Antioksidanteista edelleen. Oxidatiivinen stressi.

 Päivitystä antioksidanteista NNR 2012 mukaan.  

(I) Dietary antioxidants

(II) Introduction

(III) Compounds with ability to scavenge or neutralize free radicals

(IV) Compounds with ability to induce antioxidant enzymes

(V) Protective effects of antioxidant-rich diets in experimental animal and human studies

(VI) Intervention trials with antioxidant supplements

(VII) Recommendations

(1) Antioxidant or redox-active compounds supplements

(2) Antioxidant-rich foods

(X) Reasoning behind the recommendation

References

(III)  Yhdisteitä, jotka kykenevät pyydystämään tai neutraloimaan vapaita radikaaleja.   Compounds with ability to scavenge or neutralize free radicals

KAROTENOIDIT

Karotenoidit (carotenoids) ovat kasvikunnassa yleisiä ja niitä on tunnistettu luonnosta noin tuhat erilaista. Karotenoidit ovat hyvä esimerkki sellaisista yhdisteistä, jotka sekä estävät, että kiihdyttävät oksidaatiota bioloogisesta järjestelmästä riippuvalla tavalla ( El-Agamey et al. 2004). Kasveista on luonnehdittu noin 600 erilaista karotenoidia ja meidän ravintomme käsittää niistä ainakin 60 erilaista.
Ravinnon pääasialliset karotenoidit ovat provitamiini A-karotenoidien alfa-karoteenin ja beeta-karoteenin sekä beeta-kryptoxantiinin (cryptoxanthins) ohella lykopeeni (lycopene) ja hydroksikarotenoidit (xantofylliinit, xantophyllins) luteiini (lutein) ja zeaxantiini (zeaxanthin). Kasveissa niiden päätehtävänä on toimia valoa keräävänä lisälaitteena ja fotosynteesissä mahdollisesti muodostuneitten virittyneiten molekyylien sammuttajina.

Carotenoids are ubiquitous in the plant kingdom, and as many as >1000 naturally occurring variants have been identified. Carotenoids are good examples of compounds that have properties both to inhibit and to enhance oxidation, depending on the biological system (El- Agamey et al., 2004). About 600 different carotenoids have been characterised in plants and of these our diet contains at least 60 (6).

Besides the provitamin A carotenoids, alfa- and beta-carotene and beta cryptoxanthin, lycopene and the hydroxy-carotenoids (xanthophylls) lutein and zeaxanthin are the main carotenoids present in the diet. Their major role in plants is light harvesting as auxiliary components and quenching of excited molecules that may be formed during photosynthesis (4-6).

FENOLISET YHDISTEET

Fenoliset yhdisteet (phenolic compounds) ovat myös tavallisia monissa syötävissä kasveissa. Niitä syntetisoituu monen muotoisina ja niitä kuuluu useisiin molekyyliperheisiin kuten bentseenihappojohdannaisiin ( benzoic acid derivatives), flavonoideihin (flavonoids), proantosyanideihin (proanthocyanides), stilbeeneihin (stilbenes), kumariineihin (coumarins), lignaaneihin (lignans) ja ligniineihin (lignins). On kyetty eristämään yli 8000 erilaista kasvifenolia. Kasvifenolit kykenevät toimimaan antioksidantteina, koska niiden fenoliset OH-ryhmät voivat luovuttaa vetyatomin (H)

Phenolic compounds are also ubiquitous in many edible plants (6). They are synthesized in a large variety of forms belonging to several molecular families such as benzoic acid derivatives, flavonoids, proanthocyanidins, stilbenes, coumarins, lignans and lignins. Over 8000 plant phenols have been isolated. Plant phenols are antioxidants by virtue of the hydrogen-donating properties of the phenolic hydroxyl groups (6).

GLUTATIONI (GSH)

Glutationi on yksi tärkeä pääasiallinen soluantioksidantti ja sitä on ravinnossakin runsaasti, mutta se ei  imeydy sellaisenaan, vaan pilkkoutuu aminohappo-osiinsa: glutamiini (Q), cysteiini C (joka sisältää . –SH ryhmän) ja glysiini (G). Kuitenkin ravintoperäisten rikkipitoisten aminohappojen (Met, Cys) saatavillaolo moduloi osaltaan solun oman glutationin (GSH) tuotantoa.

Glutathione, which is the major cellular antioxidant, is present in abundant amounts in the diet, although it is not absorbed as such from the diet but broken down to its constituent amino acids on digestion. The dietary availability of sulphur amino acids can, however, modulate cellular glutathione production (4-6, 11-12).

