ketoglutarate dehydrogenase and pyruvate dehydrogenase; and three are from the amino acid metabolism, branched-chain ketoacid dehydrogenase, 2-oxoadipate dehydrogenase, and the GCS. All these enzymes consist of multiple subunits and share a similar architecture.


 MITEN LIPONIHAPPORAKENNE SYNTYY MOTIKONDRIASSA?
Sehän on aika erikoinen rakenne, kun siinä on liittyneenä  8-hiiliketjun rasvahappoon hiiliin numero 6 ja 8 rikkiatomi- Nämä rikkiatomit voivat  liittyä toisiinsa dehydrogenoituneena - S-S- sillalla  tai ne voivat redusoitua  tiolimuotoon -SH  ja  -SH.
Ensin  syntyykin tavallista  kahdeksen hiilen happoa oktanyylihappoa  ja  sen tunnistaa  entsyymijoukko joka  muokkaa  sen liponihapoksi. Tässä on erotettavissa  selviä reaktioaskelia
1. Mitokondriaalinen rasvahapposynteesi "octanyl-Asyl Carrier-Protein" Octanyl-ACP - tasoon asti
Sitten seuraa kolme liponihapolle spesifistä askelta.
2. Seuraa  oktanoidihapon siirto glysiiniä pilkkovalle H-proteiinille ja tässä avustaa  entsyymi  LIPT2 ( liponyloktanyltransferaasi2).
3. Liponihapon syntetisoi tasää vaiheesa LIAS, liponihapposyntetaasi.
4. Sitten vaikuttaa  LIPT1 lipoyylitransferaasi, joka  on välttämätön siirtämässä liponihappoa siten että se liponisoi 2-oxohappodehydrogenaasin E2-alayksikön.

•  Lipoate synthesis in mitochondria involves  (1) mitochondrial fatty acid synthesis up to octanoyl-acyl-carrier protein; and three lipoate-specific steps, including /2) octanoic acid transfer to glycine cleavage H protein by lipoyl(octanoyl) transferase 2 (putative) (LIPT2), (3) lipoate synthesis by lipoic acid synthetase (LIAS), and (4) lipoate transfer by lipoyltransferase 1 (LIPT1), which is necessary to lipoylate the E2 subunits of the 2-oxoacid dehydrogenases. 

(5)  LIPONIHAPON REDUSOITUNUT MUOTO (-SH ja -SH) reaktivoituu entsyymillä DLD, dhydrolipoyldehydrogenaasi.

• The reduced form dihydrolipoate is reactivated by dihydrolipoyl dehydrogenase (DLD). 

 ENTÄ JOS LIAS-GEENISSA SYNNYNNÄINEN MUTAATIO?
Energia-aineenvaihdunta on kriittisesti huonontunut -. seuraa enkefalopatiaa ja kardiomyopatiaa.

• Mutations in LIAS have been identified that result in a variant form of nonketotic hyperglycinemia with early-onset convulsions combined with a defect in mitochondrial energy metabolism with encephalopathy and cardiomyopathy. 

 LIPT1-GEENIVAJE  johtaa energia-aineenvaihdunnassa tärkeiden funktioiden puutteeseen  mikä on joko letaalia tai johtaa  Leighin oireyhtymän tapaiseen  fenotyyppiin.  Tässä geenivajeessa kuitenkin GCS toimii. 

• LIPT1 deficiency spares the GCS, and resulted in a combined 2-oxoacid dehydrogenase deficiency and early death in one patient and in a less severely affected individual with a Leigh-like phenotype. 

 Koska LIAS- entsyymi  on raudasta- ja rikistä riippuvaiseen klusteriin kuuluva, on viime aikoina havaittu joukko  mitokondriaalisia-rauta-rikki-klusterisynteesin puutteita, joissa on  liponihapposyntetaasin vajettakin ja  sen puutteen  kaltaisia fenotyyppejä Näitä ovat  NFU1, BOLA3, IBA57, GLRX5.

• As LIAS is an iron-sulphur-cluster-dependent enzyme, a number of recently identified defects in mitochondrial iron-sulphur cluster synthesis, including NFU1, BOLA3, IBA57, GLRX5 presented with deficiency of LIAS and a LIAS-like phenotype. 

VOI OLLA MYÖS  PUUTETTA LIPONIHAPPOA REAKTIVOIVASTA ENTSYYMISTÄ DLD . Kliininen oirekirjo voi olla laaja riippuen siitä, mikä  kyseesä oleva entsyymiheikkous on eniten  funktiotahtia rajoittava.

• As in DLD deficiency, a broader clinical spectrum can be anticipated for lipoate synthesis defects depending on which of the affected enzymes is most rate limiting.

PMID:

24777537

DOI:

10.1007/s10545-014-9705-8

• Kommentti:  Aina tavataan sanoa että liponihappoa tarvitaan vain erittäin pieniä määriä kehossa eikä siihen ravintoteitse voi paljon vaikuttaa. Siitä huolimatta näkyy  käytettävän erittäin suuriakin liponihappomääriä  ravintolisinä.  ( Netissä on mainosvideoita)  Tavallisessa  suositusten mukaisessa ravinnosa kyllä pitäisi  tulla  exogeenisestikin liponihappoa, mutta  ehkä ratkaisevaa on liikunta ja  ravitsemus ylipäätänsä siten että mitokondrioitten  elinkykyisyys ja ylläpito on  hyvässä tilassa.  Liponihapposynteesi riippuu mitokondrioitten geneettisestä rakenteesta,  energiatilasta,  ja myös geenisäädöstä ja  ehkä energian  käyttötason vihjaisemasta  tarpeesta. Jos on  hyvä fyysinen liikunta ja hapen saanti, tarvitsee kehon lisätä mitokondrioitaan ja samalla tuottaa liponihappoa.  Tämä induktion osuus ei niin käy  muuten ilmi kuin vain olettaessa asiaa, koska se on avainasemassa oleva entyymi tuossa  energiaketjussa ja aineenvaihdunnasa. ja sen modulin  puute  ei tuota elävää ihmistä. Siis se ei ole  "essentielli" vaan vitaali  tekijä, konditionaalisti essentielli, sanoo joku..   Mutta  ravinto voi olla  sen suhteen edullisesti tai vice versa  koostettua. Sen toiminta paikka on  vitamiinitason yhtenä linkkimolekyylinä. ( Biotiini, B1, B2, B3-4, B5, ehkä muitaikin  siinä rekvisiittana  lähellä)- Joku luettelee  C, vit, ubikinonin, E-vitamiinin myös . Jos tämä linkki, liponihappo toimii  hyvin,  ei pitäisi mm olla ongelmaa MDA.sta, malonodialdehydistäkään, joka on PUFA-rasvahappojen peroksidaation kertyvää lopputuotetta oksidatiivisessa stressissä. Liponihappo  on vahva kehoantioksidantti. Jos mitokondrio myrkyttyy sen  funktiosta kuluu  detoksikoimiseen osaa, mikä sitten tunttuu  vajeena energian saannin puolella.   

 

Alfa-liponihapposyntaasin geeni LIAS , Kr.4p14.

Alfa-liponihappo on tärkeä molekyyli kehon energia-aineenvaihdunnassa ja ravinnon hyödynnyksessä.  Keho pystyy valmistamaan sitä ja sen geeni on kromosomissa 4.

Alfa-liponihapon geeni LIAS

LIAS lipoic acid synthetase [ Homo sapiens (human) ]

Gene ID: 11019, updated on 10-Dec-2017
Summary

Official Symbol
    LIAS provided by HGNC
Official Full Name
    lipoic acid synthetase provided by HGNC
Primary source
    HGNC:HGNC:16429
See related
    Ensembl:ENSG00000121897 MIM:607031; Vega:OTTHUMG00000099369
Gene type
    protein coding
RefSeq status
    REVIEWED
Organism
    Homo sapiens
Lineage
    Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata;
Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo
Also known as
    LS; LAS; LIP1; PDHLD; HGCLAS; HUSSY-01

 Yhteenveto.  Summary

Tätä  liponihappoa syntetisoivaa proteiinia koodaa  geeni, joka kuuluu biotiinisyntaasin ja liponihapposyntaasin perheeseen.  Geeni sijaitsee mitokondriossa ja sillä on tärkeä osuus alfa(+) liponihapon  synteesissä.  Mitokondrio on solun energialaitos.  Tällä proteiinilla lienee merkitystä rikin (sulfur)  kiinnittämisessä  liponihapon  biosyntesissä  hiiliketjun runkoon.
Geeninlokuksen vaihtoehtoista luentaa tapahtuu ja tavataan kahta  erilaista trnaskirptia, jotka koodaavat  eri isoformeja.
Ilmenemä on löydetty 27 eri kudoksedsta, eniten sitä ilmenee testiksessä ja ovariossa.

    The protein encoded by this gene belongs to the biotin and lipoic acid synthetases family.
 It localizes in mitochondrion and plays an important role in alpha-(+)-lipoic acid synthesis.
It may also function in the sulfur insertion chemistry in lipoate biosynthesis. Alternative splicing occurs at this locus and two transcript variants encoding distinct isoforms have been identified.
[provided by RefSeq, Jul 2008]
Expression
    Ubiquitous expression in testis (RPKM 5.3), ovary (RPKM 4.0) and 25 other tissues See more
Orthologs
    mouse all

TÄMÄN GEENIN MERKITYKSESTÄ ARTIKKELEITA. Sillä on mm vaikutus insuliiniresistenssiin.

