PEROXISOMEISTA(6) . VLCFA. Peroksisomaaliset taudit

CHAPTER TEN
INHERITED METABOLIC DISORDERS

http://neuropathology-web.org/chapter10/chapter10cPeroxisomes.html

Page 1 | Page 2 | Page 3 | Page 4 | Page 5 | Page 6 |

Lysosomal Disorders | LSD Phenotypes | Classification of LSDs | Diagnosis of LSDs | Metachromatic Leukodystrophy | Globoid Cell Leukodystrophy | Gaucher Disease | Mucopolysaccharidoses | Neuronal Ceroid Lipofuscinoses | Niemann-Pick Type C | Peroxisomal Disorders | Zellweger Syndrome | Neonatal Adrenoleukodystrophy | X-linked Adrenoleukodystrophy | Mitochondrial Disorders | Genetics of Mitochondrial Disorders | Clinical Aspects | Pathology | Diagnosis | Most Common Mitochondrial Disorders | Disorders of Amino Acid Metabolism | Pelizaeus-Merzbacher Disease | Vanishing White Matter Disease | Alexander Disease | Canavan Disease | Sox10 Mutations |

CHAPTER TEST LEARNING OBJECTIVES

PEROXISOMAL DISORDERS Peroksisomaaliset häiriöt

Peroxisomes are oxidative organelles that are present in all tissues but are especially abundant in the liver and kidney. As their name indicates, they use molecular oxygen in oxidative reactions that generate hydrogen peroxide. They also contain catalase (peroxidase), which uses H₂O₂ to oxidize other substrates. This reaction is especially important in detoxifying ethanol, formic acid, and other toxins. Peroxisomes can be identified by light microscopy by their catalase activity using the diaminobenzidine reaction.

• Peroksisomit ovat oksidatiivisia organelleja kaikissa kudoksissa, mutta erityisen runsaasti niitä on maksassa ja munuaisissa. Nimensä mukaisesti ne käyttävät molekulaarista happea oksidatiivisiin reaktioihin muodostaen vetyperoksidia H2O2. Niissä on myös entsyymiä katalaasia eli peroksidaasia, joka käyttää muodostuneen H2O2 toisten aineitten oksidoimiseen. Tämä on tärkeää varsinkin etanolin, muurahaishapon ja muiden myrkyllisten aineitten oksidoimisessa.Peroksisomit tunnistetaan valomikroskoopissa niiden katalaasiaktiivisuudesta käyttämällä diaminobentsidiinireaktiota.
  

Peroxisomal enzymes catalyze several anabolic and catabolic reactions. The most important of these are plasmalogen synthesis and very long chain fatty acid (VLCFA) beta oxidation. Plasmalogens are the most abundant phospholipids in myelin. The products of VLCFA beta oxidation are used for biosynthesis of cholesterol, bile acids, and other compounds.

• Peroksisomaaliset entsyymit katalysoivat useita anabolisia ja katabolisia reaktioita. Näistä kaikkein tärkeimpiä ovat plasmalogeenin synteesi ja hyvin pitkien rasvahappojen(VLCFA) beetaoksidaatio. Plasmalogeeni on myeliinin kaikkein runsain fosfolipidi. VLCFA-betaoksidaation tuotteita käytetään sappihappojen biosynteesiin ja muiden yhdisteiden biosynteesiin.
  

The peroxisome has a single membrane which encloses the peroxisomal matrix. The peroxisomal membrane is a lipid bilayer with embedded peroxisomal membrane proteins. All peroxisomal membrane proteins and enzymes of the peroxisomal matrix are encoded by nuclear genes, synthesized on free ribosomes, and imported into the peroxisomes. The proteins that are involved in peroxisomal biogenesis are called peroxins and are encoded by PEX genes. Fifteen human PEX genes are known.