On todennäköistä että ylläoleviin molekyyliperheisiin kuuluvat antioksidantit erilaisine kemiallisine ja biokemiallisine ominaisuuksineen aktivoivat kukin toisiaan monimutkaisella integroidulla tavalla. Sellaisia vuorovaikutuksia on koeputkessa esitetty tapahtuvan alfa-tokoferolille, alfa-tokotrienolille, askorbiinihapolle, liponihapolle ja tioleille ( Packer et al.), mutta tällä konseptilla saattaa olla paljon laajempaa pätevyyttä kuten Buettner uumoilee. Näistä näkymistä asianmukaisen endogeenin antioksidanttipuolustuksen ylläpitoon tarvittaisiin moninaisia antioksidanteja. Dieetin erillisten antioksidenttien korostamisen sijaan olisi parempi konsepti sellainen, missä pyritään antioksidanttien soveliaaseen tasapainoon ( esim elektroneja ja vetyä luovuttavien reduktanttien kesken) tai puhutaan ravinnon kokonaisantioksidanteista.

It is likely that antioxidants from the molecular families described above with different chemical and biochemical properties activate each other in a complex integrated manner. Such interaction has been proven in vitro for alfa-tocopherol, alfa-tocotrienol, ascorbic acid, lipoic acid and thiols by Packer and colleagues (11), but the concept could have much broader validity as suggested by Buettner (12). This raises the prospect that a variety of antioxidants are necessary to maintain the proper endogenous antioxidant defence system. Thus, the total amount or appropriate balance of antioxidants (i.e. electron- or hydrogen-donating reductants) in the diet may be a better concept than individual dietary antioxidants.

Ihmisen antioksidanttinen järjestelmä käsittää sekä ravinnosta saatavia antioksidantteja että endogeenisiä kehon muodostamia antioksidantteja. Kasvin antioksidanttinen puolustuskyky saattaa olla relevantti ihmisen terveydelle tai ehkäpä ei ole (Sies , 2007). Ravintokasvien totaalia antioksidatiivisuutta mittaavien menetelmien pätevyys saattaa olla erilainen sovellettaessa ihmisen plasmaan tai kehonesteisiin (Sies, 2007), koska nämä menetelmät perustuva antioksidanttien erilaisiin kemiallisiin ominaisuuksiin ja kyky poimia sekä vesiliukoisia että rasvaliukoisia antioksidantteja voi vaihdella substraatista riippuvalla tavalla.

The antioxidant defence system in humans consists of both antioxidants obtained from the diet and endogenous antioxidants generated in the body. The antioxidant defence capacity in a plant may or may not be relevant to human health (Sies, 2007). The ability of a method to assess the total antioxidant capacity of dietary plants may differ when applied to plasma or bodily fluids in humans (13-17, Sies, 2007), since the basis of these methods are the different chemical properties of the antioxidants, and the ability to pick up both water- and fat-soluble antioxidants may vary depending on the substrate.

Runsaita kokonaisantioksidanttipitoisuuksia sisältäviä ravinteita ovat seuraavat: useat marjat (kuten mustikat, karhunvatut, mansikat ja vadelmat), hedelmät (granaattiomenat, viinirypäleet ja appelsiinit), pähkinät ja siemenet ( saksanpähkinät ja auringonkukansiemet), vihannekset (lehtikaali, punakaali ja pippuri) ja juomat ( vihreä tee sekä punaviini). Niillä yksilöryhmillä, jotka käyttävät pitkiä aikoja suuria määriä tuollaista antioksidanttipitoista ravintoa, oksidatiivisen stressiin liittyvien tautien riskejä on vähemmän. Ei kuitenkaan tiedetä, johtuuko tämä joistain spesifisistä antioksidanteista vai kohonneesta antioksidatiivisesta puolustuksesta. 
 

Foods containing high levels of total antioxidants include several berries (such as blueberries, blackberries, strawberries and raspberries), fruits (pomegranates, grapes and oranges), nuts and seeds (walnuts and sunflower seeds), vegetables (kale, red cabbage and pepper) and drinks (green tea and red wine) (9, 10). Groups of individuals eating high amounts of such antioxidant-rich foods for longer periods have reduced risk of diseases related to oxidative stress; however it is not known if this is due to specific antioxidants or to enhanced antioxidant protection.

On edelleen hankalia vastuksia jäljellä määriteltäessä luotettavasti oksidatiivista stressiä in vivo, elävässä kudoksessa, sillä vapaitten radikaalien  reaktiot ovat hyvin monimutkaisia täsmällissti määritettäväksi erilaisissa biologisissa olosuhteissa. Esimerkiksi hedelmien, marjojen ja vihannesten saannin monimuotoiset vaikutukset oksidatiivisen stressin merkitsijöihin, joita moni observaatiotutkimus esittää, voivat riippua erilaisista käytetyistä menetelmistä (Helmersson et al. 2005, Dragsted et al. 2004).

Severe difficulties to reliably determine oxidative stress in vivo still remain because of the complexities associated with measuring free radicals-reactions and defining them correctly for different biological conditions. For instance, the variable effects on oxidative stress markers of fruit, berry and vegetable intakes seen in many observational studies possibly depend on the different assays used (Helmersson et al., 2005, 2009, Dragsted et al., 2004). 