Related articles in PubMed

1. Homology modeling of Homo sapiens lipoic acid synthase: Substrate docking and insights on its binding mode. Krishnamoorthy E, et al. J Theor Biol, 2017 May 7. PMID 27717843
2. Novel compound heterozygous LIAS mutations cause glycine encephalopathy. Tsurusaki Y, et al. J Hum Genet, 2015 Oct. PMID 26108146
3. Lipoic acid synthetase deficiency causes neonatal-onset epilepsy, defective mitochondrial energy metabolism, and glycine elevation. Mayr JA, et al. Am J Hum Genet, 2011 Dec 9. PMID 22152680, Free PMC Article
4. Mitochondrial Protein Lipoylation and the 2-Oxoglutarate Dehydrogenase Complex Controls HIF1α Stability in Aerobic Conditions. Burr SP, et al. Cell Metab, 2016 Nov 8. PMID 27923773, Free PMC Article
5. Lipoic acid synthase (LASY): a novel role in inflammation, mitochondrial function, and insulin resistance. Padmalayam I, et al. Diabetes, 2009 Mar. PMID 19074983, Free PMC Article

Myeliini, peroxynitriitti, MDA, , F2- isoprostane (EAE)

http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0165572898002392

Abstract

Peroxynitrite is formed by the reaction of nitric oxide (NO) and superoxide. Since widespread peroxynitrite activity was observed during experimental allergic encephalomyelitis (EAE), the effect of this strong lipid-peroxidizing agent on myelin integrity was examined.

 Incubation of myelin suspensions with the peroxynitrite donor 3-morpholinosydnonimine (SIN-1) resulted in the formation of the lipid peroxidation product, malondialdehyde (MDA). MDA formation was inhibited in the presence of butylated hydroxytoluene, which interrupts the progression of the lipid peroxidation chain reaction.

 Superoxide dismutase (SOD) inhibited the effect of SIN-1, which indicates a role for superoxide, and contradicts a role for its dismutation product, hydrogen peroxide. The latter was confirmed by the failure of the catalase to inhibit MDA formation.

 Neither NO nor superoxide alone induced significant MDA formation in myelin, indicating that peroxynitrite formation is required for myelin-lipid peroxidation. Interestingly, NO actually inhibited lipid peroxidation in myelin, as demonstrated using simple NO donors. On the other hand, the simultaneous production of superoxide, as achieved with the NO-donor SIN-1, negated the inhibitory effect of NO.

Finally, the production of isoprostanes, novel products generated during lipid peroxidation, was examined. Peroxynitrite-induced peroxidation of myelin resulted in isoprostane formation. Furthermore, increased levels of F₂-isoprostanes and neuroprostanes were observed in spinal cords of mice during early progressive stages of autoimmune encephalomyelitis.

Peroxynitriitin ja proteiininitraation vaaroista (ALS, Sinkkivajeinen SOD)

Kari A. Trumbull , Joseph   S. Beckman, A role of Cu in the toxicity of Zn-deficient superoxidedismutase (SOD) to Motor neuron in ALS (2009).
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2842582/

 Sinkkivajeinen SOD entsyymi   vaikuttaa kuparitoksisesti neuroneihin  ALS taudissa.

Proposed mechanism for the role of Zinc deficient SOD1 in the formation of peroxynitrite, leading to protein nitration and motor neuron apoptosis. reduced Cu in Zinc-deficient SOD1 catalyses the one-electron reduction of oxygen to superoxide anion radical. Nitric oxide(NO) reacts with superoxide anion radical  at a diffusion limited rate to form peroxynitrite.
Zn-deficient SOD1 will also catalyze the nitration of proteins such as neurofilaments. Nitration of neurofilaments interferes with the assembly, and disassembled neurofilaments have a particularly high affinity for Zn that can potentially sequester  Zn from  SOD1. Tyrosine nitration by peroxynitrite has now been strongly implicated in promoting motor neuron apoptosis and making astrocytes reactive. reactive astrocytes also contribute to motor neuron death and might participate in the progressive death of motor neurons.

Cu/ZnSOD ja MDA preeklampsiassa

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4544335/

Seleenientsyymeillä on merkitystä keholipidien antioksidanttisuojauksessa

SELEENI NNR 2012

Päivitystä  NNR 2012 kirjan mukaan.

LÄHDE: NNR 2012 Chapter 36; 591- 600. ISBN: 978-92-893-2670-4.

(Aiempi versio, joka on revidoitu: NNR 2004 ISBN 92-893-1062-6

Luku 37 Ss 397-402).

1. Johdanto, Introduction

2. Ravintolähteet ja saanti, Dietary sources and intake

3. Fysiologia ja aineenvaihdunta, Physiology and metabolism

4. Tarve ja suositeltu saanti, Requirement and recommended intake

5. Suositusten perustelut Reasoning behind the recommendation

6. Suurin hyväksyttävä saanti ja myrkyllisyys Upper intake leel and toxicit

1 Johdanto. Introduction.

Yhteenvetona NNR 2012 suositukset

Suositeltu päivittäinen saanti (Recommended intake (RI)

(ug) mikrogrammoja

Naiset 50 ug

Miehet 60 ug

Lapset 2-5 vuotiaat 25 ug

Lapset 6-9 vuotiaat 30 ug

Lapset 10-13 vuotiaat 40 ug

Keskimääräinen tarve ( Average requirement, AR)

Naiset 30 ug

Miehet 35 ug

Alin saanti (Lower level of intake, LI)

Naiset ja miehet 20 ug

Ylin hyväksyttävä saanti ( Upper intake level UL)

  Aikuiset miehet ja naiset: 300 ug

Terminologiaa

Seleenimetioniini, Se-Met
Selenocysteiini, Se-Cys
Selenoproteiini, selenoprotein, SePP
Seleeni, alkuaine  Selenium, Se
Seleenisuolat, selenium salts
Seleniitti, epäorgaaninen seleenisuola
Selenaatti , epäorgaaninen seleenisuola
Selenidi , selenide
Seleeniproteomi( 25 seleeniproteiinia), Human  Selenoproteome 
Solun GSHPx, The glutathione peroxidases: cellular (cGSHPx)
solunulkoinen GSHPx, extracellular (eGSHPx),
FosfolipidihydroperoxidiGSHPx, phospholipid hydroperoxide (phGSHPx) 
Gastrointestinaali GSHPx, gastrointestinal (giGSHPx) 
I,II,III iodotyroniinidejodinaasi  The types I, II and III iodothyronine deiodinases that produce tri-iodothyronine and related metabolites from thyroxine are selenoproteins.
Tioredoxiinireduktaasit, Selenoproteins thioredoxin reductases 
Selenoproteiini W, Selenoprotein W
Prostataepiteelin  selenoproteiini  , prostatic epithelial selenoprotein

Dimetyyliselenidi(dimethyl selenide), haihtuu hengityksen kautta
Trimetyyliselenoni joni ( Trimethyl selenonium ion), erittyy virtsaan

 NNR2012 tekstistä suomennosta

SELEENI (Selenium, Se)

Seleeniä on joka kudoksessa, lähinnä selenometioniinina (Se-Met), mikä on rikkipitoisen metioniinin analogi sekä seleno-cysteiininä (Se-Cys) eri selenoproteiineissa. Seleenin pääasialliset funktiot ovat toimimista kofaktorina antioksidanttiaktiviteeteissä ja kilpirauhashormonin aineenvaihdunnassa. Vaikea seleenin puute voi aiheuttaa kardiomyopatiaa, liiallinen seleenin otto taas on myrkyllistä. Orgaanisella ja epäorgaanisella seleenillä on eri kinetiikat ja erilainen biologinen saatavuus

•  Introduction Selenium is found in all tissues, mainly as selenomethionine, an analogue to the  sulphur-containing methionine, and as selenocysteine in various selenoproteins. Selenium primarily functions as a co-factor in antioxidant activities and thyroid hormone metabolism. Severe selenium deficiency may cause  cardiomyopathy but, on the other hand, toxic symptoms are caused by excessive  selenium intake. Organic and inorganic selenium compounds have different kinetics  and different bioavailability for man.

2. Ravintolähteet ja saanti. Dietary sources and intake.

Ravinnossa on koko joukko seleeniyhdisteitä: Eläinperäisessä ravinnossa on erityistä selenocysteiiniä (sec) sisältävää selenoproteiinia. Sekä eläinperäinen että kasviperäinen ravinto sisältävät selenometioniinia (Se-Met) ja mahdollisesti jonkin verran selenocysteiiniä (Se-Cys) proteiineihin asettuneena. Epäorgaanisia seleniittejä ja selenaatteja käytetään ravintolisissä, mutta niitä ei ole normaalisti tavallisessa ravinnossa.

Seleenin saannin mittaaminen elintarvike tietueitten perusteella on vaikeaa, koska seleenipitoisuus vaihtelee sen mukaan, mikä on seleenin pitoisuus maaperässä, jossa sato on kasvanut tai jossa karja laiduntaa. Kala- ja muu meriravinto, munat ja sisälmysravinto jokseenkin seleenirikasta. Pohjoismaiset viljat ja vihannekset ovat matalaseleenisiä, paitsi Suomessa vuoden 1984 jälkeen. Kun taas P-Amerikasta tuotettu vehnä on seleenirikasta. Yleensäkin Venezuelan seleeniperäisiltä alueilta saatavat elintarvikkeet ovat paljon seleenipitoisempia kuin Skandinaviasta tai Uudesta Seelannista saadut vastaavat elintarvikkeet, koska maaperä näissä alueissa on vähäseleenistä.

