C3:0, Propionihappoaineenvaihdunnan häiriöt

• PROPIONIHAPON( C3:0) aineenvaihdunnan häiriöt

LÄHDE:Disorders of propionate metabolism.
In: Vanessa Shaw et Margaret Lawson. Clinical Pediatrics Dietetics pages 277-281

• PROPIONIHAPON AINEENVAIHDUNNASTA

PROPIONIHAPON( propionate C3:0) aineenvaihdunnan häiriöt metyylimalonihappoemia ( methylmalonic acid emia, MMA) ja propionihappoverisyys( propionicacidemia PA) omaavat samanlaista biokemiallista taustaa ja kliinisiä piirteitä. Näissä tiloissa nähdään aktivoidun propionihapon, propionyyli-CoA molekyylin kertymistä. Tätä muodostuu mm , kun neljä essentielliä aminohappoa ( isoleusiini, valiini, threoniini ja metioniini) kataboloituvat. Mutta puolet aktivoidusta propionihaposta tulee muita teitä.

Propionihappoemia (PA) johtuu propionyyli-CoA karboksylaasin defektistä, mistä seuraa korkeita plasman ja virtsan propionihappopitoisuuksia ja monien muiden orgaanisten yhdisteiden erittymistä ( kuten metyylisitraattia ja 3-hydrokypropionaattia).

MMA ( metyylimalonihappoemia) aiheutuu defektistä joko metyylimalonyyli-CoA mutaasi-apoentsyymissa, mistä johtuu alentunut tai puuttuva mutaasiaktiivisuus
tai vaihtoehtoisesti sen kofaktorin 5´-deoxyadenosyylikobalamiinin synteesidefektistä.
Tämä häiriö johtaa metyylimalonihapon ja propionihappoemialle tyypillisten yhdisteiden kertymään. Nämä häriöt ovat eri asteisia riippuen entsyyminpuutteen vakavuudesta.
Eräät MMA-potilaista vastaavat aivan täydellisesti kofaktorin, B12 vitamiinin antoon eivätkä tarvitse muuta dieettiterapiaa, paitsi kriisien varalta sairauksien aikana pidettävän dieetin.

Molemmat häiriöt voivat esiintyä neonataalijakson tai varhaisen vauvaiän aikana ja ilmenevät vaikeana metabolisena asidoosina joskus, ravinnonotto on kehnoa, lapsi oksentelee, on väsynyt, hypotoninen ja dehydroitunut. Varhaislapsuudessa oireisto on lievempää ilmentäen kasvun viivettä ja huonompaa menestymistä.

MMA- ja PA- tiloissa kuitenkin prognoosi on hyvä. Toksisuuden mekanismi on monimutkainen eikä ole kaikilta osiltaan selvitetty, mutta propionaatilla ja sen metaboliiteilla vaikuttaa olevan osuutta.

Propionihappoemian varhainen alkaminen liittyy huonompaan henkiseen kehitykseen ja menehtymisvaaraan.
Propionihappoemian myöhäiseen alkamiseen taas liittyy liikehäiriöitä.

Jos MMA on vaikea-asteinen, siihen liittyy kehitysvammaisuutta ja varhaista mortaliteettia. Ne potilaat, jotka antavat vastetta kobalamiinihoitoon , selviävät paljon paremmin pitkällä ajalla.
Sekä varhain että myöhään alkaneessa MMA:ssa on lisääntynyttä riskiä saada aina uusia neurologisia komplikaatioita iän myötä. Niitä ilmenee jonkin metabolisen akuutin vajetilaepisoden jälkeen.

Uusimpia havaintoja on, että molempiin tiloihin liittyy kardiomyopatiaa ja pankreatiittia
( haimatulehdusta) ja MMA-tapauksissa myös kroonista munuaistoiminnan pettämistä.

• HOIDOSTA

Koska konventionelli terapia ei ole tuottanut kovin hyviä tuloksia, on otettu käyttöön vaihtoehtoisia terapiamuotoja kuten maksan siirto tai kombionoitu maksan a munuaisen siirto, vaikkakin näihin liittyy merkitsevää riskiä.

