Aterogeeni lipoproteiinikirjo (M Ståhlmanin väitöskirja )

Itse asiassa tästä apolipoproteiinista apoCIII en tiedä paljon mitään, joten hyvä on tehdä jokin muistiinpano.

Löysin tänään 1. 10.2010  uuden väitöskirjan jonka väitöstilaisuus on ollut viime viikolla.
https://gupea.ub.gu.se/handle/2077/23139

LÄHDE: Marcus Ståhlman. Studies of atherogenic lipoproteins using mass spectrometry-based lipidomics. Göteborgs Universitet ISBN 978-91-628-8150-4.

Ennen kuin suomennan abstraktia, poimin taustasta muutaman termin ja selityksen.

• ApoA, ApoB ja ApoC ovat kriittisen tärkeitä molekyylejä, jotta lipoproteiinipartikkelit(Lp) voivat asettua interaktioon eri entsyymien, kuljetusproteiinien ja solupinnan reseptoreitten kanssa.

ApoB100 on eräs suurimpia ihmiskehon proteiineja ja siinä on jopa 4536 aminohappoa rakenteessaan. Pienempi ApoB48 esiintyy mm kylomikroneissa (CM).

ApoCIII on pienikokoinen 8.8 kDa ja sitä on kolmea laatua, sialylaatioasteen mukaan apoCIII0, apoCIII1 ja apoCIII2. Sialylaatioasteella (0,1,2) on kliinistä merkitystä , samoin tämän apoCIII:n määrällä. Jos sen pitoisuus lisääntyy, sen sialylaatioastekin kasvaa. Se lisää sekretorisen sfingomyelinaasin (SMase) katalysoimaa hydrolyysiä 3-4 kertaiseksi.

SMase entsyymin tehtävänä on vaikuttaa sfingomyeliinin muuttumista keramidiksi Keramidin määrän nousu edistää LDL-lipoproteiinin aggrekoitumista arteriaseinämässä ja silloin seuraa taas, että paikalliset makrofagit kehittyvät kohti vaahtosolumuotoa, mikä aiheutaa laajenemista ateroomassa.

ApoCIII lisää LDL sitoutumista valtimoseinämän proteoglykaaniin (PG) ja lisää LDL:n kertymistä suoniseinmään. Tätä pohditaan, miksi näin tapahtuu, koska apoCIII itse ei kiinnity proteoglykaaniin (PG) .
ApoCIII sitoutuu LDL:ään siten, että kyse on jonisesta interaktiosta apoB100:n emäksisten aminohapporyvästen ja PG:n GAG- ketjujen negatiivisesti varautuneitten sulfaattiryhmien kesken.

Kun LDL kertyy subendoteliaalisesti, se altistuu useille entsyymeille, muun muussa mainitulle SMase entsyymille (sfingomyelinaasille), mikä edistää kertyneitten lipopoteiinien aggrekoitumista edelleen ja fuusiota.

Täten tämä apoCIII näyttää olevan itsessään jo yksittäinen, riippumaton, vahva kardiovaskulaarisen taudin riskitekijä. Tätä vahvistaa vielä tieto siitä, että geneettisesti apoCIII-vajeinen koe-eläin omaa suojavaikutusta kardiovasskulaarisia tauteja kohtaan.
ApoC erittyy pääasiassa maksasta ja jonkin verran myös suolistosta.
Veressä se kulkee yhdessä triglyseriinirikkaitten lipoproteiinien (TRL) kanssa sekä myös HDL ja LDL-linkkiytyneenä.
ApoCIII estää lipoproteiinilipaasia (LPL) ja hepaattista lipaasia vaikuttamasta.
Jos LPL ja hepaattinen lipaasi ( entsyymi-) pitoisuudet nousevat, estyy TRL- interaktio heparaanisulfaatteihin.

Aterogeeninen dyslipidemia kehittyy esim. 2-tyypin diabeteksessa täten, kun apoCIII estää näitä entyymejä ( LPL ja hepaattinen lipaasi) vaikuttamasta. Tällöin triglyseridipitoinen VLDL muoto ei pääse muuttumaan IDL muotoon ja siitä eteenpäin LDL muotoon ja hakeutumaan maksan LDL- reseptoreihin. Tällöin tilanne on se, mikä havaitaan laboratoriokokeissakin, aterogeeninen: Seerumin TG, triglyseridit kohoavat, HDL fraktio vähenee ja sdLDL fraktio kohoaa ( small low density lipoprotein).