(IV) Antioksidanttientsyymejä indusoimaan kykenevät yhdisteet

Lisämekanisminä antioksidanttipuolustuksessa on useisiin entsyymiluokkiin kuuluvien myrkyttomäksi tekevien eli detoksikoivien entsyymien indusoiminen.

Erääseen entsyymiperheeseen kuuluu gamma-glutamyylicysteini syntetaasi, joka avustaa kehon endogeenin antioksidantin glutationin (GSH) synteesiä; glutationireduktaasi, joka palauttaa glutationin (GS-SG) toimintakykyiseksi (GSH- muotoon ja NAD(P)H kinonireduktaasi ( Quinone reductase, QR) ( joka avustaa esim. K-vitamiinin epoksimuodosta asteittaista takaisin palautumista toimintakykyiseen redusoituun KH muotoon (KO- VK- KH).

Näitä entsyymejä kutsutaan yhteisnimellä faasi-2- entsyymeiksi, koska ne säätyvät yhdessä niiden entsyy- ien kanssa, jotka katalysoivat xenobioottien, mutageenisten metaboliittien ja vahingoittamattomienkin kasviyhdisteiden konversiota molekyylejä eritettävään muotoon. Arvellaan, että jos hyvänlaatuiset tai vahingoittamattomat kasviyhdisteet indusoivat (saavat muodostumaan) faasi-2- entsyymeitä, niin solut pystyvät helpommin neutraloimaan toksisia agensseja kuten vapaita radikaaleja tai muita myrkyllisiä elektrofiilejä niiden ilmestyessä.

Compounds with ability to induce antioxidant enzymes

An additional antioxidant defence mechanism involves the induction of detoxification enzymes belonging to several classes. One family includes the gamma-glutamyl cysteine synthetase for synthesis of our endogenous antioxidant glutathione, glutathione reductase for glutathione reformation, and NAD(P)H:quinone reductase (quinone reductase, QR) (18-19). These enzymes are generally referred to as phase 2-enzymes, because they are regulated together with enzymes that catalyse conversion of xenobiotics, mutagenic metabolites or their precursors to compounds that are more readily excreted. It is believed that if benign or non-damaging plant compounds induce the phase 2 enzymes, cells are more readily able to ‘neutralize’ toxic agents such as free radicals and other toxic electrophiles when they appear.

GLUKOSINOLAATIT

Pääasialliset kasviyhdisteet, joiden arvellaan kykyenevän antamaan tukea antioksidanttipuolustukselle tällä mekanismilla, käsittävät myös glukosinolaatit ja useita muita rikkiä sisältäviä kasviyhdisteitä.

Glukosinolaatteja esiintyy laajalti kasviainesosissa ja arvellaan glukosinolaattien pilkkoutumistuotteella kuten isotiosyanaattisulforafaanilla (isothiocyanate sulforaphane), olevan kykyä indusoida faasi-2-entsyymeitä. Tähän perustuisi kaalilajien (Brassica) ilmentävät suojavaikutukset. 
 

The major plant compounds believed to be able to support antioxidant defence via this mechanism include the glucosinolates and several other sulphur-containing plant compounds. Glucosinolates are widespread plant constituents, and it is believed that glucosinolate break- down products (such as the isothiocyanate sulphoraphane) induce phase 2 enzymes and are therefore responsible for the protective effects shown by Brassica vegetables (6, 18-19).

Faasin-2 detoksikoivia entsyymejä runsaasti sisältäviä ravintokasveja ovat broccoli, brysselikaali, keräkaali, lehtikaali, ruusukaali, porkkana, sipulit, tomaatit, pinaatti ja valkosipuli. Kuitenkin ihmisen tavallisella kasvisravinnon saannilla näyttö faasi-2 entsyymien induktiosta on rajallista ja epävarmaa on tämän puolustusmekanismin tärkeys suojauduttaessa oksidatiiviselta vauriolta

Dietary plants rich in compounds that induce phase 2 detoxification enzymes include broccoli, Brussels sprouts, cabbage, kale, cauliflower, carrots, onions, tomatoes, spinach and garlic. However, the evidence for phase 2 enzyme inductions at ordinary intake levels of plant foods in humans is limited, and the importance of this defence mechanism in the overall protection against oxidative damage is still uncertain.

Toinen tärkeä vaikka heterogeeninen antioksidanttientsyymiryhmä osallistuu suoraan reaktiivisten happilajien (ROS) poistamiseen. Tähän luokkaan kuuluu katalaasi, glutationiperoksidaasi (GSHPx), superoksididismutaasit(SOD), paraoxonaasi ja moni muu. Jotkut näistä indusoituvat ravintotekijöistä, esim. 1-tyypin glutationiperoksidaasi indusoituu lisättäessä hedelmien, marjojen ja vihannesten saantia ja yleensäkin monia polyfenolipitoisia elintarvikkeita.