• MISTÄ LÄHTEISTÄ PROPIONAATTIA TULEE?

On tärkeä havaita, että propionihappoa tulee kolmesta eri lähteestä eikä vain aminohappojen katabolian alueelta. Eri lähteistä on arvioitu tulevan propionihappoa seuraavasti:

(1)Noin 50% tulee aminohappojen isoleusiinin (I, Ile), valiinin(V, Val), threoniinin( T,Thr) ja metioniinin(M. Met) katabolista. Nämä kaikki ovat ravintoperäisiä essentiellejä struktuuriaminohappoja.

(2) Noin 25% tuottuu anaerobien bakteerien toimesta suolistossa fermentaation aikana. Suun kautta otettavalla antibiootilla Metronidatsolilla voidaan vähentää suolistobakteerien propionaatin tuottoa, mutta ajan mittaan tällaisen terapian merkitys on kyseenalainen.

(3) Ehkä noin 25% tulee parittomien rasvahappojen (C15 ja C17 ) ja muiden metaboliittien oksidaatiosta. Ne rasvahapot ovat syntetisoituneet aivan kuten muutkin rasvahapot, mutta alkuprimer niissä ei ole C2:0 AsetylCoA, vaan sen sijaan aktivoitu propionaatti: propionyl-CoA, joten niillä on yksi extra hiiliatomi ketjussaan, joka siten kataboliassa siirtyy takaisin propionihappojen ongelmistoon.

• DIEETTITERAPIASTA

Näiten yllämainittujen propionihappoaineenvaihdunnan häiriöiden terapiassa koetetaan vähentää propionihapon tuotantoa sekä rajoittamalla mainittuja prekursoriaminohappoja käyttämällä matalaproteiinista dieettiä ja välttämällä paastoamista, jotta voitaisiin rajoittaa parittomien rasvahappojen oksidoitumista.
Näissä häiriöissä ei kerry plasmaan prekursoriaminohappoja ( isoleusiinia, valiinia, treoniinia ja metioniinia). Sen takia ei ole mahdollista mitata näitten aminohappojen plasmapitoisuuksista luonnollista proteiinin käyttöä. Sen takia dietääri proteiinin saanti voi olla rajoitettuna vain siihen tasoon, mikä on turvallinen proteiinin saanti kasvun suhteen. Jos proteiinin saanti olisi liian matala, sillä olisi vakavia seuraamuksia kuten kehnoa kasvua, ihottumia, hiusten lähtöä, oksenteluja ja aineenvaihdunnallista vajetta. Iän, painon, kliinisen tilan ja plasman aminohappopitoisuuksien mukaan lisätään proteiinia dieettiin kasvun kuluessa varmistaen, että proteiinin saanti on aina riittävän turvallisella tasolla.

Näiden lasten imetysvaiheesta ei ole tieteellistä tietoa, jotka perustuisivat kliiniseen kokemukseen. Kirjoittaja mainitsee vain yhden tietämänsä tapauksen, jossa oli todettu varhainen MMA ja alkustabiloinnin jälkeen lapsi sai rintamaitoa 4 kk ja oli hyvässä metabolisessa tasapainossa.

Matalaproteiinisten dieetin kohentamiseksi on tehty synteettisiä aminohappolisiä Ne ovat sellaisia, että niistä puuttuu prekursoriaminohapot (I,V,T,M) Näitä on erilaisissa vauvadieeteissä, juomaseoksissa tai puhtaina aminohappoina, esim XMTVI Analog, Maxamaid, Maxamum tai Amino Acid mix. Mutta tällaisten valmisteitten arvo pitkällä tähtäimellä on edelleen epäselvänä. Ilman niitäkin voidaan olla aineenvaihdunnallisessa tasapainossa ja sitä paitsi ne eivät ole hyvänmakuisia ja niitä on vaikea antaa lapsille, joilla on huono ruokahalu, vaikka olisi letkuruokintakin. Erään MMA-potilaista tehdyn tutkimuksen mukaan saatiin matalaproteiinisella dieetillä parempaa typpitasapainoa, kun alennettiin prekursoriaminohappoja, mutta ei saatu kuitenkaan kasvua paranemaan tai metyylimalonaattieritystä vähenemään.

