Leta i den här bloggen

måndag 4 juni 2018

(2) Hepoxiliinit Hx ja trioxiliinit TrX

(Wikipedialähteestä. Suomennosta Hepoksiliineistä) 

Historiasta.

Hepoxiliinit HsA3 ja HxB3 tunnistettiin jo vuonna 1984. Niiden havaittiin stimuloivan insuliinineritystä haimasaarekkeissa koe-eläimellä. Tämän havaitsi Pace-Asciak CR et Martin JM. Pace-Asciak myös tunnsiti, nimesi ja osoitti niiden insuliinisekretagogisen aktiivisuuden.

  • History HxA3 and HxB3 were first identified, named, shown to have biological activity in stimulating insulin secretion in cultured rat pancreatic islets of Langerhans in Canada in 1984 by CR Pace-Asciak and JM Martin.[1] Shortly thereafter, Pace-Asciak identified, named, and showed to have insulin secretagogue activity HxA4 and HxB4.[2]

Nomenclature

Hepoxiliinit

ARAKIDONIHAPPO (AA) JOHDANNAISET
Hepoxiliinit Hx (HXA3 ja HxB3 ovat muista eikosanoideista eroavia sikäli, että ne ovat muodosotuneet 20 hiilen rasvahapoista oksidoitumalla siten, että niissä on sekä epoksidi että hydroksiditähteitä. Rakenteellisesti ne eroavat erityisesti kahdesta muusta arakidonin eikosanoidiryhmästä LT ja LX (leukotrieenit ja lipoksiinit) siinä, että niistä puuttuu konjugoituneet kaksoissidokset. 
 Arakidonihapon ei-klassisista eikosanoideista tulee hepoxiliinejä 14,15-HxA3 ja 14,15-HxB3 (ultimate double bond, last double bond, viimeiseen kaksoissidokseen muodostunut epoksiryhmä). Niitä muodostuu toista metabolista tietä kuin mainitut klassisset eikosanoidit ja niiden hepoksiliinit.

  • The 14,15-HxA3 and 14,15-HxB3 non-classical eicosanoids are distinguished from the aforementioned hepoxilins in that they are formed by a different metabolic pathway and differ in the positioning of their epoxide and hydroxyl residues.
EIKOSAPENTAEENIHAPPO (EPA) JOHDANNAISET
Hepoxiliinit HxA4 ja HxB4 eroavat vastaavista arakidonihapon hepoksiliineistä siinä, että niissä on neljä kaksoissidosta (eikä kolme) jäljellä.
  • HxA4 and HxB4 are distinguished from HxA3 and HxB3 by possessing four rather than three double bonds.

Hepoxiliinin kaltaiset

DOKOSAHEXAEENIHAPON (DHA, C22:6 n3) hepoxiliinijohdannaiset 

LINOLIHAPON(LA, C18:2 n6) hepoxiliinin kaltainen johdannainen sfingosiini, esteröitynyt omega-hydroksyloitunut-sfingosiini (EOS)
  • Two other classes of epoxyalcohol fatty acids, those derived from the 22-carbon polyunsaturated fatty acid, docosahexaenoic acid, and the 18-carbon fatty acid, linoleic acid, are distinguished from the aforementioned hepoxilins by their carbon chain length; they are termed hepoxilin-like rather than hepoxilins.[3][4] A hepoxilin-like derivative of linoleic acid is formed on linoleic acid that is esterified to a sphingosine in a complex lipid termed esterified omega-hydroxylacyl-sphingosin (EOS).[4]

Note on nomenclature ambiguities

Kahdesta tärkeästä näkökohdasta hepoxiliinien ja niiden kaltaisten yhdisteiden rakenteelliset identiteetit useimmissa tutkimuksissa ovat epäselviä. Ensinnäkin niiden OH-ryhmien R/S-kiraalisuus alkututkimuksissa ja useassa myöhemmässä tutkimuksessa on määrittämätön ja sen takia ilmaistaan esm. HxB3n suhteen 10R/S-OH eli 10R/S hydroxy tai vain 10-OH eli 10-hydroxy.
 Toiseksi epoksidin R,S tai S,R kiraalisuus on määrittämättä ja ilmaistaan esim. HxB3:n suhteen 11,12-epoksidina. Muutamissa myöhemmissä tutkimuksissa on määritelty näiden tähteiden kiraalisuus, mutta ei ole varmaa, jos löytö on verrannollinen entisiin.
  • The full structural identities of the hepoxilins and hepoxilin-like compounds in most studies are unclear in two important respects. First, the R versus S chirality of their hydroxy residue in the initial and most studies thereafter is undefined and therefore given with, for example, HxB3 as 10R/S-hydroxy or just 10-hydroxy. Second, the R,S versus S,R chirality of the epoxide residue in these earlier studies likewise goes undefined and given with, for example, HxB3 as 11,12-epoxide. While some later studies have defined the chirality of these residues for the products they isolated,[5] it is often not clear that the earlier studies dealt with products that had exactly the same or a different chirality at these residues.

