Endokannabinoidien sitoutuminen ja signaalinjohtuminen

• Endocannabinoid binding & signal transduction

Kun eräät tutkimustyöt assosioivat dopamiinireseptorien (D) ja CB1 reseptorien kilpailevan stimulaation akuuttiin cAMP- välittäjäaineen tuotantoon, niin samalla on hyväksytty ajatus, että CB1- aktivaatio yksinään aiheuttaisi päinvastoin cAMP inhibition.

While there have been some papers that have linked concurrent stimulation of dopamine and CB1 receptors to an acute rise in cAMP production, it is accepted that CB1 activation causes an inhibition of cyclic adenosine monophosphate (or cAMP) when activated alone.

Tällaista cAMP inhibitiota seuraa fosforylaatio ja aktivaatio MAP-kinaasissa sekä PI3/PKB ja MEK/ERK teissä.

This inhibition of cAMP is followed by phosphorylation and subsequent activation of not only a suite (p38/p42/p44) of MAP kinases but also the PI3/PKB and MEK/ERK pathway (Galve-Roperh et al., 2002; Davis et al., 2005; Jones et al., 2005; Graham et al., 2006).

Sitten on tuloksia THC:n vaikutuksesta hippokampaalisiin geeneihin: Myeliinin baasisen proteiinin pitoisuus nousee. endoplasmisia proteiineja, sytokromipoksidaasia ja kahta adheesiomolekyyliä NCAM ja SC1 ilmenee. Alenemia puolestaan on kalmoduliinissa ja ribosomaalisessa RNA:ssa.

Results from rat hippocampal gene chip data after acute administration of tetrahydrocannabinol showed an increase in the expression of myelin basic protein, endoplasmic proteins, cytochrome oxidase, and two cell adhesion molecules: NCAM, and SC1; decreases in expression were seen in both calmodulin and ribosomal RNAs (Kittler et al., 2000).

Lisäksi CB1 aktivaation on osoitettu lisäävän transkriptiotekijöitten c-Fos ja Krox-24 aktiivisuutta.

In addition, CB1 activation has been demonstrated to increase the activity of transcription factors like c-Fos and Krox-24 (Graham et al., 2006).

• Endocannabinoid binding & alterations in neuronal excitability

CB1-välitteisten muutosten molekulaarista mekanismia on myös tutkittu yksityiskohtaisesti kalvojännitteen vaihteluitten suhteen.

The molecular mechanisms of CB1-mediated changes to the membrane voltage have also been studied in detail.

CB1 myötävaikuttajat alentavat kalsiumin sisäänvirtausta blokeeraamalla jännitteestä riippuvien N, P/Q- ja L-tyyppisten kalsiumkanavien aktiivisuuden.

CB1 agonists reduce calcium influx by blocking the activity of voltage-dependent N-, P/Q- and L-type calcium channels.^[10][11]

Lisäksi ne moduloivat kalsiumkanavien aktiivisuutta vaikuttaen G-proteiiniin kytkeytyneitten reseptorien alayksikköihin G1/0 ja Gs

In addition to acting on calcium channels, Gi/o and Gs, subunits of G protein-coupled receptors, activation has also been shown to modulate potassium channel activity.

Äskettäiset tutkimukset ovat osoittaneet, että CB1 aktivaatio kiihdyttää GIRK kaliumkanavaa, joka kuuluu Kir2- jonikanavaryhmään.

Recent studies have found that CB1 activation facilitates GIRK, a potassium channel belonging to the Kir3 family.^[11] .

Tutkijat havaitsivat, että CB1 reseptori sijoittuu samaan paikkaan kuin kaliumkanavat GIRK ja Kv1.4 ja tästä , että näillä kahdella lienee keskinäistä vuorovaikutusta fysiologisissa puitteissa.

Corroborating Guo and Ikeda, Binzen et al. performed a series of immunohistochemistry experiments that demonstrated CB1 co-localized with GIRK and Kv1.4 potassium channels, suggesting that these two may interact in physiological contexts^[12].

Keskushermostojärjestelmässä CB1 reseptorit enimmäkseen vaikuttavat epäsuorasti hermon ärtyvyyteen alentamalla tulevan synaptisen impulssivirran merkitystä.

In the central nervous system, CB1 receptors, for the most part, influence neuronal excitability indirectly, by reducing the impact of incoming synaptic input^[13].

Tämän presynaptisen estämismekanismin uskotaan tapahtuvan silloin , kun neuroni postsynaptisesti vapauttaa endokannabinoideja retrogradisella, takaperoisella, tavalla ja ne kiinnittyvät CB1-reseptoreihin, joita esiintyy presynaptisen eli input neuronin hermoterminaalissa.

This mechanism ("presynaptic inhibition") is believed to occur when a neuron ("postsynaptic") releases endocannabinoids in a retrograde fashion, binding to CB1 receptors expressed on nerve terminals of an input neuron ("presynaptic").

Sitten CB1-reseptorit alentavat vapautuvien hermonvälittäjäaineitten pitoisuuksia, jolloin sen jälkeen tuleva input- signaalivirta presynaptisesta neuronista käsin ei ole enää niin vaikuttava postsynaptisessa neuronissa päin.

CB1 receptors then reduce the amount of neurotransmitter released, so that subsequent input from the presynaptic neuron has less of an impact on the postsynaptic neuron.

On todennäköistä, että presynaptinen inhibitio käyttää monia yllämainituista jonikanavamekanismeista, vaikka tuoretta näyttöä on siitä, että CB1 reseptorit voivat myös säätää hermonvälittäjäaineitten vapautumista mekanismilla, joka ei ole jonikanavaperäinen, kuten esim. AC-entsyymin ja PKA:n Gi/0 välitteisellä estämisellä.