Another important but heterogeneous class of antioxidant enzymes is directly involved in the removal of reactive oxygen species. This class includes catalase, glutathione peroxidases, superoxide dismutases, paraoxonase and several others. Some of these are inducible by factors in food, e.g. glutathione peroxidase type 1 is induced by increased intakes of fruit, berries and vegetables and in general by many polyphenol-rich foods (Dragsted et al., 2004).

Jotkut entsyymit molemmissa ryhmissä ovat selenoentsyymejä ja niiden säätö taas on suhteessa seleenin homeostaasiin. Seleeniä sinänsä, josta NNR 2012 esittää aivan oman kappaleensa , pidetään joskus antioksidantin veroisena, koska sitä esiintyy joissain näistä entsyymeistä.

Some of the enzymes in both of these groups are seleno-enzymes, and the control of their regulation is related to selenium homeostasis. Selenium (see Seleniumchapter) is therefore sometimes referred to as an antioxidant due to its presence in some of these enzymes.

Antioksidanttientsyymien useilla geneettisillä muunnoksilla on muuntuneita aktiviteettejäkin, jolloin ne muuntavat tautiriskin (Seow et al. 2001, Rawn-Haren et al. 2006). Sen takia katsotaan molempien ryhmien entsyymit ihmiselle tärkeiksi oksidatiivisen stressin vastaisessa puolustautumisessa.

Since several genetic variants of these enzymes with altered activities have been shown to alter the risk of disease (Seow et al. 2002, Ravn-Haren et al. 2006), enzymes from both groups seem to be important for our defence against oxidative stress.

Lipidien primäärit peroxidaatiotuotteet

 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4066722/

PRIMÄÄRIT LIPIDIPEROXIDAATIOTUOTTEET, Lipidihydroperoxidit (LOOH) 

2.3. Primary Lipid Peroxidation  Product - Lipid Hydroperoxides

Hydroperoxideja  tuottuu ketjureaktiofaasin aikana ja ne ovat lipidiperoxidaatioprosessin pääasiallisia primäärejä tuotteita.
Hydroperoxidiryhmiä voi kiinnittyä erilaisiin lipidirakenteisiin, esim vapaisiin rasvahappohin, triasyyliglyseroleihin, fosfolipideihin ja steroleihin.  Lipidihydroperoxien generoituminen, vaihtuminen ja  vaikutukset biologisissa järjestelmiin on kuvattu katsauksessa 1998 (A.W. Girotti) . Päinvastoin kuin  reaktiiviset ja kemiallisesti epävakaat vapaat radikaalit,  niin  kohtalaisissa  reaktio-olosuhteissa  matalassa lämpötilassa  ja metallien vaikutuksen
 ulottumattomissa lipidien hydroperoxidit ovat suhteellisesti  vakaampia tuotteita. Seerumin lipidihydroperoxidit voisivat merkitsijöinä   olla  hyödyllisiä  ennusteita kudosten oxidatiivisesta tilasta ja oxidatiivisen stressin tasosta, käynnissä olevasta  lipidiperoxidaatiosta, joka lisääntyy  vuorokauden  mittaan.

• Hydroperoxides are produced during the propagation phase constituting the major primary product of lipid peroxidation process. The hydroperoxide group may be attached to various lipid structures, for example, free fatty acids, triacylglycerols, phospholipids, and sterols. Lipid hydroperoxide generation, turnover and effector action in biological systems have been reviewed [36]. In contrast to free radical, usually highly reactive and chemically unstable, at moderate reaction conditions, such as low temperature and absence of metal ions, lipid hydroperoxides are relatively more stable products. We found that lipid hydroperoxides in serum could be useful to predict the oxidative stress in tissues [59], and the levels of oxidative stress, including lipid peroxidation, increased throughout the day [60]. Once formed lipid hydroperoxides can be target of different reduction reactions, resulting in peroxidative damage inhibition or peroxidative damage induction.

MITEN PEROXIDAATIOVAURIO ESTYY

Peroxidative Damage Inhibition.

Hydroperoxidit voivat hajota kehossa kahden elektronin (2 e-)reduktiolla, mikä  saattaa estää peroxidatiivista vauriota.
Hydroperoxidien kahden elektronin reduktiota suorittaa pääasiassa entsyymit  GPx, seleenistä riippuvaiset glutationiperoxidaasit
ja selenoproteiini P, SeP-
Glutationiperoxidaasien tiedetään katalysoivan  vetyperoxidin (H2O2)  reduktiota vedeksi (H2O) tai orgaanisten  hydroperoxidien redusoitumista vastaaviksi alkoholeiksi. Tämän GPx-entsyymit tekevät  käyttämällä reduktanttina glutationia (GSH).
GPx entsyymiä esiintyy laajalti kudoksissa, sytosolissa, tumissa ja mitokondrioissa. Selenocysteiinin läsnäolo ( glutationiperoxidaasin
 katalyyttisessä keskuksessa) katalyyttisenä  kohtana  takaa nopean reaktion hydroperoxidien kanssa ja nopean redusoituvuuden GSH:lla,
 Ihmisen plasman  yksi pääasiallinen selenoproteiini on SeP ja se  pystyy redusoimaan fosfolipidihydroperoxidia yhteistyössä (PL-OOH)   glutationin tai tioredoxiinin kanssa. Se suojaa plasmaproteiineja peroxynitriitin  (ONOO•) indusoimalta oxidaatiolta ja nitroitumiselta tai  se suojaa LDL lipoproteiinia peroxidaatiolta.