Biokemiaa, Biochemistry

Tuotanto

ARAKIDONIHAPPOPERÄISET HEPOXILIINIT (Hx3)
Ihmisen arakidonihappoperäiset hepoxiliinit (HxA3, HxB3) muodostuvat kahden vaiheen reaktioissa.
(1) Molekulaarinen happi O2 vaikuttaa yhteen kaksoissidokseen (Z12) ja toisessa kohtaa siirtyy kaksoissidos ja muodostuu hydroperoksidijohdos 12S-HpETE. 
2) 12S-HpETE konvertoituu hepoxiliiniksi HxA3 (Kuva Wikipediassa)
 IUPAC nimi on aika hankala, rakenne ilmaistaan pätkä kerrallaaa sen nimityksen tarkkuuden esiinsaamiseksi.
Toinen reaktio, jossa HpETE muoto muuttuu hepoxiliieniksi HxA3 tai HxB3 , saattaa riippuva entsyymistä ALOX12.
Poistogeenisiin tutkimuksiin perustuen ALOXE3, epidermaalinen lipoxygenaasi, vastaisi ainakin hiiren ihossa ja spinaalisessa kudoksessa 12(S)-HPETE muodon konversioista HxB3- muotoon.

Kudoksen 12(S)-HPETE muuttunee ei - entsymaattisestikin muotoihin HxA3 ja HxB3. Ei-entsymaattinen hepoxiliinimuodostus saattaa olla artefaktaa.
Lopuksi solun peroksidaasit vähentävät helposti ja nopeasti 12(S)-HPETE-muotoa sen hydroksi-analogiksi 12(S)-HETE, 12-hydroksieikosatetraeenihappo. Tämä reaktio kilpailee hepoxiliinien muodostumisen kanssa soluissa, joissa peroksidaasiaktiivisuus on hyvin suuri ja vastannee hepoxiliinituotannon blokeeraamisesta.
Entsyymi LOX15 vastaa arakidonihapon metaboloimisesta 14,15-hepoxiliiniA3:ksi . Tässä tiessä , jossa ultimate (last double bond) on muuntunut, on seuraavia tapahtumia. Ensin muodostuu 15-asemaan hydroperoksidi ja tulee 15(S)-HpETE ja siitä   kaksi  hepoksiliini-isomeeriä 14,15-HxA ja 14,15-HxB.

ALOX15 pystyy tekemään kummatkin reaktiovaiheet, vaikka jatkotutkimukset voivatkin osoittaa, että ALOXE3 ja ei-entsymaattiset uudelleenjärjestäytymiset  sekä  15(S)-HPETE:n redusoituminen vastaavan 15(S) HETE- muotoon saattavat olla osallisia  tuotteissa 14,15-HxA3 ja 14,15-HxB3 ( ultimate asema).

      • Production
  • Human HxA3 and HxB3 are formed in a two-step reaction. 
     (1) First, molecular oxygen (O2) is added to carbon 12 of arachidonic acid (i.e. 5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid) and concurrently the 8Z double bond in this arachidonate moves to the 9E position to form the intermediate product, 12S-hydroperoxy-5Z,8Z,10E,14Z-eicosatetraenoic acid (i.e. 12S-hydroperoxyeicosatetraenoic acid or 12S-HpETE).
    (2)  Second, 12S-HpETE is converted to the hepoxilin products, HxA3 (i.e. 8R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,9E,14Z-eicosatrienoic acid) and HxB3 (i.e. 10R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,8Z,14Z-eicosatrienoic acid).[3] 
    This two-step metabolic reaction is illustrated below:
     5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid + O2 
     → 12S-hydroperoxy-5Z,8Z,10E,14Z-eicosatetraenoic acid
     → 8R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,9E,14Z-eicosatrienoic acid 
    +  10R/S-hydroxy-11,12-oxido-5Z,8Z,14Z-eicosatrienoic acid.

    The second step in this reaction, the conversion of 12(S)-HpETE to HxA3 and HxB3, may be catalyzed by ALOX12 as an intrinsic property of the enzyme.[6] 

     Based on gene knockout studies, however, the epidermal lipoxygenase, ALOXE3, or more correctly, its mouse ortholog Aloxe3, appears responsible for converting 12(S)-HpETE to HxB3 in mouse skin and spinal tissue.[4][7][8] 

     It is suggested that ALOXE3 contributes in part or whole to the production of HxB3 and perhaps other hepoxilins by tissues where it is expressed such as the skin.[4][9] 

     Furthermore, hydroperoxide-containing unsaturated fatty acids can rearrange non-enzymatically to form a variety of epoxyalcohol isomers.[10] 

     The 12(S)-HpETE formed in tissues, it is suggested, may similar rearrange non-enzymatically to form HxA3 and HXB3.[4] 