• Peroksisomeilla on yksinkertainen kalvo peroksisomaalisen matrixin ympärillä . Tämä kalvo on tyypillinen lipidikaksoiskalvo, johon asettuu kellumaan peroksisomaalisia kalvoproteiineja. Peroksisomien kalvoproteiineja ja peroksisomaalisen matrixin entsyymeitä koodaa tuman geenit. Nämä valkuaisaineet syntetisoituvat siten solun sytoplasman ribosomeissa ja kulkeutuvat peroksisomeihin. Peroksisomien biogeneesiin osallistuvia proteiineja sanotaan peroxiineiksi ja niitä koodaa PEX-geenit. Ihmiseltä tunnetaan 15 PEX-geeniä.
  

There are two types of peroxisomal disorders:(1) single peroxisomal enzyme deficiencies and (2) peroxisomal biogenesis disorders (PBDs). The former are caused by mutations of genes encoding specific peroxisomal enzymes. PBDs are caused by mutations of PEX genes that are involved in the biogenesis and function of peroxisomes and are characterized by deficiencies of multiple peroxisomal enzymes and, in some cases, by absence or reduction in the number of peroxisomes. The most severe and important PBD is the Zellweger spectrum. The most frequent peroxisomal disorder is X-linked adrenoleukodystrophy (XALD). XALD is neither a single peroxisomal enzyme deficiency nor a PBD. It is due to a defect in the transport of VLCFAs across the peroxisomal membrane (see further on). The incidence of peroxisomal disorders is 1:20,000.

• On kahdentyyppisiä peroksisomaalisia häiriötiloja: (1) yksittäisten peroksisomaalisten entsyymien vajeita tai (2) peroksisomien biogeneesin häiriöitä (PBD).
• (1) Peroksisomaalinen entsyymivaje johtuu jotain spesifistä entsyymiä koodaavan geenin mutaatiosta.
• (2) PBD taudit johtuvat PEX-geenien mutaatiosta. Ke geenit koodaavat peroksisomien biogeneesiä ja funktiota ja tiloja luonnehtii monein peroksisomaalisten entsyymien vaje tai peroksisomien puute tai lukumäärän vähyys. Kaikkein vaikein muoto on Zellwegerin oireyhtymät .
  
• Kaikkein tavallisin peroksisomihäiriö on kuitenkin XALD, joka ei ole (1) eikä (2) tyyppinen peroksisomaalinen häiriö, vaan johtuu VLCFA kuljetuksen puutteesta peroksisomin kalvon läpi.
• Peroksisomaalisten tautien insidenssi on 1:20 000.
  

Most peroxisomal disorders cause severe neurological dysfunction due to CNS malformations (migration defects), myelin abnormalities, and neuronal degeneration. Non-neurological manifestations include dysmorphic features, liver dysfunction and skeletal abnormalities. The key biochemical abnormalities of peroxisomal disorders and the basis for their laboratory diagnosis are elevation of VLCFAs and decreased RBC plasmalogens.

• Useimmat peroksisomaaliset häiriöt aiheuttavat vaikeita neurologisia toiminanhäiriöitä keskushermostoepämuodostumien (migraation puuttuessa), epänormaalin myeliinin ja neurodegeneraation takia. Muita ilmiöitä ovat dysmorfiset piirteet, maksan toiminnanhäiriöt ja luuston poikkeavuudet. Laboratoriodiagnostiikassa on poikkeavana tyyppilöytönä peroksisomaalisissa häiriötiloissa kohonneet hyvin pitkäketjuiset rasvahapot ( VLCFA) ja alentuneet punasolujen plamalogeenit.
  

All peroxisomal disorders except X-linked adrenoleukodystrophy are autosomal recessive. As in other genetic disorders, several mutations of each gene are seen, some of them severe and others milder. Mutations of different genes can cause similar phenotypes. The unique biogenesis of peroxisomes and multiple interactions of PEX genes explain the genetic and phenotypic complexity of peroxisomal disorders.

• Kaikki peroksisomaaliset häiriöt paitsi XALD ovat autosomaalisesti resessiivisiä. Kuten muissakin geneettisissä häiriöissä joka geenissä on havaittu useita mutaatioita, joista jotkut ovat vakavia ja jotkut lieviä. Eri geenien mutaatioista voi tulla samankaltaisia fenotyyppejä. Peroksisomaalisten häiriöitten geneettisiä ja fenotyyppisiä monimutkaisuuksia selittää peroksisomien ainutlaatuinen biogeneesi ja PEX-geenien moninaiset interaktiot.
  