• Hydroperoxides may decompose in vivo through two-electron reduction, which can inhibit the peroxidative damage.  The enzymes mainly responsible for two-electron reduction of hydroperoxides are selenium-dependent glutathione peroxidases (GPx) and selenoprotein P (SeP). GPxs are known to catalyze the reduction of H2O2 or organic hydroperoxides to water or the corresponding alcohols, respectively, typically using glutathione (GSH) as reductant. Widely distributed in mammalian tissues GPx can be found in the cytosol, nuclei, and mitochondria [61, 62]. The presence of selenocysteine (in the catalytic centre of glutathione peroxidases) as the catalytic moiety was suggested to guarantee a fast reaction with the hydroperoxide and a fast reducibility by GSH [61]. SeP is the major selenoprotein in human plasma that reduced phospholipid hydroperoxideusing glutathione or thioredoxin as co substrate. It protected plasma proteins against peroxynitrite-induced oxidation and nitration or low-density-lipoproteins (LDL) from peroxidation [62].

PEROXIDAATIOVAURION AIHEUTUMINEN

Peroxidative Damage Induction.

 Hydroperoxidit  voivat myös hajota kehossa yhden elektronin reduktiossa ja silloin ne ottavat osaa  peroxidaation aloitukseen
 ja ketjureaktioon ja aiheuttavat uusia lipidihydroperoxideja ja syöttävät  lipidiperoxidaatioprosessia. Kaikki nämä mekanismit
voivat osaltaan vaikuttaa peroxidatiivisen vaurion alkamiseen ja  laajenemiseen.  Lipidihydroperoxidit (LOOH)  voivat konvertoitua   happiradikaalivälituotteiksi kuten lipidiperoxyyliradikaaliksi (LOO•) ja / tai alkoxyyliksi  (LO•) tehden redoxsyklin  transitiometallin(M) kanssa ja tämä johtaa  lipidihydroperoxidin hajoamiseen  ja näiden metallien oxidoituun tai vastaavasti
 redusoituun muotoon. Lipidiperoxyyli ja lipidialkoxyyliradikaalit voivat hyökätä muihin lipideihin edistäen niissä  lipidiperoxidaation ketjureaktiota.
 LOOH + Mn ⟶ LO• + OH− + Mn+1
(1)
LOOH + Mn+1 ⟶ LOO• + H+ + Mn.
(2)

• Hydroperoxides may also decompose in vivo through one-electron reduction and take part in initiation/propagation steps [31, 36, 37], induce new lipid hydroperoxides, and feed the lipid peroxidation process; all these mechanisms can contribute to peroxidative damage induction/expansion. Lipid hydroperoxides can be converted to oxygen radicals intermediates such as lipid peroxyl  radical (LOO•) and/or alkoxyl (LO•) by redox cycling of transition metal (M), resulting in lipid hydroperoxide decomposition and the oxidized or reduced form of these  metal, respectively [63]. The lipid peroxyl and alkoxyl radicals can attack other lipids promoting the propagation of lipid peroxidation 
• LOOH + Mn ⟶ LO• + OH− + Mn+1  (1)
• LOOH + Mn+1 ⟶ LOO• + H+ + Mn. (2)

Lipidihydroperoxidit (LOOH) voivat myös reagoida  peroxynitriitin (ONOO•) kanssa. Se on lyhytikäinen oxidanttilaji, joka indusoi voimakkaasti solukuolemaa ja sitä muodostuu soluissa ja kudoksissa, kun typpioksidi (NO•)  reagoi superoxidiradikaalin tai hypokloorihapon kanssa. Tämäkin  on  hyvin reaktiivisia lajeja, joita tuottuu entsymaattisesti myeloperoxidaasientsyymillä sen hyödyntäessä vetyperoxidia (H2O2) muuttaessaan  kloridia hypokloorihapoksi tulehduskohdissa.Tällöin  muodostuu yksittäistä molekulaarista  happea ( singlet molecular Oxygen, O).
Tällainen  yksittäinen happi pystyy reagoimaan    aminohappojen ja proteiinien kanssa johtaen  monenlaisiin vaikutuksiin kuten sivuketjujen
 oxidoitumiseen,  runkorakenteen fragmentoitumiseen, dimerisaatioon, aggrekoitumiseen,  laskostumisen purkautumiseen tai struktuurin  muutoksiin,
entsyymin inaktivaatioon, muuntumisiin  solujen  proteiininkäsittelyssä ja proteiinien  vaihtuvuudessa