Tekstiin liittyi hyvä ja yksinkertaistettu kuva maksan osuudesta rasvan ja lipoproteiinien aineenvaihdunnassa. Se oli tavallisen konventionellin kuvan tapainen. Rasvakudoksesta ( adipose tissue) tulee rasvahappoja (FA) ja kylomikroneista (CM) myös tulee rasvahappoja plasmaan ja maksaan, mutta erikoisesti pisti silmään, että myös maksaan tulevan verensokerin, glukoosin, ja tästä seuraavan de novo lipogeneesin osuus oli merkattu tässä näkyviin. Sokerista tulee maksassa myös triasyyliglyseroleja (TAG), jota menee sitten varastorasvaksi tai pakataan VLDL1-partikkeleihin ja VLDL2 partikkeleihin, joita siirtyy verenkiertoon periferiaan kuljetettavaksi.

• Väitöskirjan osatyöt olivat nimeltään nämä:

I. Proteomics and lipids of lipoproteins isolated at low salt concentrations in D2O/sucrose in KBr (2008)

II. ApoCIII -enriched LDL in type 2 diabetes (T2DM)  displays altered lipid composition, increased susceptibility for sphingomyelinase, and increased binding in biglycan. (2009)

III. Lipidomics of apoB-containing lipoproteins reveal that dyslipidemia is associated with alterations in molecular lipids leading to increased proinflammatory properties.

Nyt kirjoitan abstraktin orginaalitekstistä sitaatteja ja suomennosta.

• The prevalence of type 2 diabetes (T2DM)  is increasing worldwide and is about to reach epidemic proportions.

Tyyppi2- diabeteksen esiintyminen on maailmanlaajuisesti lisääntymään päin ja saavuttamaisillaan epidemiset mittasuhteet.

• The disease is often associated with dyslipidemia which is characterized by atherogenic lipoprotein profile including elevated serum triacylglycerol (TAG) levels and high levels of small low-density lipopoteins (sd LDL),

Tautiin liittyy usein dyslipidemiaa, jonka piirteenä on rasvoittava lipoproteiinikirjo: korkeat seerumin triglyseridit ja suuret pitoisuudet pienemän tiheyden omaavaa (rasvaisempaa) LDL lipoproteiinia.

• Several large clinical studies have shown that this change in serum lipoprotein profile constitutes a major cardiovascular risk factor, but the molecular mechanism are still not completely understood.

Useat laajat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että tämä seerumin lipoproteiinien kirjon muutos on yksi tärkeä kardiovaskulaarinen riskitekijä, mutta sen taustalla oleva molekulaarinen mekanismi on edelleen tarkemmin selvittämättä.

• It has been proposed that the intrinsic properties of the particles, such as protein and lipid composition, might be responsible for the increased risk, mediated through an increased accumulation of lipoproteins in the artery wall, leading to atherosclerosis.

On esitetty, että eräitten sisäsyntyisten tekijöitten kuten proteiinien ja lipidikoostumukset saattaisivat olla taustasyynä kohonneeseen riskiin , mikä välittyisi valtimoseinämään tapahtuvasta  lisääntyvästä lipoproteiinien kertymisestä   johtaen ateroskleroosiin.

• The primary aim of this these was to isolate and , with lipidomics approach, characterize the atherogenic lipoproteins from patients with type 2 diabetes.

Tämän väitöstyön ensimmäinen tarkoitus oli eristää ja luonnehtia 2-tyypin diabetesta potevien aterogeeniset lipoproteiinit.

• A secondary aim was to link compositional changes to atherosclerotic processes in vitro.

Toisena päämääränä oli korreloida kokoomuksellisia muutoksia koeputkessa tapahtuviin ateroskleroottisiin prosesseihin.
--

• The results revealed several alterations in the lipid and protein composition of the atherogenic lipoproteins isolated from patients with type 2 diabetes.
• Several of these alterations couls, by the use of different in vitro systems, be linked mechanistically to proatherogenic processes such as lipoprotein retention and tissue inflammation.

Tulokset selvensivät useita muuntumisia aterogeenisten lipoproteiinien lipidien ja proteiinien kokoomuksessa 2- tyypin potilailta eristetyissä näytteissä. Useat näistä muutoksista voitiin erilaisissa in vitro systeemeissä assosioida mekaanistisesti proaterogeenisiin prosesseihin kuten lipoproteiinien retentoitumiseen ja kudoksen tulehtumiseen.

• We also showed that changes in lipoprotein lipid compositions were mainly associated with dyslipidemia.

Tutkijat osoittivat myös lipoproteiinien lipidikoostumuksen muutoksien korreloivan lähinnä dyslipidemiaan.

Huom: Tästä aluksi mainitsemastani apoCIII asiasta ei abstraktissa vielä mainita. Se tulee vasta varsinaisessa väitöskirjatekstissä esiin.
Lisää tästä asiasta:
SBAR
www.skl.se
Tuff
www.sll.se