PPAR ( peroksisomiproliferaattoriaktivoitu reseptori) ja vapaat rasvahapot

http://img.medscape.com/fullsize/migrated/458/875/pharm458875.fig1.gif
Tämä kuva esittää miten PPAR gamma reseptorin fysiologinen osuus punoutuu metaboliseen häiriöön ja vapaitten rasvahappojen määrään.

Kuva esittää taustaa ajattelulle, missä peroksisomien lisääminen olisi edullista, jotta solut ottaisivat paremmin sokeria sisään ja vapaat rasvahapot saataisiin myös käyttöön, varsinkin viskeraalisesta rasvasta käsin. Siis käytännössä miten insuliiniresistenssiä vähennettäisiin ja insuliinille herkkyyttä lisättäisiin ja ylipainon kehittymiseen vastavaikutettaisiin.

Tästä seuraa ajatus että näitä peroksisomiproliferaattoriaktivoitujen  reseptorien vaikutuksia tulisi saada lisää jonkin ligandin ( lääkkeen avulla), PPAR modulaatiolla. Tämä olikin hyvin lupaava löytö vuosituhannen alussa, mutta näyttää siltä, että molekyylit, joita nyt on ollut käytössä (rosiglitazoni) eivät ole mikään ihannemuoto modulaattorille eikä spesifinen, vaan vikuuttaa vitaaleja elimiä jollain mekanismilla ja on nyt vedetty pois markkinoilta. Eräs aiempi versio aiheutti hepatiittia. Tämä rosiglitatsoni aiheuttaa kadiovaskulaarisia komplikaatioita ja jopa pioglitatsonista mainitaan, että se voi olla assosioitunut  rakkosyöpään.
USA:ssa maintaan Rosiglitatsoni jopa astmalääkkeissä koska se vaikuttaa, että  PPAR ottaa vastaan myös leukotrieenisiä ligandeja,  jotka ovat osana astmareaktioissa. Mutta Ruotsissa on katsottu,  että rosiglitatsonin ainoa indikaatio on ollut tyypin 2 Diabetes. Pitkäaikaisen lääkkeen pois vetäminen pitää tapahtua lääkärin ohjeitten mukaan vaihtamalla johonkin toiseen lääkkeeseen. Tokko tiedetään, mitä tapahtuu, jos lääke keskeytetään heti. Ehkä näistäkin tiedoista on jotain paperille pistettynä erilaisten joukkotutkimusten sivutuotteena.

PubMed hakulaiteella tästä asiasta lisää:

• Performing your original search, Betaoksidation and PPAR gamma, in PubMed will retrieve 6964 records.

Biochem Pharmacol. 2000 Oct 15;60(8):1027-32.Regulation of the peroxisomal beta-oxidation-dependent pathway by peroxisome proliferator-activated receptor alpha and kinases.

Latruffe N, Cherkaoui Malki M, Nicolas-Frances V, Clemencet MC, Jannin B, Berlot JP.

LBMC, University of Burgundy, 21000 Dijon, France. latruffe@u-bourgogne.fr

TIIVISTELMÄ

Ensimmäinen kloonattu PPAR 1990 Tämä tumareseptori (NR) nimitettiin sillä tavalla koska se aktivoituu peroksisomin proliferaattorilla ja tähän joukkoon kuuluu monet lääkkeet kuten fibraattiperhe, plasticizer kemikaalit ja herbisidit (rikkaruohomyrkyt). Tämä reseptori kuuluu steroidireseptorien superperheeseen. Spesifisen ligandin aktivoimana  PPAR sitoutuu DNA-response elementtiin (RE), tässä se on PPRE, peroxisomiproliferaattoriin vastaava elementti. ( alla on mainittu sen sekvenssirakenne). tästä mekanismista seuraa transkription aktivoituminen kohdegeeneissä. Ensilöydön jälkeen pystyttiin luonnehtimaan monta isoformia useimmilla selkärankaisilla.

PPAR alfa aktivoituu sellaisista lääkkeistä, jotka laskevat rasvaa verestä kuten fibraatit- myös leukotrieenit (LTs) aktivoivat sen. PPAR alfa säätelee rasvojen aineenvaihduntaa samoin kuten myös detoksifioivia entsyymejä koodaavat geenit tekevät.

PPAR beta/delta ei ole vielä kovin hyvin tunnettu ja se näyttää olevan spesifisemmin aktivoituva rasvahapoista.

 PPAR gamma omaa alatyyppejä isoformit 1,2 ja 3. Se aktivoituu prostaglandiinilla PGJ2 tai antidiabeetisilla lääkkeillä tiatsolidiinidioneilla ( glitatsoneilla) Viimeksimainittu isoformi osallistuu adipogeneesiin.

 PPAR ilmentymä kehossa riippuu suuresti kudostyypistä.
 PPAR alfaa esiintyy pääasiassa maksassa ja munuaisessa.
 PPAR betaa eli deltaa esiintyy miltei kaikkialla.
 Sen sijaan PPAR gammaa esiintyy laajalti valkeassa rasvakudoksessa.
PPAR on transkriptiotekijä, joka vaatii muita nukleaarisia ( tuma-) proteiineja toimiakseen, esim joka kerta RXRalfan ( 9-cis- retinonihapon alfa-reseptorin) sekä muita säätelyproteiineja.

PEROKSISOMIT ovat spesifisiä organelleja, joissa tapahtuu VLCFA eli hyvin pitkien rasvahappojen ja monityydyttämättömien (PUFA) rasvahappojen kataboliaa.
 PPAR alfa omaa roolia peroksisomaalisessa rasvahappojen beeta-oksidaatiossa.
 PPAR alfa voi aktivoida peroksisomaalisen beta-oksidaatioentsyymejä koodavat geenit kuten Asyyli-CoA oxidaasi, multifunktionaalinen proteiinin, ja tiolaasi-geenit.
 Koe-eläimen maksassa PPAR alfa aktiivisuus riippui sen fosforyloitumistilasta. Toisaalta PKC ja jotkut muut signaalin johtumistiet modifioituvat peroksisomiproliferaattoreilla, jotka kohottavat fosforylaation tasoa eräissä spesifisissä proteiineissa.
Kaikista näistä löydöistä päätellen PPAR alfa ja kinaasit näyttävät omaavan tärkeää osuutta lipidien( rasva-aineiden)  tasapainossa.

( Sokerien aineenvaihdunnasta tiedetään että fosforylaatioilla on kriittinen osuus!)
 Päivitys 2.10.2014
Luettu läpi 5.11. 2016  Lisää  tästä aiheeta Glukoosi-blogissa.