     Unlike the products made by ALOX12 and ALOXE3, which are stereospecific in forming only HxA3 and HxB3, however, this non-enzymatic production of hepoxilins may form a variety of hepoxilin isomers and occur as an artifact of tissue processing.[4] 

     Finally, cellular peroxidases readily and rapidly reduce 12(S)-HpETE to its hydroxyl analog, 12S-hydroxy-5Z,8Z,10E,14Z-eicosatetraenoic acid (12S-HETE; see 12-hydroxyeicosatetraenoic acid; this reaction competes with the hepoxilin-forming reaction and in cells expressing very high peroxidase activity may be responsible for blocking the formation of the hepoxilins.[3
  • ALOX15 is responsible for metabolizing arachidonic acid to 14,15-HxA3 and 14,15-HxB3 as indicated in the following two-step reaction which first forms 15(S)-hydroperoxy-5Z,8Z,11Z,13E-eicosatetraenoic acid (15S-HpETE) and then two specific isomers of
     11S/R-hydroxy-14S,15S-epoxy-5Z,8Z,12E-eicosatrienoic acid (i.e. 14,15-HxA3) and 
     13S/R)-hydroxy-14S,15S-epoxy-5Z,8Z,11Z-eicosatrienoic acid (i.e. 14,15-HxB3): 

    5Z,8Z,11Z,14Z-eicosatetraenoic acid + O2 
     → 15(S)-hydroperoxy-5Z,8Z,11Z,13E-eicosatetraenoic acid
     → 11R-hydroxy-14S,15 S-epoxy-5Z,8Z,12E-eicosatrienoic acid 
    and 13R-hydroxy-14S,15S-epoxy-5Z,8Z,11Z-eicosatrienoic acid
  • ALOX15 appears capable of conducting both steps in this reaction[11] although further studies may show that ALOXE3, non-enzymatic rearrangements, and the reduction of 15S-HpETE to 15(S)-hydroxy-5Z,8Z,11Z,13E-eicosatetraenoic acid (i.e. 15S-HETE; see 15-hydroxyicosatetraenoic acid) may be involved in the production of 14,15-HxA3 and 14,15-HxB3 as they are in that of HxA3 and HxB3.
DOKOSAHEXAEENIHAPPO (DHA, C22:6 n3), Hepoxiliinin kaltaiset metaboliittit

Hepoxiliinin kaltaisia metaboliitteja DHA:sta pääteltiin niiden trioksiliinimetaboliitteista (Trx) eli trihydroksimetaboliiteista käsin - näitä oli tuloksena, kun dokosahexaeenihappoa lisättiin rotasta saatuihin käpylisäke- tai hippokampi-isolaateihin. (DHA on aivoissa hyvin tavallinen rasvahappomuoto): 
7-OH-bis-alfa-dihomo-HxA5
10-OH-bis-alfa-dihomo-HxA5
  • Production of the hepoxilin-like metabolites of docosahexaenoic acid,
     7R/S-hydroxy-10,11-epoxy-4Z,7E,13Z,16Z,19Z-docosapentaenoic acid 
     (i.e. 7-hydroxy-bis-α-dihomo-HxA5) and
     10-hydroxy-13,14-epoxy-4Z,7EZ,11E,16Z,19Z-docosapentaenoic acid 
     (i.e. 10-hydroxy-bis-α-dihomo-HxA5)
     was formed (or inferred to be formed based on the formation of their trihydroxy metabolites (see trioxilins, below) as a result of adding docosahexaenoic acid to the pineal gland or hippocampus isolated from rats; the pathway(s) making these products has not been described.[3][12]

LINOLIHAPPO (LA, C18:2 n6), hepoxiliinien kaltaiset metaboliitit

Sekä ihmisellä että jyrsijöillä muodostuu ihossa/nahkassa hepoxiliinien kaltaisia metaboliitteja. Tämä hepoxiliini on esteröitynyttä sfinganiinia lipidikompleksissa (EOS, esteröitynyttä omega-OH-asyylisfingosiinia). Nämä asyylit eli rasvahappotähteet, joita sfinganiini ottaa esterisidoksilla vastaan voivat olla hyvin pitkiä rasvahappoja ( VLCFA, kuten aivojen sfingomyeliinissä).
Tässä metabolisessa tiessä ALOX12B metaboloi esteröityneen linolihapon 9R-hydroperoksijohdannaiseksi ja sitten ALOXE3 metaboloi tämän aineenvaihdunnallisen välituotteen 13-hydroxy-9,10-epoxituotteeksi. Tästä aineenvaihdunnallisesta tiestä ihoon saadaan asettumaan  hyvin pitkäketjuisia rasvahappoja ihon pinnan sarveistuneeseen lipidivaippaan.
  • A hepoxilin-like metabolite of linoleic acid forms in the skin of humans and rodents. This hepoxilin is esterified to sphinganine in a lipid complex termed EOS (i.e. esterified omega-hydroxyacyl-sphingosine, see Lipoxygenase#Biological function and classification#Human lipoxygenases) that also contains a very long chain fatty acid. In this pathway, ALOX12B metabolizes the esterified linoleic acid to its 9R-hydroperoxy derivative and then ALOXE3 metabolizes this intermediate to its 13R-hydroxy-9R,10R-epoxy product. The pathway functions to deliver very long chain fatty acids to the cornified lipid envelope of the skin surface.[9]