• Lipid hydroperoxides can also react with peroxynitrite (a short-lived oxidant species that is a potent inducer of cell death [64] and is generated in cells or tissues by the reaction of nitric oxide with superoxide radical) or hypochlorous acid (a high reactive species produced enzymatically by myeloperoxidase [65, 66], which utilizes hydrogen peroxide to convert chloride to hypochlorous acid at sites of inflammation) yielding singlet molecular oxygen [67, 68]. Singlet oxygen (molecular oxygen in its first excited singlet state 1Δg; 1O2)1 can react with amino acid, and proteins resulting in multiple effects including oxidation of side-chains, backbone fragmentation, dimerization/aggregation, unfolding or conformational changes,enzymatic inactivation, and alterations in cellular handling and turnover of proteins [69, 70].

Lipidiperoxidaatiolle altistuvia  molekyylejä ovat ensisijassa PUFA rasvahapot. Ne ovat lipidiperhettä, jossa on kaksi tai useampi kaksoissidos
ja ne voidaan luokitella omega-3 ja omega-6  rasvahapoiksi  riippuen siitä, miten kaukana  ensimmäinen kaksoissidos metyylipäästä sijaitsee.
Mainittavin omega-6-rasvahappo on arakidonihappo (AA) ja se voi redusoitua
(1) entsymaattisella  peroxidaatiolla  prostaglandiineiksi,
leukotrieeneiksi, tromboxaaneiksi ja muiksi tuotteiksi syklo-oxygenaasilla, lipoxygenaasilla tai sytokromi P-450:n avulla.
(2) ei-entsymaattisella peroxidaatiolla malondialdehydiksi  (MDA), 4-HNE- molekyyliksi joka on  4-hydroxynonenaaliksi, isoprostaaneiksi ja muiksi lipidiperoxidaation lopputuotteiksi ( jotka ovat stabiilempia ja toxisempia kuin lipidihydroperoksidit) ja tällainen tapahtuu  happiradikaalivälitteisiä
oxidatiivisia teitä .esiintyy  jatkuvaa rasvahapposivuketjujen oxidaatiota ja  PUFA-rasvahappjen vapautumista ja peroxidien fragmentoitumista
aldehydejä muodostaen. Tällaisesta mahdollisesti seuraa   kalvointegriteetin menetys kalvon fluiditeetin muuttuessa ja siitä lopulta liipaistuu
 esiin kalvoon sitoutuneitten proteiinien inaktivoituminen.  Kun puolestaan vapaat radikaalit  hyökkäävät nanometrien päässä  radikaalien muodostumiskohdasta  sijaitseviin  biomolekyyleihin, niin  nämä lipidiperoxidaatiosta  johtuneet aldehydit  voivat sen sijaan diffundoitua  kalvojen läpi  ja ne pystyvät kovalentisti modifioimaan mitä tahansa proteiinia sytoplasmassa tai tumassa kaukana  muodostumiskohdistaan.

• Major substrates for lipid peroxidation are polyunsaturated fatty acids (PUFAs) [31, 36, 37], which are a family of lipids with two or more double bounds, that can be classified in omega-3 (n-3) and omega-6 (n-6) fatty acids according to the location of the last double bond relative to the terminal methyl end of the molecule. The predominant n-6 fatty acid is arachidonic acid (AA), which can be reduced 
• (i) via enzymatic peroxidation to prostaglandins, leukotrienes, thromboxanes, and other cyclooxygenase, lipoxygenase or cytochrome P-450 derived products [4]; or 
• (ii) via nonenzymatic peroxidation to MDA, 4-HNE, isoprostanes, and other lipid peroxidation end-products (more stables  and toxic than hydroperoxides) through oxygen radical-dependent oxidative routes [49, 71]. 
• The continued oxidation of fatty acid side-chains and released PUFAs, and the fragmentation of peroxides to produce aldehydes, eventually lead to loss of membrane integrity by alteration of its fluidity which finally triggers inactivation of membrane-bound proteins.
•  Contrary to radicals that attack biomolecules located less than a few nanometres from its site of generation [22],  the lipid peroxidation-derived aldehydes can easily diffuse across membranes and can covalently modify any protein  in the cytoplasm and nucleus, far from their site of origin [72].