Lihan ja maidon seleenipitoisuus riippuu karjan saaman rehun orgaanisen seleenin määrästä. Rehua rikastetaan kuitenkin lähinnä ( epäorgaanisella) seleniitillä, millä on vain rajoitettu vaikutus lihan ja maidon seleenimääriin. Suomessa on alettu lisätä selenaattia viljelylannoitteisiin vuodesta 1984 alkaen. Kasvit konvertoivat epäorgaanista selenaattia selenometioniiniksi (Se-Met). On oletettu, että  seleeni ei olisi essentielli kasveille, mutta Suomesta on näyttöä siitä, että  matalapitoinen seleeni on edullinen  kasvin kasvulle useilla eri mekanismeilla.  Lannoitteitten seleenilisä on lisännyt väestön ja eläinten orgaanisen seleenin saantia Suomessa. Nykyään suomalaisten ravinnossa on tärkeimpinä orgaanisen seleenin lähteinä liha (40 % saadusta seleenistä), maitotuotteet ja muna (25 %) sekä viljatuotteet (20 %). P-Amerikasta on tuotu hyvin seleenipitoista vehnää, mikä vaikuttaa norjalaisten ja islantilaisten seleenin saantiin. Norjassa kotimaisen vehnän lisääntynyt käyttö viimeisten 20 vuoden aikana on alentanut keskimääräistä seleeninsaantia väestössä, mikä heijastuu veren seleenipitoisuuden laskuun.

Ruotsissa on lisätty seleeniä karjan rehuun 1980-luvun lopulta, mikä on lisännyt seleenin saantia lihasta ja maitotuotteista.

Kala ja meriravinto ovat myös tärkeitä lähteitä. Seleenin biologinen saatavuus kalasta on eräitten eläinkokeitten mukaan niukkaa, mutta eri kalalajien kesken on eroja. Kuitenkin Itämeren silakassa ja kirjolohessa (rainbow trout) on  ihmiselle helposti  saatavilla olevaa seleeniä. Stabiileilla isotoopeilla tehty tutkimus kirjolohen seleenistä osoittaa selenaatin veroista imeytymistä ja jopa selenaattia parempaa pysymistä kehossa. Muut ihmistutkimukset ovat osoittaneet kalaperäisen seleenin alentunutta biologista saatavuutta verrattuna muihin seleenipitoisiin elintarvikkeisiin. Syynä biologisessa saatavuudessa havaittuihin eroihin on todennäköisesti kalassa olevat erilaiset seleenilajit, joilla on erilaiset biologiset saatavuudet. Seleeni alentaa kaloissa puolestaan elohopean pääsyä kalaan. Lihan seleenipitoisuus riippuu siitä, miten karjaa on syötetty ja onko annettu epäorgaanista vai orgaanista seleenilisää. Lihaslihassa on 50%-60% totaaliseleenistä selenometioniinina (Se-Met) sekä pihvissä on 20%-30% ja siipikarjassa jopa 50% selenocysteiininä (Se-Cys).

Maitotuotteet sisältävät seleeniä, joka on pääasiassa selenocysteiiniä (Se-Cys) ja seleniittiä. Seleenilisät saattaisivat johtaa seleenilajien laajempaan kirjoon.

Kasvisravinto, joka on Pohjoismaissa kasvatettua ilman seleenipitoisia rikasteita on tavallisesti vähäseleenistä: Liha ja maito sellaisesta karjasta, joka on kasvatettu orgaanisella (luomu) ravinnolla saattaa olla seleenipitoisuudeltaan matalampi kuin perinteistä ruokintaa saavan karjan liha ja maito. Väellä, joka käyttää jatkuvasti orgaanisesti kasvatettua ravintoa, saattaisi seleenin saanti olla matala. Tämä voidaan soveltaa vegetariaaneihin ja vegaaneihin, koska kasvisravino voi olla hyvin vähäseleenistä.

Lähes 80% seleenistä imeytyy ravinnosta. Seleenimetioniini (Se-Met) kuljetetaan aktiivisti, mutta missä määrin muita kasviperäisiä orgaanisia seleeniyhdisteitä absorboituu ja metabolisoituu on vielä epätäydellisesti tiedettyä.

Tuoreitten dieettikatsauksien perusteella Pohjoismainen keskimääräinen seleenin saanti 10 megajoulen energiaa kohden (ravintotiheytenä ilmaisten) 57 ug Ruotsissa,   seleeniä päivässä/ 10 MJ kohden Ruotsissa, 47 ug Tanskassa, Tanskassa, 63 ug Norjassa , 86 ug Suomessa ja noin 85 ug Islannissa. Aikuisten keskimääräinen seerumin seleenipitoisuus (menneen kahden vuosikymmennen ajalta tutkittuina) on Tanskassa, Norjassa 70- 100 ug seleeniä litrassa ja 100- 120 ug Suomessa. Ruotsalaisten nuotten aikuisten seerumin seleeniarvot ovat niihin verrattavissa.

• Dietary sources and intakeFoods contain a number of selenium compounds. In animal foods there are specific selenoproteins containing selenocysteine. Foods of both animal and plant origin contain selenomethionine and possibly also some selenocysteine incorporated into proteins. Inorganic forms of selenite and selenate are used in dietary supplements but they are not normally found in food. Assessment of selenium intake from food composition databases is difficult because the selenium content varies according to the selenium concentration of the soil where crops are grown or the animals graze. Fish and other seafood, eggs and offal are relatively rich in selenium globally. 
  Cereal products and vegetables grown in the Nordic countries, with the exception of Finland after 1984, have low selenium content,whereas wheat imported from North America has high selenium content. In general, foods from seleniferous areas of Venezuela contain much more selenium than the same foods from Scandinavia or New Zealand where the selenium levels are low. 
  The selenium concentration of meat and milk depends on the amount of organic selenium in animal feeds. Fodder is generally enriched with selenite, which has a limited effect on the selenium concentration of meat and milk. In Finland, agricultural fertilizers have been supplemented with selenium since 1984. 
  Plants convert inorganic selenate to selenomethionine. It has been assumed that selenium is not essential for plants, but evidence from Finland suggests that selenium at low levels has beneficial effects on plant growth via several mechanisms . Supplementation of fertilizers has increased the intake of organic selenium of both people and animals in Finland. Meat (40 %), dairy products and eggs (25 %) and cereal products (20 %) are the most important sources of selenium in the diet of Finns nowadays (35). In Norway and Iceland, the intake of selenium has been influenced by high-selenium wheat imported from North America. In Norway, an increased use of domestic-grown wheat the last 20 years has reduced the average selenium intake of the population, reflected in a reduction in blood selenium concentrations (37).
  In Sweden selenium has been added to animal feed since late 1980s, thereby increasing the intake from meat and dairy products. Fish and seafood are also important sources. Some animal studies have shown poor bioavailability of selenium from fish, but there were differences in bioavailability between various fish species. In humans, selenium has been shown to be readily available from Baltic herring and rainbow trout. Other human studies have suggested reduced bioavailability of selenium from fish compared with other selenium-containig foods. The reason for the observed differences in bioavailability is probably due to the variety of selenium species in fish, which might vary in bioavailability. Selenium reduces availability of mercury in fish.
  Selenium content of meat depends on the animal feed used and whether it is supplemented with inorganic or organic selenium. In muscle meat, 50%-60% of the total selenium content might be in form of selenomethionin(Se-Met), and about 20%- 30% of the selenium in beef and up to 50% in poultry might be selenocystein (Se-Cys) 
  Dairy products contain selenium mainly as selenocysteine and selenite. Supplementation could result in a wider spectrum of selenium species. 
  Plant foods cultivated in Nordic countries without selenium -containing fertilizers generally have low selenium concentration. The selenium concentration in meat and milk from animals fed organically grown feeds might therefore be lower than meat and milk from animals conventionally fed. The selenium intake of people who regularly consume organically grown products might thus be lower. This also applies to vegetarians and vegans because plant foods might contain very little selenium.
  Approximately 80% of selenium is absorbed from food. Selenomethionine (Se-Met) is actively transported, but knowledge to what extent other organic selenium compounds from plants are absorbed and metabolized by the body is incomplete.
  According to recent dietary surveys, mean selenium intake (per 10 MJ) in the Nordic countries is 57 μg in Sweden, 47 μg in Denmark, 63 μg in Norway, 86 μg in Finland and around 85 μg in Iceland.. Mean serum selenium concentration in adults from studies during the last two decades range from 70- 100 ug/L in Denmark, Norway and 100- 120 ug in Finland. Results for Swedish adolescents are comparable

3. Fysiologia ja aineenvaihdunta. Physiology and metabolism.

Vesiliukoiset seleeniyhdisteet ja ravintoperäinen seleeni ( lähinnä orgaaninen seleeni selenometioniinina, Se-Met ja selenocysteiininä, Se-Cys) imeytyvät tehokkaasti; selenaatit (selenates) ja orgaaniset seleenit  (selenium) imeytyvät jonkin verran paremmin kuin seleniitit (selenites). Seleeniyhdisteiden on muututtava ensin selenideiksi (selenide) ennen kuin ne voivat asettua spesifisiin selenoproteiineihin (selenoproteins) . Selenometioniini (selenomethionine) menee selenidinä lukuisiin epäspesifisiin valkuaisaineisiin, mutta epäorgaaniset seleenisuolat (selenium salts) pidättyvät kehoon tehottomammin ja pääosin erittyvät virtsaan.