It is likely that presynaptic inhibition uses many of the same ion channel mechanisms listed above, although recent evidence has shown that CB1 receptors can also regulate neurotransmitter release by a non-ion channel mechanism, i.e. through Gi/o mediated inhibition of adenylyl cyclase and Protein Kinase A^[14]

On raportoitu myös CB1-reseptoreitten suorista vaikutuksista kalvoärtyvyyteen ja vahvasta vaikutuksesta kortikaalisten neuronien impulssinlähettämisiin

Still, direct effects of CB1 receptors on membrane excitability have been reported, and strongly impact the firing of cortical neurons^[15]

On tehty koko joukko behavioristisia kokeita ja voitu osoittaa, että NMDA ( jonotrooppinen glutamaattireseptori) ja mGluR ( metabotrooppiset glutamaattireseptorit) toimivat CB1-reseptorin kanssa yhteisvaikutuksessa saaden aikaan hiirten analgesiaa ( kivuttomuutta) vaikka tämän vaikutuksen taustalla olevat seikät ovat selvittämättä.

In a series of behavioral experiments, Palazzo et al. demonstrated that NMDA, an ionotropic glutamate receptor, and the metabotropic glutamate receptors (mGluRs) work in concert with CB1 to induce analgesia in mice, although the mechanism underlying this effect is unclear.

Kaikenkaikkiaan näistä löydöistä käy ilmi, että CB1reseptori vaikuttaa neuronaaliseen ärtyvyyteen monilla mekanismeilla ja vaikutukset ovat relevantteja ja ilmenevät merkitsevällä tavalla havainto- ja käsityskyvyssä ja käyttäytymisessä

Together, these findings suggest that CB1 influences neuronal excitability by a variety of mechanisms, and these effects are relevant to perception and behavior.

KOMMENTTI:

Ihmisen terve havainto-ja käsityskyky perustuu aivoston hyvään kuntoon, synaptiseen plastisuuteen ja hyviin turn over- prosesseihin. Tämä järjestelmä perustuu arakidonihapon kautta tulevaan kykyyn uudistaa ja moduloida kaikkia kehon soluja, eri kohdissa kehoa eri tavalla, mutta aivoissa endokannabinoidijärjestelmällä (mikä on saanut hankalan nimen vaikka sen pitäisi olla nimi joka viittaa fysiologiseen kantasanaan, eikä järjestelmää myrkyttävään sanaan).

Anandamidijärjestelmällä on nykymaailmassa kasvava uhkansa, koska siihen järjestelmään on solutettu tunnettu narkotika, joka estää fysiologisen aivouudistumisen ja synaptisen plastisuuden sekä epätäsmentää kognition niin korkealla tasolla, että henkilöllä ei ole insiktiä molekyylin aiheuttamasta vaarasta. Insiktin muodostuminen vaatii että insiktiä muodostava aivotaso ei ole myrkyttynyt ja siinä huipun huipputasossa on kannabis inkräktare, väärä molekyyli, voisi sanoa, biologinen ase maailman aivon kutistamiseen ja insiktin poistamiseen.

Cannabis estää neuronin uusiutumisen ja kasvun, minkä havaitsee parhaiten tämän järjestelmän tärkeydestä jo embryonaalisessa kehityksessä- (Voisi sanoa että cannabis lienee lähinnä globaali ehkäisymenetelmä, joka perustuu embryon muuttamiseen elinkyvyttömäksi).

Kun kuuntelee niitten johtohenkilöitten puheita, jotka itse käyttävät tuota molekyyliä huomaa täydellisen insiktin puutteen.

Normaalin aivon ajattelun energiapurkaukset toimivat tehokkaalla glutamaattihappo (Glu) ja GABA sekä dopamiinieritysjärjestelmillä, ja näitä kaikkia alkuvoimaerityksia kannabis estää ja säätää niitä mataliksi ja ehkä aaltomaisesti itsestään purkautuviksi, kun varsinainen tahdonalainen alkusysäys alenee ja kuitenkin metabolia sykkii uutta aminohappoa jätetypestä ja aineenvaihdunnasta käsin kertymään johonkin altaaseen.

Cannabisvaikutus on kaotogeeninen ja sisäsyntyisiä hallusinaatioita aiheuttava ja motoriikkaa impulsiiviseksi ja kontrolloimattomaksi tekevää.

Kannabis tulisi kirjata vaarallisiimpiin narkotikoihin, koska insiktin kadottua se avaa tiet kaikille muille narkotikoille.

Asetan tämän rasvahappoblogiin, koska aivomme on lähinnä rasvaaineista, lipideistä koostunut moduli ja tarvitsee puhtaita rasva-aineita ravinnoksi. Kasvisöljyt ovat suotuista ruokaa. Samoin rasvainen kala, joka antaa DHA ja EPA kalarasvoja. Ne tasapainottavat kasvisöljyperäisen ja linolihaposta käsin muodostuvan arakidonihapon tehokasta aiuneenvaihduntaa.

Aivoille on tärkeää että proteiinien ja hiilihydraattien saanti on myös tasapainoista. Aivot ovat suuri rauhanen, joka eritää paljon hormoneja, jotka ovat proteiineja ja aminohappoketjuja. hermonvälittäjäaineet ovat aminohappoja.

Monta kertaa narkotikan käyttäjät tekevät vielä myrkkymolekyylin nauttimisen lisäksi sen virheen, että eivät syö tavallista ruokaa. Alkoholi antaa vain 2 hiilen ketjuja ja on orgaaninen liuotin, mikä lisää kaikkien muitten myrkkyjen vaarallista vaikutusta aivoon.