(jatko: 2.4. Secondary Lipid Peroxidation Products: MDA)
 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4066722/
SEKUNDAARIT LIPIDIPEROXIDAATIOTUOTTEET
MDA, Malondialdehydi
MDA, tuotto entsymaattisesti
MDA, tuotto nonentsymaattisesti
MDA, aineenvaihdunta
MDA ,biomolekyyliadduktit
Sekundääri lipidiperoxidaatiotuote 4HNE, 4 hydroxynonenaali
4-HNE, tuotto entsymaattisesti
4-HNE, tuotto nonentsymaattisesti
4-HNE, aineenvaihdunta
4-HNE, signaloivana molekyylinä
4-HNE, vaikutus autofagiaan
4-HNE, vaikutus  vanhenemiseen
4-HNE, vaikutus solusykliin ja proliferaatioon
4-HNE, vaikutus apoptoosin ja nekroosin induktioon
4-HNE, biologiset adduktit

Lipidien peroxidaatiosta

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4066722/

Yleisesti tiedetään,  että rasvat kärsivät  hapettumisesta,(happi, Oxygenum, O)  Sanotaan että rasvat  härskiintyvät. Kaikenlaiset rasvat härskiintyvät, oli ne sitten kovaa rasvaa tai  tyydyttämätöntä rasvaa.
Näissä  hapettumisissa  on aivan  erityinen  tarkasti kuvattavissa oleva kemiallinen tapahtuma,   peroksidoituminen,
josta tässä  kirjoitetaan ja se kuvataan tyydyttämättömistä rasvoista. Tyydyttämättömissä rasvoissa on yksi  tai useampi kaksoisidos hiilien (Carbonum, C)  välillä-C=C-

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4066722/

2. Lipidien  vaurioituminen vapaista happiradikaaleista.

 Lipids Damage by Reactive Oxygen Species (ROS)

Kehossa vallitsee  normaalisti  tasapaino pro-oksidanttien ja antioksidanttein kesken,  mutta hallitsemattoman
oksidatiivisen stressin takia  voi tähän tasapainoon tulla järkkymistä niin että  pro-oksidantit pääsevät voitolle antioksidanteista.
Silloin pääsee tapahtumaan vaurioita soluissa, kudoksissa ja elimissä. On jo kauan oltu tietoisia siitä, että  vapaat reaktiiviset
happilajit (ROS)  voivat vaikuttaa suoraa vauriota kehon rasva-aineisiin eli  lipideihin. Kehosyntyistä (endogeenistä) vapaiden
 reaktiivisten  happilajien tuottumista tapahtuu mitokondriassa (solun energialaitoksessa),
 plasmakalvossa, endoplasmisessa verkostossa (ER)  ja peroksisomeissa useilla mekanismeilla kuten entsyymireaktioilla tai joidenkin yhdisteiden
 auto-oksidoituessa ( katekoliaminit, hydrokinonit).  Monet  ulkosyntyiset (exogeeniset)  stimulukset (jonisoiva säteily, radioaktiivisuus,
 ultravioletti säteily,  tupakan savu, patogeenit infektiot, miljöömyrkyt, rikkaruohontuhoaineet, hyönteismyrkyt) aiheuttavat
 vapaiden radikaalien muodostumista kehossa.

• One of the consequences of uncontrolled oxidative stress (imbalance between the prooxidant and antioxidant levelsin favor of prooxidants) is cells, tissues, and organs injury caused by oxidative damage. It has long been recognized that high levels of free radicals or reactive oxygen species (ROS) can inflict direct damage to lipids. The primary sources of endogenous ROS production are the mitochondria, plasma membrane, endoplasmic reticulum, and peroxisomes [20] through a variety of mechanisms including enzymatic reactions and/or autooxidation of several compounds, such as catecholamines and hydroquinone. Different exogenous stimuli, such as the ionizing radiation, ultraviolet rays, tobacco smoke, pathogen infections, environmental toxins, and exposure to herbicide/insecticides, are sources of in vivo ROS production.

Näistä reaktiivisista happilajeista kaksi ensisijaista  pahaa  lipidivaikuttajaa ovat hydroksyyliradikaali ja hydroperoxyyli.
Hydroxyyli radikaali  (HO•) on pieni ja mitä liikkuvin vesiliukoinen molekyylija, kemiallisesti kaikkein reaktiivisin  aktiivoituneista
 happilajeista. Tätä lyhytikäistä molekyyliä voi tuottua  molekulaarisesta hapesta (O2)  soluaineenvaihdunnassa ja  erilaisissa stressiolosuhteissa. Yksittäinen solu tuottaa  joka sekuntti 50 hydroksyyliradikaalia. Vuorokaudessa solu
 voisi kehkeyttää niitä  neljä miljoonaa. Niitä sitten joko  neutraloituu tai ne pääsevät hyökkäämään  biomolekyylejä kohtaan.  Niitten hyökkäys
 kohdistuu  nitten muodostumiskohdasta muutaman nanometrin säteellä oleviin biomolekyyleihin epäspesifisestä ja sellainen vaurioittavaa ja aiheuttaa soluhäiriöitä kuten neurodegeneraatiota, sydänverisuonistotauteja ja syöpää.