Jos seleenin saanti on runsasta, muodostuu detoksikoituja (myrkyttömäksi tehtyjä) eritettäväksi tarkoitettuja tuotteita kuten dimetyyliselenidiä ( dimethyl selenide) ja trimetyyliselenoni jonia ( trimethyl selenonium ion) . Dimetyyliselenidi haihtuu hengityksen kautta keuhkoista ja trimetyyliselenonijoni erittyy virtsaan. Ravintoseleeni vaikuttaa seerumin ja punasolujen seleenipitoisuuksiin, mitkä ovatkin hyvinä merkitsijöinä kaikenlaatuisten seleenilajien saannista seleenivajeisella henkilöllä. Vain orgaaniset seleenimuodot osoittavat annos-vaste-käyrää, joka korreloi yksilöiden seleenin repletioon. Varpaan kynsien seleenipitoisuutta on suositeltu parhaimmaksi indikaattoriksi orgaanisen seleenin pitkäaikaisesta saannista.

 Vaikka miehillä ja naisillä seleenin saantimäärät ovat erilaisia, seerumin seleenipitoisuudet ovat samanlaisia. Osa kudosseleenistä koostuu toiminnallisista selenoproteiineista.

Ihmisen SELENOPROTEOMI käsittää 25 eri selenoproteiinia. . Näihin kuuluu glutationiperoksidaasit (GSHPxs): solun glutationiperoksidaasi (cellular GSHPx, cGSHPx); solun ulkopuolinen glutationiperoksidaasi (extracellular GSHPx, eGSHPx); fosfolipidihydroperoksidi-GSHPx (phGSHPx); mahasuolikanavan glutationiperoksidaasi (gastrointestinal GSHPx, giGSHPx). Tiettyjä muita metalloentsyymejä kuuluu joukkoon. Näiden kaikkien yhteisenä tehtävänä on suojata kehoa oksidatiiviselta vauriolta. Arvellaan seleenin essentiellisyyden perustuvan juuri näitten GSHPx- entsyymien ja muiden selenoproteiinien tehoon.

Selenoproteiineja ovat myös kilpirauhasen aineenvaihdunnan alueen dejodinaasit ( jodotyroniinin dejodinaasit tyypit I, II ja III). Niiden tehtävänä on saada aikaan T4- hormonista (tyroksiinista, tetra-jodothyronine) T3 - muotoa (tri-jodothyronine) ja muita sen kaltaisia aineenvaihduntatuotteita.

Myös tioredoxiinireduktaasit TrxR ovat selenoproteiineja ja niillä taas on lukuisia fysiologisia funktioita ja ne sisältävät selenokysteiiniä. (Selenoproteiini P funktio on selvinnyt  NNR 2004 jälkeisenä aikana):  Selenoproteiini P ( SePP) syntetisoituu pääasiallisesti maksassa ja sitä esiintyy plasmassa. Sillä on kaksoisfunktio. Se  toimii seleenin kuljettajana  ja  antioksidatiivisenä  suojaavana  entsyyminä. Se saattanee suojata endoteelisoluja  ja LDL lipoproteiinia lipidien peroksidaatiolta. On lisäksi selenoproteiineja, joiden funktiota ei vielä tarkemmin tunneta, kuten  selenoproteiini W ja prostatan epiteelin selenoproteiini.

Physiology and metabolism Water-soluble selenium compounds and dietary selenium (mainly organic selenium in  forms such as selenomethionine and selenocysteine) are effectively absorbed; selenates and organic selenium somewhat better than selenites. Selenium compounds are converted to selenides before they are incorporated into specific selenoproteins.  Selenomethionine is incorporated as selenide in a number of unspecific proteins, and  inorganic selenium salts are retained less effectively because a major proportion is excreted in the urine.

 At high intakes, detoxified excretory products such as dimethyl selenide and trimethyl selenonium ions are formed. The former is exhaled via the lungs and the latter excreted in the urine. Dietary selenium affects the selenium  concentrations in serum and red blood cells, which are useful biomarkers for organic  selenium intake in deplete individuals. Only organic selenium forms show a dose-response correlation in selenium-replete individuals. Selenium concentration in toenails has been recommended as the  best indicator of the long-term intake of organic selenium.

 Men and women have similar selenium concentrations in serum despite different  intakes. Part of selenium in tissues is composed of functional selenoproteins. The  human selenoproteome has been reported to consist of  25  selenoproteins. These  include the glutathione peroxidases: cellular (cGSHPx), extracellular (eGSHPx), phospholipid hydroperoxide (phGSHPx) and gastrointestinal (giGSHPx) which,  together with certain other metalloenzymes, protect tissues against oxidative damage.  It is anticipated that the essentiality of selenium is based on the effect of GSHPx and  other selenoproteins. The types I, II and III iodothyronine deiodinases that produce tri-iodothyronine and related metabolites from thyroxine are selenoproteins. Selenium also affects the activity of the selenoproteins thioredoxin reductases, which have a  number of physiological functions (6).  Selenoprotein P (SePP) is synthesised mainly  in the liver and is present in plasma. It has a double function, both as Se transport  protein and as an antioxidative protective enzyme, and may protect endothelial cells  and low density lipoproteins against lipid peroxidation (7, 8, 9). Other selenoproteins  with unknown functions are selenoprotein W and prostatic epithelial selenoprotein (10).

4. Seleenin tarve ja suositeltu saanti. Requirement and recommended intake.

    Kolme syndromaa assosioituu seleenin puutteeseen.

Ensiksikin: Paikoitellen on havaittu Kiinassa matalaan ( alle 20 ug) seleeninsaantiin liittyvää kardiomyopatiaa varsinkin lapsilla ja raskaana olevilla naisilla. Tätä oireyhtymää sanotaan Keshanin taudiksi. Samanlaista kardiomyopatiaa on havaittu yksittäisissä tapauksissa käytettäessä suoneen annettua ravintoa ilman seleenilisää. Keshanin taudilla on todennäköisesti kaksoisetiologia, joka käsittää ravitsemuksellisen seleenivajeen samoin kuin enterovirus ( coxackievirus)- infektion.
 Toinen tyyppi seleeninpuutetta on Kiinan matalaseleenisillä alueilla tavattava lasten osteoarthropathia, jossa luun metafyysi on vioittuneet, nivelet ovat turvoksissa ja sormet ja varpaat lyhyet. Oletettavasti tätä aiheutuu seleenin vajeesta muihin patogeenisiin tekijöihin kombinoituneena.
 Kolmas seleeninpuutetyyppi on kombinoitunut jodin ja seleenin liian vähäinen saanti, mistä voi seurata myxodemaa ja kretinismin kehittyminen, mitä on kuvattu Keski-Afrikan endeemisen struuman alueelta.

    Suomessa tehtiin 1970-luvulla kaksi tutkimusta, joissa havaittiin matalien seerumin seleenipitoisuuksien (alle 45 ug/L) assosioituvan kardiovaskulaarisen kuoleman lisääntyneeseen riskiin. Tanskasta taas raportoitiin, että niillä miehillä, joiden seerumin seleenipitoisuudet olivat kansan alimmmassa tertiilissä, alle 75 ug/L, oli sydäninfarktin riski kohonnut.

   Tuore Cochrane meta-analyysi määritteli seleenilisän tehokkuutta kardiovaskulaarisen taudin primääripreventiossa ja tutki myös mahdollisia haittavaikutuksia seleenistä 2-tyypin diabetekseen. Meta-analyysiin sisällytettiin kaksitoista kontrolloitua sokkokoetta (RCT) ja osallistujia oli yhteensä 19 715. Kaksi laajinta tutkimusta olivat SELECT ja NPC nimiltään. Ne oli suoritettu USA:ssa ja käsittivät kliinisiä kokeita. Ei havaittu mitään statistisesti merkittäviä vaikutuksia seleenilisän ja yleiskuolleisuuden, kardiovaskulaarisen kuolleisuuden, ei-fataalien kardiovaskulaaristen tapahtumien tai kaikkien kardiovaskulaaristen tapahtumien ( fataalit ja ei fataalit) kesken. Oli kuitenkin lievää 2-tyypin diabeteksen riskin nousua niillä, jotka saivat seleniumlisää. Muut haitalliset vaikutukset, mitä SELECT-kokeesta raportoitiin: alopecia ja 1- 2 asteen dermatiitti. Meta-analyysistä tultiin johtopäätökseen, että se kokeen antama näyttö, mitä nyt on saatavilla, ei anna tukea seleniumlisän käyttämiseksi kardiovaskulaarisen taudin primääripreventiossa. Kuitenkin seleniumin perustasot seleniumlisää saavissa ryhmissä olivat olennaisesti korkeammat kuin se kynnysaro (45 ug/L) mikä mainittiin aiemmissa suomalaistutkimuksissa.

   Seleniumin syöpää ehkäisevästä kyvystä on tehty useita laajoja tutkimuksia.Eräs meta-analyysi kontrolloiduista sokkokokeista julaksitiin 2011 ja siinä tutkittiin seleniumlisien syöpää ehkäisevää vaikutusta. Analyysiin sisällytettiin seitsemän kahdeksasta kokeesta ja osallistujien kokonaismäärä oli 152 538. Näistä 32 110 saivat antioksidanttilisää ja 120 528 olivat placeboryhmissä. Kaikista yhdeksästä kokeesta päätellen pelkällä selenium lisällä on yleisesti ottaen ehkäisevää vaikutusta syöpätapausten esiintymiseen. Väetsöalaryhmien meta-analyysi osoitti seleniumlisällä olevan syöpää ehkäisevää vaikutusta niillä, joiden seleenin perustasot olivat matalia ja joiden syöpäriski oli korkea. Meta-analyysi antoi viitettä siitä, että on näyttöä , joka tukee pelkän seleenilisän käyttöä syövän ehkäisyyn niillä, joiden seleenipitoisuudet ovat matalat ja syöpäriski korkea.