    Kommenttini:  Harper 1969: Tiedettiin jo 1958 linolihapon merkitys ihovaurioita parantavana ja essentiellinä rasvahappona. Samoin tiedettiin että linolihapon konversiossa arakidonihapoksi tarvittiin B6 vitamiinia , kuten  palmitiinihapon konversiossa sfingosiiniksi.
  • Harper jo 1969 mainitsee joitain aivojen tyypillisiä VLCFA rasvahappoja C24 lignoseriinihappo C24:0), nervonihappo 8C24:1), cerebronihappo (2-OH-C24:0), joita liittyy sfingosiiniin kerebrosideissa (sfingomyeliinin osissa). Laajentunut käsitys esentiellien rsvahappojen metaboliiteista on viime vuosikymmenien tietoa. Katabolinen tiekin on asia sinänsä.

Aineenvaihdunnan jatkoa

Hepoxiliini A3 on äärimmäisen epästabiili ja hepoxiliini B3 on kohtalaisen epästabiili ja ne muuttuvat nopeasti vastaaviksi trihydroksituotteikseen (TrX), kuten esim. kemiallisten isolaatioprosessien aikana jo lievästäkin happamuudesta  metodissa. Ne metaboloituvat nopeaati myös soluissa näiksi samoiksi trihydroksy-tuotteikseen, joita nimitetään trioksiliineiksi(Trx) tai trihydroksieikosatrieenihapoiksi (THETA).
Hepoksiliini A3 muuttuu trioksiliini A3:ksi (TrXA3).
Hepoksiliini B muuttuu trioksiliini B3:ksi (TrXB3).
Kolmas trioksiliinihappo arakidonihappolinjasta on trioksiliini C (TrXC), jota  on havaittu koe-eläimen aorttakudoksesta arakidonihappoinkubaatiossa.
 sEH-entsyymi, liukoinen epoksidihydrolaasi, vaikuttaa HxA3:n muuttumisen TrXA3:ksi ja HxB3:n muuttumisen TrX muotoon hiiren maksassa. Tätä entsyymiä on laajalti kudoksissa myös ihmisellä ja se voi olla pääasiallinen metaboloiva entsyymi näille ja muillekin hepoxiliinituotteille.

Hepoxiliinihydrolaasiaktiivisuutra voi olla muillakin entsyymeillä kuten mikrosomaalisella epoxidihydrolaasilla tai epoxidihydrolaasi 2:lla.

 Hepoxiliinituotannon trihydroksituotteet katsotaan inaktiiveiksi ja SEH-tie pidetään sen takia hepoxiliineja rajoittavana tienä, mutta kuitenkin on havaittu, että TrXA3, TRXB3 ja TRXC3 olivat koe-eläimessä hepoxiliinia HxA3 vahvempia supistetun arterian relaksoijia. Samoin TrXC3 relaksoi suhteellisen vahvasti supistunutta aorttaa. 

HxA3 pystyttiin muuttamaan glutationikonjugaatikseen HxA3-C, 11-glutationyyli-HxA3, soluttomassa systeemissä tai hippokampihomogenaatissa. Tämä HxA3-C osoittautui olevan vahva kalvon hyperpolarisaation stimuloija hippokampin CA1-neuroneissa. Tämä on LTC4 analogi ;( LTC4  on leukotrieeni LTA4, johon on konjugoitunut glutationi).

 On havaittu 14,15-HxA3 ja 14,15-HxB3 glutationikonjugaatteja Hodginin taudin Reed- Sternberg-solulinjassa.

