PEROXISOMEISTA(1) ABCD1, ABCD2

PEROXISOMEISTA . ABCD1 ABCD2

(1) PEROXISOMAALINEN ABCD2 merkitys hyvin pitkien rasvahappojen homeostaasisssa
(2) KOLESTEROLI SÄÄTELEE ABCD2 geeniä

(1) PEROXISOMAALINEN ABCD2 merkitys hyvin pitkien rasvahappojen homeostaasisssa

LÄHDE: Fourcade S, Ruiz M, Camps C, Schlüter A, Houten SM, Mooyer PA, Pàmpols T, Dacremont G, Wanders RJ, Giròs M, Pujol A.
A key role for the peroxisomal ABCD2 transporter in fatty acid homeostasis. Am J Physiol Endocrinol Metab. 2009 Jan;296(1):E211-21. Epub 2008 Oct 14.

PEROXISOMIT ovat essentiellejä organellejä joilla on avainasema rasvahappojen aineenvaihdunnassa. Ne hajoittavat hyvin pitkäketjuisia rasvahappoja (VLCFA).

Sellaisessa taudissa kuin X-linkkiytynyt adrenoleukodystrofia (ALD) on Abcd1 peroxisomaalisen kuljettajaproteiinin vajetta.
Sen geenin läheisin homologi on Abcd2 ja se taas ilmentää hyvin korkea-asteisesta funktionaalista riittoisuutta hiiressä, mitä tulee VLCFA rasvahappojen kataboliaan, joten se estää X-ALD peräisen neurodegeneraation hiiressä.

Tutkijat alkoivat etsiä Abcd2:n spesifisiä tehtäviä ja seuloivat rasvahappoprofiilit elimistä ja primäärineuroneista sellaiselta mutanttihiireltä, jolta puuttui Abcs2 basaaliosoluhteissa ja dietäärisissä altistuksissa.

He saivat tuloksena että ABCD2 merkitsee pitkien tyydytettyjen rasvahappojen ja omega9 kertatyydyttämättömien rasvahappojen hajottamisessa ja docosahexaanihapon(DHA) synteesissä. (DHA:n synteesiin kuuluu retrogradinen konversiovaihe).

He osoittivat myös defektin VLCFA beetaoksidaation aivoleikkeistä Abcd1 ja Abcd2 poistogeenisiltä hiiriltä käyttämällä merkattuja hexacosanoidihappoja ja DHA hapon prekursoriainetta susbtraatteina.

Koska DHA- tasot korreloivat käänteisesti Alzheimerin taudin insidenssiin ja useisiin degeneratiivisiin tiloihin, he ehdottavat, että ABCD1 voi toimia modulaattorigeeninä tai modifioivana geeninä ja voi olla terapeuttinen kohde harvinaisissa ja tavallisissa ihmisten häiriöitiloissa.

(2) KOLESTEROLI SÄÄTELEE ABCD2 geeniä

LÄHDE 2. Weinhofer I, Forss-Petter S, Zigman M, Berger J.
Cholesterol regulates ABCD2 expression: implications for the therapy of X-linked adrenoleukodystrophy. Hum Mol Genet. 2002 Oct 15;11(22):2701-8
Brain Research Institute, University of Vienna, Austria.

X-ALD on vaikea neurodegeneratiivinen tauti, jossa VLCFA metabolia on häiriintynyt. Tauti liittyy ABCD1(ALD) geenin koodaamaan peroxisomaaliseen kalvoproteiiniin, joka kuluu
ATP:tä sitovan setin kuljettajien superperheeseen. Monia terapioita on kokeiltu ilman tyydyttävää tulosta.

On raportoitu, että lääke LOVASTATIINI, joka on kolesterolia alentava aine, pystyy normalisoimaan VLCFA tasoja muutamissa kliinisissä kokeissa. Tätä selvitellään tässä kirjoituksessa. Miten VLCFA akkumulaatio alenee ja miten dietäärisen kolesterolin määrän alentaminen vaikuttaa VLCFA tasoihin X-ALD potilailla ja miten tästä näkökohdasta käsin saadaan terapiamuotoa lisää?

ABCD2 yliexpressio ( -se on ABCD1:n lähin sukulainen) korjaa VLCFA akkumulaation viljellyissä ABCD1 puutteisissa soluissa.
ABCD2 geeni indusoituu viljellyissä ihmisen fibroblasteissa ja monosyyteissä sterolin depletiossa sellaisella mekanismilla, mikä vaatii sterolia säätelevää elementtiä(SRE) sitovan proteiinin aktivaatiota (SREBP).

SREBP on transkriptiotekijöitten perheeseen kuuluva ja säätelee kolesterolin ja rasvahappojen aineenvaihduntaa. Tämä oli odottamatonta ja ensimmäinen raportti, joka laajentaa SREBP transkriptiosäätelyn mekanismin koskemaan peroxisomaalisia proteiinejaja täten tarjoaa lähempää linkkiä peroxisomien, kolesterolin ja rasvahappojen biosynteesin kesken.
This is unexpected and the first report that extends the mechanism of transcriptional regulation by SREBPs to a peroxisomal protein, thus providing a closer link between peroxisomes, cholesterol and fatty acid biosynthesis.

Tutkijat totesivat ABCD2 geenin proximaalisen promoottorin alueella funktionaalisen SRE kohdan (sterol regulatory element).
Lopuksi he vielä osoittivat, että sterolien vähentämisellä indusoitunut ABCD2 merkitsevästi kykeni alentamaan hyvin pitkien rasvahappojen akkumulaatiota X-ALD fibroblasteissa.
Niinpä kolesterolin alentaminen johtaa SREBP kypsymiseen, lisääntyneeseen ABCD2 ilmenemiseen ja alentuneeseen VLCFA akkumulaatioon.

Finally, we demonstrated that ABCD2 induction by sterol depletion significantly reduced the accumulation of VLCFA in X-ALD fibroblasts. Thus, lowering cholesterol leads to SREBP maturation, increased ABCD2 expression and reduced VLCFA accumulation.