    Päivittäiset seleenimenetykset määräytyvät edeltävästä ravintoperäisestä saannista ja kudosvarastoista ja antavat  vain rajallista tietoa seleenin tarpeista.  Seleenin tarpeen  oletetaan olevan riippuvainen kehon koosta. Jotta esim. seleeniä vaativa entsyymi GSHPx voisi toimia seerumissa parhaimmalla tehollaan, tarvitaan seleeniä päivittäin 30 ug - 40 ug. Mutta punasoluissa tapahtuvaan parhaimpaan GSHPx-aktiviteettiin vaaditaankin seleeniä 80 ug päivässä, verihiutaleet eli trombosyytit vaativat vielä enemmän: 120 ug seleeniä päivässä. Ei ole kuitenkaan  ilmeistä, että kaikissa kudoksissa optimaalinen terveystila vaatisi GSHPx-entsyymin maksimaalista aktiviteettia.

    Kiinassa on tehty  eräs 40-viikkoinen supplementaatiotutkimus, jossa keskimääräinen kehon painon ollessa  48 kg, plasman GSHPx aktiviteetti optimoitui  35 ug:lla  seleeniä päivässä ja SePP  pitoisuus  optimoitui   49 ug seleeniä päivässä. Englannissa tehtiin tutkimus yksilöistä, joiden  arvioitu perustaso seleenin saannissa oli 55 ug päivässä. Heillä  SePP pitoisuus optimoitui annettaeessa 50 ug selenisoitua hiivaa päivässä.  Pienemmillä lisäannoksilla ei tutkittu eikä myöskään tehty  erikseen analyysiä miehistä ja naisista.

Epäonneksi vain harvassa keskuksessa maailmassa pystytään mittamaan SePP. Monet tutkimukset luottavatkin edelleen seerumin ja plasman seleenipitoisuuksiin seleenin saannin vasteen lopputuloksen ilmaisijoina ja poikkileikkauksellisiin analyyseihin tutkittaessa assosiaatiota seleenin tavanomaisen saannin ja seleenipitoisuuksien kesken. Ihmisellä ei ole vielä tutkittu, mitä vaikutuksia vaihtelevilla seleenin saanneilla on vasta löydettyjen seleeniproteiinien aktiivisuuteen.

    Tietämys lasten, raskaanaolevien ja imettävien naisten seleenin tarpeesta on vielä epätäydellistä. Pitempään imetettäessä rintamaidon seleenipitoisuudet laskevat vähitellen, jos seleenin saanti on alle 45 ug - 60 ug päivässä, mutta tätä laskua ei tapahdu, jos  imettävän äidin seleenin saanti pysyttelee tasolla 80 ug-100 ug seleeniä päivässä.

    Eri maat perustavat seleenisuosituksiaan (RI) tavallisimmin niille kiinalaisille tutkimuksille, joissa väestön perusseleenin saanti oli ollut tasoa 11 ug seleeniä päivässä ja seleenilisällä 30 ug päivässä oli saatu plasman GSHPx-entsyymi osoittamaan parasta stimuloitumistaan. NNR 2004 -suositukset käyttävät pohjana myös tästä tutkimuksesta saatua keskiarvoa + 2SD (standardideviaatiota) ja korjasti tuloksen kehonpainon keskiarvojen eron suhteen: Suositeltu saanti  miehille asetettiin tasoon 50 ug ja naisille 40 ug.

    Nyt näyttää asianmukaisemmalta perustaa suositus  plasman selenoproteiinin (SePP) pitoisuuden optimointiin, vaikkakin tämän mittaamisen hyödyllisyydestä seleeni-repletio-väestölle on väitelty.

    Kiinassa tehtiin 40-viikkoinen placebo-kontrolloitu kaksoissokkotutkimus seleenirepletiosta ja tähän kokeeseen osallistui 98 tervettä henkilöä. Heillä päivittäinen seleenin saanti oli ollut 14 ug.Tehtiin 14 miehen ryhmät ja ryhmille annettiin seuraavasti seleeniä: 0 ug, 21 ug, 35 ug, 55 ug, 79 ug 100 ug ja 125 ug. Seleeni annettiin orgaanisena selenometioniinina (Se-Met). Sitten mitattiin plasman glutationiperoxidaasin (GSHPX) aktiivisuus, SePP1 ja seleeni. Kun oli 40. viikko niin SePP1 pitoisuus oli optimoitunut seleenilisällä 35 ug., mikä antoi viitteen siitä että 49 ug totaalia ravintoperäistä seleeniä voisi optimoida SePP-pitoisuuden. Sen sijaan GSHPX aktiivisuus optimoitui jo 21 ug:n seleenilisällä, eli 35 ug:n totaalimäärällä seleeniä ( 14 +21).Plasman seleenipitoisuudet eivät osoittaneet optimoitumista (Viite 32).

    Jos tulkitaan nämä kiinalaisen interventiotutkimuksen tulokset Pohjoismaisiin olosuhteisiin tekemällä korjauslasku keskimääräisen kehon painon suhteen saadaan NNR2012 seleenin saantisuositukseksi miehille 60 ug päivässä ja naisille 50 ug päivässä. Sekä EU SCF että US Institute of Medicine antaa sekä miehille että naisille suositukseksi 55 ug seleeniä päivässä.

    EU SCF suosittelee raskaana oleville 55 ug seleeniä päivässä ja imettäville naisille 70 ug seleeniä päivässä; ja nykyiset vastaavat US suositukset ovat   60 ug ja 70 ug päivässä. NNR 2004 suositus raskaana oleville ja imettäville äideille  oli 55 ug, mikä nostetaan nyt  NNR 2012:ssa edellä esitettyihin perusteluihin viitaten  60 mikrogrammaan (ug) seleeniä päivässä.

Aikuisten saannin matalin taso ( Lower level of intake, LI) pidetään myös ennallaan ja se on 20 ug seleeniä päivässä.

Lasten ja nuorten suositellut saannit (RI) on derivoitu aikuisten arvoista.

Requirement and recommended intake

    Three syndromes are associated with selenium deficiency: Firstly, a type of cardiomyopathy, that particularly affects children and young women and is associated with low intake of selenium (ug /d). This syndrome known as Keshan disease, has occurred in people from certain parts of China. A similar cardiomyopathy has been observed in some isolated cases during parenteral nutrition without selenium supplementation. Keshan disease likely has a dual aetiology that involves both a nutritional deficiency of selenium as well as an infection with an enterovirus (coxsackievirus). Secondly, an osteoarthropathy affecting children in the low-selenium areas of China, is characterized by metaphyseal involvement with swollen joints and shortened fingers and toes, and is presumably caused by selenium deficiency in combination with other pathogenetic factors. And thirdly, the combination of low intakes of iodine and of selenium can lead to myxoedema with development of cretinism, which has been described in the endemic goitre area of central Africa (27).

    In two Finnish studies from the 1970s, low serum selenium levels (

    In a recent Cochrane meta-analysis to determine the effectiveness of selenium supplementation for the primary prevention of cardiovascular disease (CVD) and to examine the potential adverse effect of selenium on type 2 diabetes, twelve randomised controlled trials (RCTs) met the inclusion criteria and included a total 19 715 randomised participants (29). The two largest trials (SELECT and NPC), which were conducted in the USA, reported clinical events. There were no statistically significant effects of selenium supplementation on all-cause mortality, CVD mortality, non-fatal CVD events or all CVD events( fatal and non-fatal). There was a small increased risk of type 2 diabetes with selenium supplementation. Other adverse effects reported in the SELECT trial that increased with selenium supplementation included alopecia and dermatitis grade 1 to 2. The meta-analysis concluded that the trial evidence available to date does not support the use of selenium supplements in the primary prevention of CVD. However, the baseline selenium levels in the supplemented groups were substantially higher than the treshold value ( 45 ug/L) reported in the earlier Finnish studys.

   The cancer preventing potential of selenium has been investigated in several large studies.

A meta-analysis investigating the preventive effect of selenium supplements on cancer reported by RCTs was published in 2011. (30). Eight articles on nine RCTs were included in the analysis, and the total number of participiants was 152 538, with 32 110 participiants in antioxidant supplement groups and 120 528 participiants in placebo groups. In a random effects meta-analysis of all nine RCTs, selenium supplementation alone was found to have an overall preventive effect on cancer incidence. Among subgroup meta-analyses, the preventive effect of selenium supplementation alone on cancer was observed in populations with a low baseline serum selenium level ( < 125.6 ug/L) (RR=9.64; 95% CI = 0.53-0.78) etc) and in populations with a high risk factor for cancer (RR= 0.68; 95% CI = 0.58- 0.80, etc.). The meta-analysis indicated that there is possible evidence to support the use of selenium supplements alone for cancer prevention in people who have a low baseline level of serum selenium or a high risk for cancer.