 HxB3 ja TrX3 ovat olleet esteröityneinä sn2-asemaan ihmisen psoriasisleesion fosfolipidissä ja psoriaattiset ihonäytteet asyloivat HxB.. ja TrX.. näihin fosfolipideihin koeputkessa. ( Tässä ei ole selitystä, mitä nämä HxBw ja TrX2 tarkoittavat tai ovatko w ja 2  painovirhe).
      • Further metabolism
  • HxA3 is extremely unstable and HxB3 is moderately unstable, rapidly decomposing to their tri-hydroxy products, for example, during isolation procedures that use an even mildly acidic methods; they are also rapidly metabolized enzymatically in cells to these same tri-hydroxy products, termed trioxilins (TrX's) or trihydroxyeicoxatrienoic acids (THETA's); HxA3 is converted to 8,11,12-trihydroxy-5Z,9E,14Z-eicosatrienoic acid (trioxilin A3 or TrXA3) while TxB3 is converted to 10,11,12-trihydroxy-5Z,8Z,14Z-eicosatrienoic acid (trioxilin B3 or TrXB3).[3][13] A third trihydroxy acid, 8,9,12-trihydroxy-5Z,10E,14Z eicosatrienoic acid (trioxilin C3 or TrXC3), has been detected in rabbit and mouse aorta tissue incubated with arachidonic acid.[5][14] The metabolism of HxA3 to TrXA3 and HXB3 to TrX is accomplished by soluble epoxide hydrolase in mouse liver; since it is widely distributed in various tissues of various mammalian species, including humans, soluble epoxide hydrolase may be the principal enzyme responsible for metabolizing these and perhaps other hepoxilin compounds.[3][15] It seems possible, however, that other similarly acting epoxide hydrolases such as microsomal epoxide hydrolase or epoxide hydrolase 2 may prove to hepoxilin hydrolase activity. While the trihydroxy products of hepoxilin synthesis are generally considered to be inactive and the sEH pathway therefore considered as functioning to limiting the actions of the hepoxilins,[3][16] some studies found that TrXA3, TrXB3, and TrXC3 were more powerful than HxA3 in relaxing pre-contracted mouse arteries[5] and that TrXC3 was a relatively potent relaxer of rabbit pre-contracted aorta.[14]
  • HxA3 was converted through a Michael addition catalyzed by glutathione transferase to its glutathione conjugate, HxA3-C, i.e., 11-glutathionyl-HxA3, in a cell-free system or in homogenates of rat brain hippocampus tissue; HxA3-C proved to be a potent stimulator of membrane hyperpolarization in rat hippocampal CA1 neurons.[17] This formation of hepoxilin A3-C appears analogous to the formation of leukotriene C4 by the conjugation of glutathione to leukotriene A4. Glutathione conjugates of 14,15-HxA3 and 14,15-HxB3 have also been detected the human Hodgkin disease Reed–Sternberg cell line, L1236.[11]
  • HxB3 and TrX3 are found esterified into the sn-2 position of phospholipid in human psoriasis lesions and samples of human psoriatic skin acylate HxBw and TrX2 into these phospholipids in vitro.[3][18]

Fysiologiset vaikutukset

Miltei kaikki biologiset tutkimukset hepoxiliineistä on tehty eläimissä tai koeputkessa eläin- tai ihmiskudoksista. Kuitenkin näsitä tutkimuksista saa lajispesifisiä erovia tuloksia, mikä komplisoi asian relevanssin ihmiselle. Näiden tutkimusten hyöty ihmisfysiologiaan, patologiaan ja kliiniseen lääketieteeseen ja terapiatasoon vaatii paljon lisätutkimusta.

  • Physiological effects
    Virtually all of the biological studies on hepoxilins have been conducted in animals or in vitro on animal and human tissues, However, these studies give species-specific different results which complicate their relevancy to humans. The useful translation of these studies to human physiology, pathology, and clinical medicine and therapies requires much further study.

Tulehdus

HxA3 ja HxB3 omaavat proinflammatorisia vaikutuksia, esimerkiksi ne stimuloivat neutrofiilien kemotaxista ja lisäävät ihokapillaarien permeabiliteettia. Ihmisillä tehdyt tutkimukset ovat osoittaneet, että HxB3-pitoisuus on yli 16 kertaa korkeampi psoriaattisissa ihovaurioissa kuin normaalissa epidermiksessä – psoriasishilseessä sitä oli noin 10 mikromoolin pitoisuuksissa, millä on biologista vaikutusta. Varsinaista HxB3- muotoa ei näissä kudoksissa esiintynyt, vaan se pääteltiin metaboliitistaan TxB3, jota oli suhteellisen korkeat pitoisuudet psoriasishilseessä, mutta ei normaalissa epidermiksessä. Nämä tulokset viittaavat siihen, että HxA3 ja HxB3 hepoxiliinien proinflammatoriset vaikutukset voivat antaa osansa psoriasista seuraavaan tulehdusvasteeseen ja ehkä muihinkin tulehduksellisiin ihotiloihin.

HxA3 on osallistunut jyrsijäsuolistossa ja keuhkossa eri bakteerien aiheuttamaan neutrofiilipohjaiseen tulehdusvasteeseen. Tästä mahdollistuu tämän hepoxiliinin edistävä vaikutus muidenkin kudosten tulehdusvasteisiin, erityisesti limakalvopintaisissa kudoksissa ihon lisäksi.