ZELLWEGER SPECTRUM Zellewegerin tautikirjo

The Zellweger cerebrohepatorenal syndrome (ZS), neonatal adrenoleukodystrophy (NALD), and infantile Refsum disease (IRD) were initially described as separate entities. It is now clear that they represent a phenotypic spectrum, the ZS spectrum, which is caused by mutations of PEX genes resulting in abnormal peroxisomal biogenesis. The ZS is the most severe end of the spectrum and IRD the least severe.

• Aluksi pidetiin erillisinä tautikokonaisuuksina Zellewegerin aivo- maksa- munuais oireyhtymää (ZS), neonataalista adrenoleukodystroviaa( NALD) ja Refsumin taudin infantiilimuotoa (IRD). Mutta nykyään on selvinnyt, että nämä ovat Zellwegerin oireyhtymän (ZS) fenotyyppistä kirjoa ja niitä aiheuttaa PEX-geenien mutaatiot, jotka johtavat peroksisomien epänormaaliin biogeneesiin. Vakavin taudinkulku on ZS ja lievin IRD.

The clinical findings of the ZS are dysmorphic features (prominent forehead, hypertelorism, epicanthal folds, flat supraorbital ridges, broad nasal bridge, large fontanelles), neurological abnormalities (hypotonia, decreased sucking, decreased tendon reflexes, seizures, nystagmus, contractures), liver disease, and calcific stippling of the patellae. Most ZS patients have failure to thrive and die by six months of age.

• ZS kliininen kuva ilmentää dysmorfiaa ( hallitseva otsa, hypertelorismi, epicanthuspoimut, tasaiset supraorbitaaliset reunat, korkea nenänsilta ja laajat fontanellit ). Neurologisesti havaitaan hypotoniaa, huonoa imemistä, alentuneet jännerefleksit, silmävärvettä ja kontraktuuria. On myös maksasairaus ja polvilumpion kalkkitäpliä. ZS vauvat kasvavat huonosti ja menehtyvät jo puolessa vuodessa.
  

The general pathological changes in the ZS are cholestasis, hepatic fibrosis, and cortical renal cysts. Hepatocellular peroxisomes are absent or severely decreased. Adrenocortical cells and macrophages contain diverse lipid materials including characteristic trilamellar inclusions. The brain, in the ZS, shows neuronal migration defects (NMDs), white matter abnormalities, and lipid storage.

• ZS oireyhtymässä yleistä patologiaa ovat kolestaassi, maksafibroosi ja munuaisen kuorikerroksen kystat. Puuttuu kokonaan maksan ja munuaisen peroksisomeja tai ne ovat hyvin vähissä. Adrenokortikaalisoluissa ja makrofageissa on lipidiainesta tyypillisine trilamellaarisine inkluusioineen. Aivoissa havaitaan neuronaalisen migraation puute, valkoisen aineen epnormaaliutta ja kertyvää lipidiä.

The most severe NMD is perisylvian pachygyria with polymicrogyria in the adjacent frontoparietal areas. The topography and cytoarchitecture of this lesion are characteristic of the ZS. The cerebellum shows microgyria and heterotopic islands of Purkinje and granular cells in the white matter.

• Vakavin neuromuskulaarinen tauti tulee perisylvaanisesta pachygyriasta joss on polymicrogyria läheisillä otsalohko-päälaenlohkoalueilla. Sytoarkitehtuuri on luonteenomainen. pikkuaivoissa on mikrogyriaa ja Purkinjen solujen ja jyväissolujen heterotyyppisiä saarekkeita valkeassa aineessa.
  

The neuronal ribbons of the dentate nuclei and inferior olives lose their elaborate folding or are discontinuous. The NMD is the main cause of the profound neurological abnormality in the ZS. The abnormality of neuronal migration may be due to impairment of cellular interactions and signaling due to incorporation of abnormal fatty acids into neuronal membranes. The white matter in the ZS is reduced in mass and shows deficient myelin. Sudanophilic lipid products accumulate throughout the brain in macrophages, neurons, and glial cells. These macrophages contain a variety of abnormal lipid products including trilamellar inclusions. These products may be gangliosides containing VLCFA and other lipids.