    The daily losses of selenium are determined by previous dietary intake and tissue  stores and give only limited information about requirements. The daily requirement is  assumed to depend on body size. Selenium intakes of 30 - 40 μg/day are needed in  order to achieve maximal GSHPx activity in serum. In red blood cells and platelets intakes of 80 μg/day and 120 μg/day, respectively, are needed for maximal GSHPx activity. It is not apparent, however, that maximal GSHPx activity in all tissues is  necessary for optimal health.

    In a 40-week supplementation study in Chinese subjects with a mean body weight of 48 kg, the plasma GSHPx activity was optimised by 35  μg/day and the SePP concentration by 49 μg/d of selenium (17). In a study of subjects with an estimated baseline Se intake of 55 μg/d in the UK, it  was found that the SePP concentration was optimised by a supplement of 50 μg yeast  selenium (16). Smaller doses were not studied and the effects were not analysed separately for men and women. Unfortunately, only a few centres in the world are able to measure SePP. Many studies still rely on serum or plasma selenium as an endpoint for examining the response of changes in selenium intake or cross-secional analysis to explore the association between habitual intake and selenium levels. Ballihaut et al. ( 34, 35) described the technical difficulties of measuring SePP. The effect of varying selenium intakes on the activity of newly discovered selenoproteins has not been studied in humans.

    Information on selenium requirements for children and pregnant and lactating women  is incomplete. During continued lactation, the selenium concentration of mother’s  milk is reduced over time when selenium intake is less than 45-60 μg/day, but remains  unchanged at intakes of 80-100 μg/day.

    The recommendations of different countries have been based on a Chinese study showing maximal stimulation of plasma GSHPx activity in serum by selenium  supplementation (30 μg/day) in people whose basal intake was 11 μg/day . In  NNR 2004 the recommendation was based on the mean + 2SD of this study and adjusted for difference in mean body weight. The recommended intake was set to 50  μg/day for men and 40  ug for women.

   Now, it appears more reasonable to base the recommendation on the optimisation of the plasma selenoprotein P concentration, although the usefulness of this measure has been discussed for selenium-replete populations. 

   In a 40-week placebo-controlled double-blind study of selenium repletion in 98 healthy Chinese subjects who had a daily dietary selenium intake of 14 ug, fourteen subjects each were assigned randomly to daily dose groups of 0 ug, 21 ug, 35 ug, 55 ug, 79 ug, 102 ug, and 125 ug of selenium as L-selenomethionine. Plasma glutathione peroxidase (GSHPX) activity, SePP1, and selenium were measured. The SePP1 concentration wss optimized with 35 ug supplement at 40 weeks, which indicated that 49 ug /d of total dietary selenium could optimize SePP concentration. GSHPX activity was optimized by the 21 ug supplement ( total ingestion of 35 ug/d). The plasma selenium concentration showed no tendency to become optimized. .

   Translating the results of the Chinese intervention study to Nordic conditions and correcting for average body size, the recommended intake in the Nordic countries should be 60 ug /d for men and 50 ug/d for women. The recommendation of the EU Scientific Committee on Food (SCF) and the US Institute of Medicine is 55 ug/d for both men and women.

   The EU SCF recommendation is 55 ug /d and 70 ug /d for pregnant and lactating women, respectively, and the recent US-recommendation is 60 ug/d and 70 ug/d , respectively. The NNR 2004 recommendation was 55 ug/d for both pregnant and lactating women. Based on the considerationss above,, the NNR 2012 recommendation for pregnant and lactating women is increased to 60 ug/d.

     The lower intake level (LI) for adults is kept unchanged from NNR1996 at 20 μg/d.

     The recommended intakes (RI ) for children and adolescents are derived  from the values for adults.

5. Suositusten perustelut  Reasoning behind the recommendations

 Plasman selenoproteiinin SePP aktiivisuuden kyllästysarvoa pidetään  nykyisin parempana  seleenistatuksen  riittävyyden mittana kuin aiemmin käytettyä plasman  GSHPx  entsyymiä.

Selenoproteiini P:n optimointi  vaatii korkeampaa seleenin saantia kuin GSHPx-entsyymin optimointi.  Seleeniproteiini P (SePP) optimoituu  päivittäisellä seleenin 50 mikrogramman saannilla tuoreen kiinalaistutkimuksen mukaan (Xia e al 2010).   Tutkimukseen osallistuneet olivat kiinalaisia. Tuloksiin on tehty korjauslaskelmat  länsimaisen väestön   suuremman keskim. kehonpainon takia,  mistä saadaan  länsimaisten naisten suositelluksi seleenin päiväsaanniksi 50 ug ja miesten seleenin saaniksi 60 ug päivässä. Raskaanaolevien  ja imettävien naisten suositukset nostetaan   60 mikrogrammaan seleeniä päivässä, jolloin otetaan  huomioon ne lisääntyneet  tarpeet, jotka johtuvat kudosten kasvusta ja imetyksestä.  Lasten suositukset perustetaan arvoihin, jotka saadaan aikuisten annoksista extrapoloimalla.

Reasoning behind the recommendation 

Saturation of plasma selenoprotein P activity is today considered a better measure of adequate selenium status than the earlier used plasma GSHPx. Optimisation of  selenoprotein P requires higher intake of selenium than optimisation of GSHPx. 50 μg Se/day optimised Selenoprotein P in a recent, study with Chinese participants (Xia et  al 2010). Correcting for body size, this indicates a recommended dietary intake of 50  μg/d for women and 60 μg/day for men in Western populations. The recommendation for pregnant and lactating women is increased to 60 μg /day which includes an  allowance for increased needs for tissue growth and lactation. For children the  recommended intake levels are based on extrapolation from the adult values.

6. Suurin hyväksyttävä saanti (UL) ja myrkyllisyys. Upper intake level and toxicity

Seleenimyrkytyksiä tapaa harvoin ihmisellä, mutta eläimillä se on yleinen. Akuuttia myrkytystä on todettu, jos seleeniä on otettu kerta-annoksena jättimäärä (250 mg! milligrammaa seleeniä) tai useita peräkkäisiä korkeita jättiannoksia noin 30 mg! (milligrammaa) seleeniä Oireina on pahoinvointia, oksennuksia ja pistävä valkosipulin hajuinen hengitys. Muita myrkytysoireita ovat hampaitten ja hiusten rakenteen huonontumat ja vaikeissa tapauksissa vaurioituu perifeeriset hermot ja maksa. Koska seleenistä on myrkytyksen riskiä, siitä ei suositella korkeita annoksia ja sille tarvitaan yläraja (Upper Level, UL) Seleenitoksisuuden kliinisten oireitten NOAEL-taso (No Observed Adverse Effect level) havaittiin eräissä kiinalaisissa tutkimuksissa. Kynnys 850 ug ( mikrogrammaa) seleeniä päivässä katsottiin protrombiinin synteesin inhibitiosta.

Tästä EU SCF derivoi seleenin saannin ylärajaksi (UL) tason 300 ug seleeniä, kun laskuissa on

Upper intake levels and toxicity

Selenium intoxication is rare in man but well known in animals. Acute toxicity has been observed after consumption of a large (250 mg) single dose or after multiple doses of ~30 mg. The symptoms include nausea, vomiting and garlic-like breath odour. Other toxic symptoms are nail and hair deformities and, in severe cases, peripheral nerve damage and liver damage. Because of the risk of toxicity, high doses of selenium are not recommended. A no observed adverse effect level (NOAEL) for clinical signs of selenium toxicity and a threshold of 850 μg/day for inhibited prothrombin synthesis were found in Chinese studies. An upper level of 300 μg/day Selenium .

Päivitys 19.2. 2013 oikovedoksesta.

Päivitys kirjasta NNR 2012, 25.11. 2015.

Antioksidantit tiukoissa tutkimuksissa. Mistä on hyötyä?

NNR 5
 http://www.slv.se/upload/NNR5/Chapter%20Dietary%20Antioxidants%20NNR%202012.pdf

(I) Dietary antioxidants

(II) Introduction

(III) Compounds with ability to scavenge or neutralize free radicals

(IV) Compounds with ability to induce antioxidant enzymes

(V) Protective effects of antioxidant-rich diets in experimental animal and human studies

(VI) Intervention trials with antioxidant supplements

(VII) Recommendations

(1) Antioxidant or redox-active compounds supplements

(2) Antioxidant-rich foods

(X) Reasoning behind the recommendation

References

(V) Antioksidanttipitoisen ravinnon suojavaikutus kokeellisissa eläin ja ihmistutkimuksissa 

 Protective effects of antioxidant-rich diets in experimental animal and human studies

Ravinnon antioksidanttien oletettu oksidatiiviselta vauriolta suojaava osuus perustetaan usein laajoihin soluviljelysysteemeihin. Mutta ei ole aina mitenkään selvä asia, voidaanko ihmisiin suoraan extrapoloida sellaisia soluviljelmävaikutuksia, jotka useinkin on havainnoitu yksittäisten antioksidanttien korkeilla pitoisuuksilla. Esimerkiksi soluviljelytutkimukset useimmiten eivät kerro mitään fytokemikaalien prosessoitumisesta elävässä kehossa eikä niiden imeytymisestä tai aineenvaihdunmasta keho-olosuhteissa tai siitä, onko niitä ylipäätänsä saatavilla mielenkiinnon kohteena olevassa kudoksessa.