 Lisäksi HxA3 ja HxB3:n synteettinen analogi PBT-3 indusoivat ihmisen neutrofiilejä tuottamaan neutrofiilin extrasellulaarista verkostoa, nimittäin DNA-pitoista solunulkoista säiematriisia, histonipitoista kromatiinia, joka kykenee tappamaan solun ulkopuolisia patogeenejä minimoimalla kudosta; näin nämä hepoxiliinit voivat ottaa osaa luonnolliseen immuniteettiin vastaamalla patogeenien suorasta tuhoamisesta.
  • Inflammation
  • HxA3 and HxB3 possess pro-inflammatory actions in, for example, stimulating human neutrophil chemotaxis and increasing the permeability of skin capillaries.[3][19] Studies in humans have found that the amount of HxB3 is >16-fold higher in psoriatic lesions than normal epidermis. It is present in psoriatic scales at ~10 micromolar, a concentration which is able to exert biologic effects; HxB3 was not detected in these tissues although its present was strongly indicated by the presence of its metabolite, TrXB3, at relatively high levels in psoriatic scales but not normal epidermal tissue.[13] These results suggest that the pro-inflammatory effects of HxA3 and HxB3 may contribute to the inflammatory response that accompanies psoriasis and perhaps other inflammatory skin conditions.[3][13][20][21] HxA3 has also been implicating in promoting the neutrophil-based inflammatory response to various bacteria in the intestines and lungs of rodents.;[22][23] this allows that this hepoxilin may also promote the inflammatory response of humans in other tissues, particularly those with a mucosa surface, besides the skin. In addition, HxA3 and a synthetic analog of HxB3, PBT-3, induce human neutrophils to produce neutrophil extracellular traps, i.e. DNA-rich extracellular fibril matrixes able to kill extracellular pathogens while minimizing tissue; hence these hepoxilins may contribute to innate immunity by being responsible of the direct killing of pathogens.[24]

Verenkierto

Sekä 12S-HETE ja 12R-HETE että HxA3 ja TrXA3 vaikuttavat hiiren tromboksaani A2:lla (TXA2) supistetuissa mesenteriaalivaltimoissa relaksaatiota, mutta tätä vaikutusta ei saatu esiin HxB3 eikä TrX3:lla.
 Mekanistisesti näitä metaboliitteja muodostuu suoniendoteelissä, niitä liikkuu alla olevaan sileään lihakseen ja ne purkavat reseptoriantagonisteina sileän lihaksen supistustilan, jonka TXA2 on saanut aikaan vaikuttamalla reseptoriinsa (tromboxaanireseptori alfaisomeeri).
Arakidonihapon 15-LOX johdannaiset epoksialkoholi- ja TrX-metaboliitit kuten
15-hydroxy-11,12-epoxyeikosatrieenihappo,
13-hydroksy-14,15-epoxy-eikosatrieenihappo ( 14,15 HxA4 isomeeri EPA- rasvahaposta?)
11,12,14- trihydroksieikosatrieenihappo arakidonihaposta
laajentavat kaniinin aorttaa EDHF-mekanismilla eli endoteeliperäisellä hyperpolarisoivalla tekijällä. Ne muodostuvat suonen endoteelissä, liikkuvat allaolevaan sileään lihakseen ja liipaisevat esiin hyperpolarisaation indusoiman relaksaation sitoutumalla kalsiumilla aktivoituvaan kaliumkanavan (SK-kanavan). Mainitut metaboliitit voivat käyttää yhtä tai molempia näistä kahdesta mekanismista erilaisissa vaskulaarikerroksissa ja eri eläinlajeissa antaen oman osansa paikallisverenkierron ja systeemisen verenpaineen säätelyyn.Näitä mainittuja metaboliitteja ei ole tutkittu ihmiskudoksissa. Kuitenkin 12S-HETE, 12R-HETE , HxA3, TrXA3 ja TrXC3 vaikuttavat estämällä TXA:n sitoutumista ihmisen tromboksaanireseptoriin.

  • Circulation.
  • In addition to 12S-HETE and 12R-HETE (see 12-HETE#Blood pressure), HxA3, TrXA3, and TrXC3 but neither HxB3 nor TrXB3 relax mouse mesentery arteries pre-contracted by thromboxane A2)(TXA2). Mechanistically, these metabolites form in the vascular endothelium, move to the underlining smooth muscle, and reverse the smooth muscle contraction caused by TXA2 by functioning as a Receptor antagonist, i.e. they competitively inhibit the binding of TXA2 to its thromboxane receptor, α isoform.[5]
  • Contrastingly, 15-lipoxgenase-derived epoxyalcohol and trihydroxy metabolites of arachidonic acid viz., 15-hydroxy-11,12-epoxyeicosatrienoic acid, 13-hydroxy-14,15-epoxy-eicosatrienoic acid (a 14,15-HxA4 isomer), and 11,12,15-trihydroxyeicosatrienoic acid dilate rabbit aorta by an Endothelium-derived hyperpolarizing factor (EDHF) mechanism, i.e. they form in the vessels endothelium, move to underlying smooth muscles, and trigger a response of Hyperpolarization (biology)-induced relaxation by binding to and thereby opening their apamin-sensitive small conductance (SK) Calcium-activated potassium channel#SK channels.[5][25][26] The cited metabolites may use one or the other of these two mechanisms in different vascular beds and in different animal species to contribute in regulating regional blood flow and blood pressure. While the role of these metabolites in the human vasculature has not been studied, 12S-HETE, 12R-HETE, HxA3, TrXA3, and TrXC3 do inhibit the binding of TXA2 to the human thromboxane receptor.[5][27]