Suositellaan, että lapsi ei joudu pitkään paastotilaan, jotta voitaisiin rajoittaa propionaattien tuottoa parittomien pitkäketjuisten rasvahappojen oksidoitumisesta.

Rasvahappojen mobilisoitumista voidaan vaimentaa käyttämällä tiheää ruokintaa, joka 3. tai 4. tunti päiväsaikaan ja yöaikaan letkuruokintaa.Nykyisin yli yön annettavaa letkuruokintaa käytetään kautta maailman. Eräälle MMA-potilaalle tosin annettiin sen sijaan keittämätöntä maissitärkkelystä , jotta voitaisiin minimoida yönaikainen lipolyysi.

Niissä MMA-tapauksissa, missä ei saada vastetta B12-vitamiinille, on tavallista, että virtsan väkevöitymisessä ja happamaksi muuttumisessa on puutteita, koska munuaistubuluksen toiminta on häiriintynyttä. Myöhemmin tulee myös munuaisglomerulushäiriö ja tilanne voi pahentua munuaisen täyteen toiminnanvajavuuteen. Natriumin menetyksiä korvaamaan annetaan natriumbikarbonaattia ja samalla vähennetään asidoosia. Kun virtsaan erittyy enemmän MMA, metyylimalonaattia, lisääntyy myös elektrolyyttien menetykset ( Na, K, Cl).

Matalaproteiininen dieetti, jota käytetään MMA-potilaille, soveltuu myös niille, joille kehittyy krooninen munuaisentoiminnanvajaus. On tärkeää myös varmistaa hyvä energian saanti ja tarkistaa riittävä nesteen saanti. Dieettiä tulee tarkentaa jos munuaisvika pahenee. Silloin on otettava huomioon myös kalium ja edelleen rajoitettava proteiininsaantia. Hemodialyysi voi antaa oireisiin lievitystä ja biokemiallista kohentumista munuaistilanteeseen. Proteiininrajoitusta jatketaan myös dialyysien vaiheessa, mutta hieman kuitenkin lisätään proteiinia dieettiin verrattuna pre-dialyyttisen vaiheen dieettiin.

Näillä lapsilla on miltei säännön mukaan anoreksiaa ja ravitsemusongelmia. Syy saattaa olla plasman kohonnut propionihappopitoisuus. Enteraalista dieettiä tai gastrostomian avulla annettua dieettiä kytetään myös näistä syistä, jota voidaan estää metabolinen vajetila.

• ERI INFEKTIOTAUTIEN YLLÄTTÄESSÄ

Infektiot voivat johtaa metabliseen asidoosiin, enkefalopatiaan ja metaboliseen insuffisienssiin. Tällaisten estämiseksi on luotu standardi kriisitilan hoito-ohje ( standard emergency regimen, ER): Korkea pitoisuus hiilihydraatteja glukoosipolymeereistä käsin joko suun kautta tai letkuruokintana sekä päiväs-että yöaikaan kahden tunnin välein tai käytetään jatkuvaa letkuruokintaa.
Tällainen vähentää proteiinien kataboliaa ja lipolyysiä ja samalla propionaatin tuottoa. Tavallisessa proteiinin saannissa pidetään mitä lyhin tauko, ettei jouduta proteiinin vajeeseen, jolloin tauti pahenisi suuresti. Proteiini asetetaan takaisin 2-3 päivän sisällä ja tavallisesti 1-4 päivän jakson aikana riippuen lapsen kliinisestä tilasta. Ilmeisesti mitä pikemmin proteiini asetetaan takaisin, sitä edullisempaa. Kautta jakson on tärkeää, että energiaa (hiilihydraattia, hieman rasvoja) on riittävästi.

Jos ravitsemus on riittämätöntä näissä häiriöissä, seuraa katabolia, mikä pahentaa metabolista häiriötä.