• Nucleus dentatus ja oliva inferior eivät saa normaalia poimutustaan. Neuromotorinen tauti on ZS oireyhtymässä kaikkein silmiinipistävin epänormaalius. Hermojen migraatio on vajeinen, koska epänormaalien rasvahappojen asettuminen hermosolujen kalvoon estää solujen väliset interaktiot ja signaloinnit. Valkoinen aines on määrältään alentunutta ja myeliinivajeista. Epänormaalia lipidiä kertyy makrofageihin, neuroneihin ja gliasoluihin. Makrofageihin kertyy monenlaista epänormaalia lipidiä kuten myös trilamellaarisia kappeleita. Ne ehkä ovat gangliosidejä, joissa on VLCFA ja muita lipidejä.

NALD has similar but milder dysmorphic features and neurological abnormalities to the ZS, and patients survive on average for three years and some of them into adolescence. Hepatic fibrosis and cirrhosis are common, and hepatocellular peroxisomes are normal or reduced. Adrenocortical atrophy with VLCFA storage in adrenocortical cells is identical to XALD and there are macrophages with abnormal lipid contents in many organs. The brain shows polymicrogyria, subcortical heterotopias, and cerebellar dysplasia, but no pachygyria. Lipid laden CNS histiocytes are less frequent than in the ZS. NALD patients surviving longer than three to five years develop an inflammatory demyelinative white matter disorder identical to XALD.

• NALD omaa samantapaisia, mutta lievempiä dysmorfisia piirteitä ja neurologisia poikkeavuuksia kuin ZS. Lapset elävät ainakin 3 vuotta ja jotkut jopa aikuisuuteen. Maksafibroosi ja kirroosi ovat tavallisia ja maksasolujen peroksisomit voivat olla normaalit tai alentuneet määrältään. XALD -taudin tapainen adrenokortikaalinen atrofia esiintyy myös NALD:ssa: VLCFA kertyvät adrenokortikaalisiin soluihin ja makrofageissa on monen elimen alueella epänormaali lipidisisältö. Aivoissa on polymikrogyriaa, subkortikaalista heterotopiaa ja pikkuaivojen dysplasiaa mutta ei pachygyriaa. Aivojen histiosyyttien lipidikuormitus on vähempää kuin ZS taudissa. Jos NALD- potilaitten elinikä on yli 3 - 5 vuotta alkaa kehittyä valkean aineen tulehduksellista demyelinisoivaa häiriötä, joka on identtinen XALD:n kanssa.
  

X-LINKED ADRENOLEUKODYSTROPHY (XALD)

X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) is caused by mutations of a gene on Xq28 that encodes a peroxisomal membrane protein, the ALD protein (ALDP). ALDP belongs to a family of ATP binding transporters and is involved in transporting VLCFA or VLCFA-CoA into peroxisomes for further processing.

• X-kromosomiin linkkiytynyt adrenoleukodystrofia (X-ALD) johtuu Xq28 geenimutaatiosta, mikä koodaa peroksisomaalista kalvoproteiinia, ALD proteiinia (ALDP).
  
• ALDP kuuluu ATP:tä sitoviin kuljettajaproteiineihin ja sen tehtävänä on kuljettaa hyvin pitkiä rasvahappoja (VLCFA) tai niitten aktivoitua muotoa(VLCFA-CoA) sisään peroksisomiin jatkoprosessointia varten.
  

Without ALDP, VLCFA are not processed in peroxisomes and accumulate in glial cells including oligodendrocytes. Incorporation of VLCFA in myelin destabilizes it causing it to break down.

• Jos ei ole tätä proteiinia ALDP niin hyvin pitkät rasvahapot eivät voi prosessoitua peroksisomeissa ja niitä alkaa kertyä gliasoluihin ja myös oligodendrosyyteihin. Jos hyvin pitkiä rasvahappoja alkaa kertyä myeliiniin, myeliini (neuronien kaapeliaines) destabilisoituu, tulee epävakaaksi ja alkaa hajota.