Antioksidanttipitoisessa ravinnossa on myös paljon yhdisteitä, jotka eivät ole redox-aktiiveja, joten muitakin mekanismeja saattaa olla olemassa. Monella sellaisella mekanismilla voi olla osuutensa suoritettaessa interventiota kasviyhdisteillä, mutta vielä puuttunee suoraa osoitusta. Sellaiset todisteet saataisiin vain tutkimuksista, joissa erilaisia ja tarkasti määriteltyjä antioksidanttivalmisteita käyttäen osoitettaisiin niiden oksidaatiolta suojaava vaikutus tiettyyn molekulaariseen kohteeseen ja tämä kohdekin puolestaan voitaisiin osoittaa terveydelle edulliseksi. Näin monimutkaisten olosuhteiden vallitessa on tarpeellista suorittaa pitkäaikaisia asianmukaisia kliinisiä tutkimuksia sellaisten antioksidanttipitoisten ravintojen saannista. Terveydelle hyödyllisten antioksidanttien selvittämiseksi näillä tutkimuksilla tarvitaan lisäksi soveliaita oksidatiivisen stressin biomerkitsijöitten "kultaisia"standardeja.

The suggested protective role of dietary antioxidants against oxidative damage is often based on extensive studies in cell culture systems. However, it is not always clear whether the effects in cell cultures, often observed with high doses of single compounds, can be readily extrapolated to humans. For example, studies in cell cultures most often do not reflect how the phytochemicals are processed in vivo, how they are absorbed and metabolised in the body, or whether they are available to the tissues of interest. Antioxidant-rich diets also contain a lot of compounds which are not redox active, so other mechanisms may also exist. Many such mechanisms may be involved in interventions with plant compounds, but direct proof may still be lacking. Such direct proof would only come from studies where different and well-defined preparations of antioxidants would be shown to affect a specific molecular target by protecting it from oxidation and where this target could be shown to have health beneficial effects. In these complex circumstances, long-term adequate clinical studies on intake of such antioxidant-rich diets are necessary. Further, suitable gold standard biomarkers of oxidative stress in vivo are needed in such studies to clarify the health beneficial effects of antioxidants.

Marjat ovat kaikissa pohjoismaissa hyvä antioksidanttien lähde. Eräät ravintotutkimusten alkukokeet vahvistivat ravinnon fytokemikaalipitoisilla, vapaita radikaaleja pyydystävillä tai faasi-2 entsyymejä indusoivilla kasviksilla olevan suotuisia vaikutuksia. On osoitettu, että syöttämällä jyrsijälle( koe-eläinrotille) mansikoita, pinaattia ja mustikoita hermojen degeneroituminen niissä hidastuu ja palautumista ennalleen tapahtuu. Koe-eläimissä on osoitettu myös karsinogeneesin tehokasta estymistä vadelmilla ja mansikoilla. Saksanpähkinät ja granaattiomenat ovat erittäin antioksidanttipitoisia ( nim. sellaisia antioksidantteja, jotka pyydystävät vapaita radikaaleja) ja ne vähentävät LDL- oksidaatiota ja ateroskleroosiin assosioituvia prosesseja niin eläimissä kuin ihmisissä.

Berries are a good source of antioxidants found in all Nordic countries. Some initial experimental dietary studies confirm the beneficial effects of dietary plants rich in either phytochemicals with ability to scavenge free radicals, or phytochemicals with ability to induce phase 2-enzymes. It has been demonstrated that feeding with strawberries, spinach and blueberries to rats retards and reverses age-related neurodegeneration (20-21). Antioxidant- rich berries such as raspberries and strawberries (22-23) also efficiently inhibit carcinogenesis in experimental animals. Walnuts (24-25) and pomegranates (26-27), which are exceptionally rich in scavenging antioxidants, reduce LDL oxidation and atherosclerosis-related processes in animals and humans..

On havaittu brysselikaalin, sipulin ja tomaatin voivan vähentää 8-oxo-deoxyguanosiinin (8-OHDG) erittymistä virtsaan. Tämä on merkkiaine DNA:n oksidatiivisesta vauriosta, jonka vapaat radikaalit ovat aiheuttaneet. Jos se saadaan vähenemään, vähenee lymfosyyttien DNA-vauriotaso niin eläimellä kuin ihmiselläkin. On päinvastaisiakin esimerkkejä tarkoin kontrolloiduista tutkimuksista, joissa antioksidanttipitoisilla kasvisravinnolla tehdyistä interventioista havaittiin vain hyvin vähän jotain vaikutusta. Lisäksi on havaittu melkoista variaatiota plasman karotenoidipituuksissa eri alueitten kesken EPIC -tutkimuksen mukaan, johon sisällytettiin 9 Euroopan maata ja 16 eri aluetta ( Al Delaime et al. 2004). Näitä epäyhteneviä tuloksia selittänee osittain joittenkin yksittäisten antioksidanttien matala biologinen saatavuus ja erittäin tehokas aineenvaihdunta.

Monet tutkimuksista on tehty eläimillä; ihmistutkimuksissa havaittujen edullisten löytöjen selittämisessä on hankaluuksia lähinnä johtuen eroavuuksista imeytymisessä, jakautumassa, aineenvaihdunnassa ja erityksessä, suolistobakteeriflorassa, endogeenisten antioksidanttien järjestelmässä sekä annosten täsmäämättömyydessä.

Vertaiskontrollien puutteestakin aiheutunee tulkintavaikeuksia tehtäessä tutkimuksia kompleksilla ravinnolla kuten marjoilla, hedelmillä ja vihanneksilla. Nämä pohdinnat huomioon ottaen tällä saralla tarvitaan pitempikestoisia yksityiskohtaisia kliinisiä tutkimuksia hyödyntäen uutta biokemian teknologiaa ( kuten matabolomics, proteomix, genomix jne) vahvistettaessa antioksidanttien ja polyfenolien edullisia vaikutuksia.

It has also been observed that Brussels sprouts, onions and tomatoes are able to reduce the excretion of 8-oxo-deoxyguanosine (8-OHDG), a biomarker for oxidative free radical DNA damage, into urine and to reduce the level of DNA damage in lymphocytes in animals and humans (28-32). However, examples also exist of rigidly controlled studies where little effect was observed after intervention with plant food items rich in antioxidants (33-34). In addition, a substantial variation of plasma carotenoid levels was observed between 16 different regions in 9 European countries in the EPIC study (Al-Delaimy et al., 2004). Low bio-availability and extensive metabolism of some plant-derived antioxidants may in part explain some of these discrepancies. Many of the studies are performed in animals and there are complexities in explaining these beneficial findings in human studies mainly due to the differences in absorption, distribution, metabolism and excretion, gut microbiota, endogenous antioxidant systems and inappropriate doses.

Also, lack of comparable controls may cause difficulties with interpretation of studies of complex

foods, such as berries, fruit and vegetables. Having these considerations in mind, detailed clinical studies are needed in this area with longer duration and inclusion of new biochemical technologies (including metabolomics, proteomics, genomics etc.) to confirm beneficial effects of antioxidants and polyphenols (Biesalski, 2007).

• (VI) Antioksidanttilisillä tehdyistä interventiokokeista  Intervention trials with antioxidant supplements

Ne interventiokokeet, joita on tehty E- vitamiinin, C vitamiinin tai beta-karoteenin lisillä, eivät ole olleet suojavaikutuksen suhteen yhtäpitäviä. Itseasiassa antioksidanttilisät eivät ole useinkaan osoittaneet mitään tehoa ja sairaudessa on esiintynyt jopa haitallisia lopputuloksia kliinisissä tutkimuksissa Johtopäätöksena näillä antioksidanteilla tehdyistä tutkimuksista ei millään tutkimuksella toistaiseksi ole vakuuttavasti näytetty antioksidanttien tehoa oksidatiivisen stressin biomerkitsijöihin henkilöillä, jotka eivät ole puutetilassa ja joille annetaan C-vitamiini, E-vitamiini tai betakaroteenilisää (Dragstedt 2008).

Results from intervention trials with antioxidant supplements such as vitamins E, vitamin C or -carotene have not been conclusive with respect to their protective effect. Indeed, supplementation with antioxidants has often resulted in no effect or even adverse disease outcomes in clinical trials. A review of studies with these antioxidants concluded that no studies have so far convincingly shown an antioxidant effect on biomarkers of oxidative stress in non-depleted humans given vitamin C, vitamin E, or beta-carotene (Dragsted, 2008).

Pitää kuitenkin pitää mielessä, että suurin osa näistä kliinisistä kokeista on tehty suurilla antioksidanttilisäannoksilla ja tutkimukseen osallistujat ovat useinkin olleet jo korkean riskin yksilöitä tai toipumassa jostain akuutista kroonisesta tautitapahtumasta. Sensijaan matala-annoksisten antioksidanttilisien terveydellisestä suojavaikutuksesta varsinaisesti terveillä henkilöillä tiedetään vähemmän ( siis annoksista, jotka vastaavat päivän ravinnosta saatua määrää). Kuitenkin eräs äskettäinen tutkimus erilaisilla antioksidanteilla, joita oli eristetty hedelmistä, marjoista ja vihanneksista ei osoittanut mitään tehoa kahteen luotettavaan biomerkitsijään ylipainoisilla miehillä 6 viikossa ja 2- tyypin diabetespotilailla 12 viikossa. Tässä tutkimuksessa mitatut oksidatiivisen stressin biomerkitsijät olivat F2-isoprostaani  ja 8-OHDG. (Rytter et al 2010).