Kipuaistimus

HxA3 ja HxB3 näyttävät olevan osallisena hyperalgesia- ja taktiili allodynia-vasteisiin (kosketusarkuus normaalisti kivuttomalle stimulukselle) - kipuvaste tutkittuna hiireltä ihotulehduksessa. Tässä mallissa hepoxiliinejä vapautui selkäytimestä ja ne aktivoivat suoraan TRPV1 ja TRPA1 reseptoreita vahvistaen kiputuntemusta.
TRPV1 on kationikanavan erästä alaryhmää, kapsaisiinireseptori, vanilloidireseptori. TRPA1 on myös tällainen hetkelliseen jonimuutokseen vastaava kationikanava-alatyyppi. Ne ovat solun plasmakalvon jonikanavia. Näitä on sekä eläimillä että ihmisillä ja niiden tiedetään osallistuvan exogeenisten ja endogeenisten fysikaalisten ja kemiallisten stimulusten aiheuttaman kivun havaitsemiseen.
  • Pain perception. HXA3 and HXB3 appear responsible for hyperalgesia and tactile allodynia (pain caused by a normally non-painful stimulus) response of mice to skin inflammation. In this model, the hepoxilins are released in spinal cord and directly activate TRPV1 and TRPA1 receptors to augment the perception of pain.[3][28][29] TRPV1 (the transient receptor potential cation channel subfamily V member 1 (TrpV1), also termed the capsaicin receptor or vanilloid receptor) and TRPA1 (Transient receptor potential cation channel, member A1) are plasma membrane ion channels on cells; these channels are known to be involved in the perception of pain caused by exogenous and endogenous physical and chemical stimuli in a wide range of animal species including humans.

Oksidatiivinen stressi

Viljellyt haimasaarekesolut oksidatiivisessa stressissä erittävät HxB3. HxB3 (ja HxA3) puolestaan säätävät ylös peroksidaasientsyymeitä, jotka ovat stressiä vähentäviä. Oletetaan, että HxB3:n esiinliipaisema oksidaasien indusoituminen on yleinen kompensatorinen puolustusvaste, jota useat solut käyttävät suojellakseen elinvoimaisuuttaan ja toiminnallisuuttaan.

  • Oxidative stress
  • Cultured rat RINm5F pancreatic islet cells undergoing oxidative stress secrete HxB3; HxB3 (and HxA3) in turn upregulates peroxidase enzymes which act to decrease this stress; it is proposed that this HxB3-triggered induction of oxidases constitutes a general compensatory defense response used by a variety of cells to protect their vitality and functionality.[30][31]

Insuliinin eritys

HxA3 ja HxB3 vaikuttavat insuliinin eritystoimintaa isoloiduissa rotan haimasaarekesoluissa ja tässä on kyse niiden kyvystä lisätä tai vahvistaa glukoosin insuliinin eritystä stimuloivaa vaikutusta. Mutta tähän vaaditaan hyvin suuret hepoxiliinipitoisuudet kuten 2 mikromoolia. Eikä tätä tutkimusta ole laajennettu intakteihin eläimiin tai ihmisiin.
Hepoxiliinejä tuottuu myös aivoissa.
  • Insulin secretion
  • The insulin-secreting actions of HxA3 and HxB3 on isolate rat pancreatic islet cells involves their ability to increase or potentiate the insulin-secreting activity of glucose, requires very high concentrations (e.g. 2 micromolar) of the hepoxilins, and has not been extended to intact animals or humans.[3][32]
Hepoxilins are also produced in the brain.[33]