Jos lapsi ei kuitenkaan parane infektiosta entiselleen, joudutaan joskus parenteraaliin dieettiin ( ravinto annetaan suoneen). Se saattaa pysäyttää katabolian ja korjata metabolisen tilan. Jos on tarpeen antaa ravintoa parenteraalisesti, voidaan käyttää normaaleita aminohappoliuoksia, mutta rajoitetusti siten, että ei ylitetä lapsen normaalia proteiinin ottoa, paitsi jos lapsi on malnutritiossa.

Standardi kriisihoidon lisäksi annetaan metronidatsolia vähentämään suoliston tuottamaa propionihappomäärää, ja karnitiinia ( carnitine 100 mg/kg/ päivä) lisäämään propionyyliryhmien poistamista propionyylikarnitiineina virtsaan.

MMA-tapauksissa on runsas nesteen otto ja natriumbikarbonaatin käyttö tarpeen estämässä dehydraatiota ja vähentämässä asidoosia. Ehkä kaliumlisääkin tarvitaan.

• VASTADIAGNOSOIDUISTA

Vastadiagnosoidut voivat olla hyvin sairaita TEHO-potilaita vaikeassa asidoosissa ja (tai) hyperammoniumemiassa ja he voivat tarvita ventilaatiota ja dialyysiä ammoniumin ja muiden toksisten yhdisteiden poistamiseksi verestä.
Dieettihoidon tarkoituksena on antaa tarpeeksi korkea energiapitoisuus ravinnossa, jolloin voidaan pysäyttää katabolinen suunta. Aluksi annetaan glukoosipolymeeriä liuoksena( 10-15% CHO) ja rasvaemulsiota, johon on lisätty 1-2% aineksia sietokyvyn mukaan.
Aluksi voi riittävän energian antaminen olla vaikeaa, koska ventiloitaessa on nesterajoitus. Intravenöösi neste, joka on 10-prosenttista dextroosin suhteen lisää osaltaan energiaa ja lasketaan totaaliin energiaan mukaan.
Elektrolyyttejä annetaaan ravintoon siten, että ne vastaavat normaalia tarvetta iän suhteen samalla ottaen huomioon niitten muut lähteet kuten suonensisäisessä nesteessä ja lääkkeissä oleva natriumbikarbonaatti ja natrium bentsoaatti ( joita eräät käyttävät hyperammoniumemiassa).
Kuitenkin MMA-tapauksissa elektrolyyttien tarve saattaa olla kohonnut, koska niitä menetään virtsaan.
Ravinto annostetaan kahden tunnin välein boluksena tai jatkuvan nasogastrisen letkun avulla.
Proteiini asetetaan takaisin minimaalisen viiveen jälkeen heti kun akuutti metabolinen häiriö, asidoosi myös , on korjattu ja plasman ammonium on alle tai noin 100 mikromoolia/litra. Plasman ammonium on normaalisti alle 40 mikromoolia litrassa. Proteiini aloitetaan annostuksella 0.5 g painokilkoa kohti päivässä kuten vauvaformulassa ja sitten lisätään siihen lopulliseen tasoon, mikä on turvallinen.
Vitamiineja ja mineraaleja tarvitse myös lisätä ravintoon, jos proteiinin saannin alkamisessa tai lisäämisessä on viivettä. Esim Paediatric Seravit sopii tässä .
Kirja esittää myös taulukon ravitsemuksellisistaa lisistä matalaproteiiniseen vauvadieettiin.
Jos vauva oli saanut rintaruokintaa, imettävää äitiä tulee rohkaista aloittamaan uudestaan rintaruokinta kun vauva on metabolisesti stabiilimpi. Saattaa olla tarpeen, että rintaruokinnan ohessa annetaan kombinoituna proteiinivapaita ravinteita, kun metabolista kontrollia asetetaan.

MITEN YLEISTÄ ON PROPIONIHAPON AINEENVAIHDUNTAHÄIRIÖT?
Kirjoitus jatkuu toiste.