It should, however, be noted that a majority of such clinical trials have examined high doses of antioxidant supplements, and study participants have often been individuals at high risk or recovering from acute chronic disease events. Therefore less is known about the health protection of low dose antioxidant supplements (similar to doses found in everyday diets) in essentially healthy individuals. However, a recent study with different antioxidants mainly extracted from fruit, berries and vegetables did not show any effect on F2-isoprostanes or 8-OHDG, the two currently reliable biomarkers of in vivo oxidative stress when supplemented for 6 weeks in overweight men and 12 weeks in type 2 diabetes patients (Rytter et al., 2010 a,b).

(Suomalaisista 50- 69 vuotiastia tupakoivista miehistä ( n= 29 113) tehtiin ATBC sokkokoetutkimus, joka kesti 5-6 vuotta. Tupakanpoltto oli 5 tai useampi tupakka päivää kohden. He saivat joko alfatokoferolia ( 50 mg), beta-karoteenia ( 20 mg) , alfa-tokoferolia ja beta-karoteenia tai plaseboa ( lumelääkettä) päivittäin keskimäärin 6.1 vuoden ajan. (Albanes et al. ). Pettymyksesksi havaitiin, että betakaroteeni assosioitui 20% lisääntyneeseen keuhkosyöpäriskiin. Rapola et al. tutkivat kardiovaskulaaristen tapahtumien frekvenssiä 1861 mieheltä, jotka kuuluivat tähän ATBC tutkimukseen ja joilla oli aiemmin ollut sydäninfarkti, ja totesivat merkitsevästi enemmän fataalin sydänverisuonitaudin aiheuttamia kuolemia beta-karoteenia saavassa ryhmässä verrattuna lumelääkettä saaneitten ryhmään.

Albanes et al. (35) in the ATBC Study randomly assigned 29,133 Finnish men aged 50-69 years who smoked five or more cigarettes daily to receive alfa-tocopherol (50 mg), beta-carotene (20 mg), alfa-tocopherol and beta-carotene, or a placebo daily for 5-8 years (median 6.1 years). Disappointingly, however, the results showed that beta-carotene supplementation was associated with about a 20 % increase in lung cancer risk. Rapola et al. (36) studied the frequency of major coronary events in 1,862 men enrolled in the ATBC Study who had a previous myocardial infarction, and observed that there were significantly more deaths from fatal coronary heart disease in the beta-carotene groups than in the placebo group.

Samanlaisia tuloksia sai Omenn et al. CARET- tutkimuksesta, johon osallistui suuren keuhkosyöpäriskin omaavia miehiä ja naisia ( n= 18 314). Testattiin betakaroteenin (30 mg) ja A-vitamiinin ( 25 000 IU retinylpalmitaattia) kombinaatiota lumelääkkeen suhteen. CARET tutkimus keskeytettiin 21 kuukautta ennen määräaikaa, koska ei ollut näyttöä mistään eduista ja sensijaan mahdollisesta haitasta alkoi olla melkoista viitettä: Aktiivissa interventioryhmässä, joka sai vaikuttavien aineiten kombinaatiota, esiintyi 28 % enemmän keuhkosyöpää ja 17 % enemmän kuolemantapauksia kuin lumelääkettä saaneilla. CARET-tutkimuksessa havaittiin myös että aktiivia (vaikuttavien aineiden) terapiaa saaneessa ryhmässä kardiovaskulaaristen tautien mortaliteetin relatiivinen riski nousi 26%

Similar findings were observed in the CARET study by Omenn et al. (37), who tested a com bination of 30 mg beta-carotene and 25,000 IU retinyl palmitate taken daily against a placebo in 18,314 men and women at high risk of developing lung cancer.

The CARET intervention was stopped 21 months early because of clear evidence of no benefit and substantial evidence of possible harm; there were 28 % more lung cancers and 17 % more deaths in the active intervention group that was administered the combination of beta-carotene and retinyl palmitate. The CARET study also observed that the active treatment group had a 26 % increase in relative risk of death from cardiovascular disease (38).

Haittavaikutuksia on havaittu myös kolmessa muussa tutkimuksessa:

Brown et al. tekivät antioksidanttitutkimuksen, johon osallistui 160 koronaaritautista potilasta. Käytetyt antioksidantit olivat: Seleeniä 100 ug, C-vitamiinia 1g), E- vitamiinia 800 IU ja beta-karoteenia 25 mg: Tuloksena tutkija oli sitä mieltä, että niillä ei ollut mitään vaikutusta yksinään, vaan ne jopa heikensivät simvastatiinin suojaavia vaikutuksia sekä lipidimerkitsijöihin että kliinisiin päätepisteisiin.

Water et al. tutkivat antioksidanttivaikutuksia ja sepelvaltimoiden skleroosia 423 koronaaristenoosia potevalla postmenopaussissa olevalla naisella. Käytetyt antioksidantit olivat E-vitamiini 800 IU ja C-vitamiini 1 gramma päivässä. Tutkijat havaitsivat mahdollisia haitallisia vaikutuksia mainituista antioksidanteista.

Lopuksi Graat et al. tutkivat antioksidanttien vaikutuksia immuunivasteeseen 60 vuotiailla tai sitä vanhemmilta henkilöillä, jotka eivät asuneet missään laitoksessa. Tutkijat totesivat, että E-vitamiinia 200 mg päivässä saaneilla kontrolleihin verrattuna oli lisääntynyt infektioiden vaikeusaste.

Adverse effects have also been observed in three additional studies. In a study which included 160 patients with coronary disease, Brown et al. (39) observed that antioxidants (100 ug selenium, 1 g vitamin C, 800 IU vitamin E and 25 mg beta- carotene) had no effect alone, but attenuated the protective effects of simvastatin on both lipid markers and clinical endpoints.

Potential adverse effects of antioxidants (800 IU vitamin E and 1 g vitamin C per day) were also observed by Water et al. (40) studying coronary atherosclerosis in 423 postmenopausal women with coronary stenosis.

Finally, Graat et al. (41) studied the effect of antioxidant supplement on immune response in 652 non-institutionalised individuals aged 60 years or older. They observed that the individuals treated with 200 mg vitamin E per day had an increased severity of infections compared to the controls.

Useissa tutkimuksissa antioksidanteilla ei ole havaittu olevan mitään kliinisiä vaikutuksia.

Esim. Sydänsuojaa tutkinut MRC/BHF Heart Protection Study havaitsi kyllä biomerkitsijöissä paranemisia, mutta mitään vaikutuksia kliinisiin päätepisteisiin ei todettu. Tutkimukseen osallistui koronaaritautisia aikuisia ( n = 20 536) ja tutkittu antioksidantti oli mixtruuramuodossa (E-vitamiinia 600 mg, C-vitamiinia 250 mg ja beta-karoteenia 20 mg).

Edelteen HOPE-tutkimuksessa 55 vuotta täyttäneillä tai sitä vanhemmilla suuren kardiovaskulaarisen riskin omaavilla miehillä ja naisilla ( n = 9 541) ei todettu mitään merkitsevaa vaikutusta päivittäisestä keskim. 4,5 vuotta kestäneestä E-vitamiinin (400 IU) saannista

Several studies have observed no clinical effects of antioxidant treatment. For example, the MRC/BHF Heart Protection Study (42) which included 20,536 adults with coronary disease, observed that an antioxidant mixture (600 mg vitamin E, 250 mg vitamin C and 20 mg beta-carotene) improved plasma biomarkers, but had no effects on clinical endpoints.

Furthermore, the HOPE study (43) in which a total of 9,541 men and women 55 years of age and older who were at high risk for cardiovascular events were enrolled, observed no significant effects of 400 IU vitamin E per day for a mean of 4.5 years.

Mutta positiivisiakin vaikutuksia kliinisiin päätepisteisiin on havainnoitu.

CHAOS-tutkimus sisällytti koronaariateroskleroosipotilaita (n = 1035) , joista osa sai vaikuttavaa ainetta E-vitamiinia (800 IU) ja osa sai lumelääkettä (placebo). Havaittiin, että E-vitamiinia saaneilla non-fataalien infarktien määrä väheni yhden vuoden hoidon jälkeen. Pieni mutta ei merkitsevä lisääntyminen kokonaismortaliteetissa havaittiin myös.

Kuitenkin meta-analyysi (Miller et al 2005) 19 eri tutkimuksesta (n= 135 967)käytettäessä antoi tuloksena kokonaismortaliteetin nousun suuria E-vitamiiniannoksia (  400 IU päivässä).

Lisäksi ASAP-tutkimuksessa (n= 520) havaittiin pään valtimoitten( carotis) ateroskleroosin etenemän hidastuvan vain miehillä muuta ei naisilla, kun annettiin hoitona E-vitamiinia , alfa-tokoferolia 182 mg ja C-vitamiinia 500 mg päiovässä kolmen vuoden ajan.

Positive effects on clinical endpoints have also been observed. The CHAOS study (44) (1,035 patients with coronary atherosclerosis who either received 800 IU vitamin E or placebo) observed that vitamin E reduced the rate of non-fatal myocardial infarction after one year of treatment. A non-significant increase in all-cause mortality was also seen.

However, in a recent meta-analysis on high-dosage vitamin E (median 400 IU/day) supplementation was associated with an increase in all-cause mortality (135,967 participants in 19 clinical trials; Miller et al. 2005). In addition, in the ASAP study (N=520) retarded progression of carotid atherosclerosis was observed in men, but not in women, after treatment with 182 mg alfa- tocopherol and 500 mg vitamin C per day for three years (45).

Suomennosta 22.2. 2013

(Jatko: (VII)  Recommendations )