Viitteet, References

  • Pace-Asciak CR, Martin JM (1984). "Hepoxilin, a new family of insulin secretagogues formed by intact rat pancreatic islets". Prostaglandins, Leukotrienes, and Medicine. 16 (2): 173–80. doi:10.1016/0262-1746(84)90069-6. PMID 6396652.
  • Pace-Asciak, C. R. (1986). "Formation of hepoxilin A4, B4 and the corresponding trioxilins from 12(S)-hydroperoxy-5,8,10,14,17-icosapentaenoic acid". Prostaglandins, Leukotrienes, and Medicine. 22 (1): 1–9. doi:10.1016/0262-1746(86)90017-x. PMID 3012585.
  • Siangjong, L; Goldman, D. H.; Kriska, T; Gauthier, K. M.; Smyth, E. M.; Puli, N; Kumar, G; Falck, J. R.; Campbell, W. B. (2015). "Vascular hepoxilin and trioxilins mediate vasorelaxation through TP receptor inhibition in mouse arteries". Acta Physiologica: n/a. doi:10.1111/apha.12642. PMID 26666460.
  • Krieg, Peter; Rosenberger, Sabine; De Juanes, Silvia; Latzko, Susanne; Hou, Jin; Dick, Angela; Kloz, Ulrich; Van Der Hoeven, Frank; Hausser, Ingrid; Esposito, Irene; Rauh, Manfred; Schneider, Holm (2013). "Aloxe3 Knockout Mice Reveal a Function of Epidermal Lipoxygenase-3 as Hepoxilin Synthase and Its Pivotal Role in Barrier Formation". Journal of Investigative Dermatology. 133 (1): 172–80. doi:10.1038/jid.2012.250. PMID 22832496.
  • Krieg, Peter; Fürstenberger, Gerhard (2014). "The role of lipoxygenases in epidermis". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 1841 (3): 390–400. doi:10.1016/j.bbalip.2013.08.005. PMID 23954555. Erratum in: Biochim Biophys Acta. 2014 Dec;1841(12):1767.
  • Brunnström, Åsa; Hamberg, Mats; Griffiths, William J.; Mannervik, Bengt; Claesson, Hans-Erik (2010). "Biosynthesis of 14,15-Hepoxilins in Human L1236 Hodgkin Lymphoma Cells and Eosinophils". Lipids. 46 (1): 69–79. doi:10.1007/s11745-010-3485-1. PMID 21046276.
  • Reynaud, D; Pace-Asciak, C. R. (1997). "Docosahexaenoic acid causes accumulation of free arachidonic acid in rat pineal gland and hippocampus to form hepoxilins from both substrates". Biochimica et Biophysica Acta. 1346 (3): 305–16. doi:10.1016/s0005-2760(97)00041-6. PMID 9219915.
  • Antón, R; Puig, L; Esgleyes, T; De Moragas, J. M.; Vila, L (1998). "Occurrence of hepoxilins and trioxilins in psoriatic lesions". Journal of Investigative Dermatology. 110 (4): 303–10. doi:10.1046/j.1523-1747.1998.00159.x. PMID 9540966.
  • Pfister, S. L.; Spitzbarth, N; Nithipatikom, K; Falck, J. R.; Campbell, W. B. (2003). "Metabolism of 12-hydroperoxyeicosatetraenoic acid to vasodilatory trioxilin C3 by rabbit aorta". Biochimica et Biophysica Acta. 1622 (1): 6–13. doi:10.1016/s0304-4165(03)00097-7. PMID 12829255.
  • Antón, R; Camacho, M; Puig, L; Vila, L (2002). "Hepoxilin B3 and its enzymatically formed derivative trioxilin B3 are incorporated into phospholipids in psoriatic lesions". Journal of Investigative Dermatology. 118 (1): 139–46. doi:10.1046/j.0022-202x.2001.01593.x. PMID 11851887.
  • In the skin, Hx are pro-inflammatory, but in neutrophils they are anti-inflammatory.
  • Stenson, W. F. (2014). "The universe of arachidonic acid metabolites in inflammatory bowel disease: Can we tell the good from the bad?". Current Opinion in Gastroenterology. 30 (4): 347–51. doi:10.1097/MOG.0000000000000075. PMID 24837228.
  • Douda, David N.; Grasemann, Hartmut; Pace-Asciak, Cecil; Palaniyar, Nades (2015). "A Lipid Mediator Hepoxilin A3 is a Natural Inducer of Neutrophil Extracellular Traps in Human Neutrophils". Mediators of Inflammation. 2015: 1–7. doi:10.1155/2015/520871.
  • Zafiriou, Maria-Patapia; Zelarayan, Laura Cecilia; Noack, Claudia; Renger, Anke; Nigam, Santosh; Siafaka-Kapadai, Athanassia (2011). "Hepoxilin A3 protects β-cells from apoptosis in contrast to its precursor, 12-hydroperoxyeicosatetraenoic acid". Biochimica et Biophysica Acta (BBA) - Molecular and Cell Biology of Lipids. 1811 (6): 361–369. doi:10.1016/j.bbalip.2011.03.002.
  • Pace-Asciak CR (1986). "Formation of hepoxilin A4, B4 and the corresponding trioxilins from 12(S)-hydroperoxy-5,8,10,14,17-icosapentaenoic acid". Prostaglandins, Leukotrienes, and Medicine. 22 (1): 1–9. doi:10.1016/0262-1746(86)90017-X. PMID 3012585.
  1. Piomelli, Daniele (2000). "Arachidonic Acid". Neuropsychopharmacology: The Fifth Generation of Progress. New York: Chapman & Hall. ISBN 0-412-10951-4. Archived from the original on 2006-07-15. Retrieved 2006-03-03.


Upplagd av kl.
Etiketter:

Inga kommentarer:

Skicka en kommentar

Prenumerera på: Kommentarer till inlägget (Atom)