VLCFA accumulation in the adrenal cortex causes adrenal atrophy. Adrenal insufficiency begins early in childhood. Neurological manifestations appear a few years later, usually between age five and ten. The initial abnormalities are apathy and behavioral change. Visual loss, spasticity, and ataxia follow, and patients usually die a few years after the onset of neurologic symptoms. A variant of X-ALD, adrenomyeloneuropathy (AMN), is characterized by adrenal insufficiency since childhood with progressive spastic paraparesis, peripheral neuropathy, cerebellar ataxia, and intellectual deterioration beginning in the third decade.

• Hyvin pitkien rasvahappojen kertyminen lisämunuaisen kuorikerrokseen aiheuttaa lisämunuasiten kuihtumista, atrofiaa. Hermoperäiset häiriöt ilmenevät vasta joitain vuosia myöhemmin tavallisesti 5- 10 vuoden iässä. Varhaisena poikkeavuutena on apatiaa ja käytöksen muutoksia. Näkö huononee, tulee spastisuutta ja ataksiaa. Neurologisten oireitten alkamisen jälkeen elinkaari on lyhyt.
  
• Eräs X-ALD variantti on adrenomyeloneuropatia jossa on tyypillisesti lisämunuaisen vajaatoimintaa lapsuudesta asti, progredioivaa spastista paraparaeesia, perifeeristä neuropatiaa, pikkuaivoperäistä ataksiaa ja älykkyyden huononemista kolmannella vuosikymmenellä.
  

Neuropathologically, X-ALD is characterized by diffuse myelin loss, lipid-laden histiocytes, and perivascular lymphocytic infiltrates,especially in areas of active myelin breakdown. ALDP deficiency and VLCFA accumulation probably activate microglia and initiate an inflammatory reaction that further damages myelin.

• Neuropatologiassa todetaan XALD- taudissa diffuusia myeliinin katoa, lipidien kuormittamia histiosyytejä ja perivaskulaarisia lymfosyytti-infiltraatteja erityisesti kohdissa, missä myeliini on pirstoutunutta. ALDP kuljetusproteiinin puute ja hyvin pitkien rasvahappojen (VLCFA) kertymä mahdollisesti aktivoivat mikrogliasoluja ja aloittava tulehduksellisen kaskadin, mikä edelleen vaurioittaa myeliiniä.

Thus, myelin loss in X-ALD is probably due to two causes, chemical imbalance and inflammation. Advanced cases show white matter atrophy and gliosis. Similar changes are seen in the advanced stages of a severe variant of multiple sclerosis, Schilder's disease, with which X-ALD has been confused in the past. Characteristic cellular inclusions (trilamellar membranes containing VLCFA cholesterol esters) are seen with the electron microscope in adrenal cortical cells, white matter histiocytes, Leydig cells, and Schwann cells.

• Näinpä myeliiinin kato X-ALD-taudissa mahdollisesti johtuu kahdestakin seikasta, kemiallisesta epätasapainosta ja tulehduksesta. Pitkälle edenneessä tapauksessa on valkean aineen atrofiaa ja glioosia. Samantapaisia muutoksia on kuitenkin myös eri MS-varianteissa, Schilderin taudissa, joihin X-ALD on sekoitettukin aiemmin. Tyypillisiä solukappaleita ( trilamellaarisia kalvoja, joissa on VLCFA-kolesteroliestereitä) nähdään elektronimikroskoopin avulla lisämunuaisen kuoren soluissa, valkean aineksen histiosyyteissä, Leydigin soluissa ja Schwannin soluissa.
  

Further reading: Tästä aiheesta lisää seuraavissa lähteissä

Steinberg SJ, Dodt G, Raymond GV, Braverman NE, Moser AB, Moser HW. Peroxisome biogenesis disorders. Biochim Biophys Acta. 2006;1763:1733-48. PubMed

Moser HW, Mahmood A, Raymond GV. X-linked adrenoleukodystrophy. Nat Clin Pract Neurol. 2007;3:140-51. PubMed

"Updated: September, 2010"

Suomennettua 12.1. 2012 blogiini.