• The two most prevalent ROS that can affect profoundly the lipids are mainly hydroxyl radical (HO•) and hydroperoxyl (HO• 2).The hydroxyl radical (HO•) is a small, highly mobile, water-soluble, and chemically most reactive species of activated oxygen. This short-lived molecule can be produced from O2 in cell metabolism and under a variety of stress conditions. A cell produces around 50 hydroxyl radicals every second. In a full day, each cell would generate 4 million hydroxyl radicals, which can be neutralized or attack biomolecules [21]. Hydroxyl radicals cause oxidative damage to cells because they unspecifically attack biomolecules [22] located less than a few nanometres from its site of generation and are involved in cellular disorders such as neurodegeneration [23, 24], cardiovascular disease [25], and cancer [26, 27].

Yleisesti ollaan sitä mieltä, että  biologisen järjestelmän hydroksyyliradikaalit (HO•) muodostuvat  redoxsyklistä Fentonin reaktiossa,
 kun  vapaa kahdenarvoinen rauta Ferrum (Fe2+)  reagoi vetyperoksidin (H2O2) kanssa sekä  Haber-Weissin reaktiossa, josta taas tuottuu
 kahdenarvoista rautaa (Fe2+ ) kolmiarvoisesta  raudasta Ferrijonista(Fe3+) sen reagoidessa  superoxidianioniradikaalin  ((O2 •−)kanssa.
Elävässä solussa voi hydroxyyliradikaalin (HO•) muodostusta aiheuttaa  raudan (Ferrum, Fe)  redoxsyklin ohella myös joukko  muita transitiometalleja
 kuten kupari (Cuprum, Cu), koboltti (Coboltum, Co), Nikkeli (Niccolum, Ni) ja vanadiini (Vanadium, V). 

• It is generally assumed that HO• in biological systems is formed through redox cycling by Fenton reaction, where free iron (Fe2+) reacts with hydrogen peroxide (H2O2) and the Haber-Weiss reaction that results in the production of Fe2+ when superoxide reacts with ferric iron (Fe3+). In addition to the iron redox cycling described above, also a number of other transition-metal including Cu, Ni, Co, and V can be responsible for HO• formation in living cells (Figure 1)
• Figure 1. Katso linkistä saatava kuva) Fenton and Haber-Weiss reaction. Reduced form of transition-metals (Mn) reacts trough the Fenton reaction with hydrogen peroxide (H2O2), leading to the generation of •OH. Superoxide radical (O2 •−) can also react with oxidized ...

Hydroperoxyyliradikaalilla (HOO•) on tärkeä osuus lipidiperoxidaation kemiassa. Tämä superoxidianioniradikaalin  (O2 •−) protonoitunut muoto tuottaa vetyperoksidia H2O2,  joka pystyy reagoimaan redoxaktiivien metallien kuten raudan ja kuparin kanssa ja tuottamaan edelleen hydroksyyliradikaalia (HO•)  Fentonin tai Haber-Weissin rekatiolla. Peroxyyliradikaali (HOO•) on paljon vahvempi oxidantti kuin superoxidianioniradikaali(O2 •−) ja voisi  aloittaa  monityydyttämättömissä fosfolipideissä oxidoitumisen ketjureaktion
johtaen  solukalvon funktion huononemiseen.

• The hydroperoxyl radical (HO• 2) plays an important role in the chemistry of lipid peroxidation. This protonated form of superoxide yields H2O2 which can react with redox active metals including iron or copper to further generate HO• through Fenton or Haber-Weiss reactions. The HO• 2 is a much stronger oxidant than superoxide anion-radical and could initiate the chain oxidation of polyunsaturated phospholipids,  thus leading to impairment of membrane function [28–30].

LIPIDIPEROXIDAATIOPROSESSI

2.1. Lipid Peroxidation Process

Lipidien peroxidoitumisprosessi  voidaan yleisesti kuvata  sellaisena tapahtumana, jossa  jokin oxidantti,joko vapaa radikaali tai
ei-radikaalinen laji hyökkää sellaiseen lipidiin, jossa on  kahden hiiliatomin välinen kaksoissidos (-C=C-)  tai kaksoissidoksia kuten
 erityisesti monityydyttämättömissä  rasvahapoissa (PUFA) ja kiskoo irti  hiilestä vedyn  asettaen siihen kohtaan  happea, mikä johtaa
 lipidiperoxyyliradikaalien( LOO•)  ja lipidi hydroperoxidien (LOOH)  muodostumiseen.
 Tunnettuja kohteita  tällaiselle vahingolliselle ja
mahdollisesti letaalille peroxidatiiviselle  tapahtumalle ovat  glykolipidit, fosfolipidit ja kolesteroli. Mutta  lipidit voivat  oksidoitua myös spesifiesti entsymaattisesti kuten lipoxygenaaseilla, syklo-oxygenaaseilla ja sytokromi P450:n avulla.   (Kts. otsikko Lipidit signaloivina molekyyleinä)

• Lipid peroxidation can be described generally as a process under which oxidants such as free radicals or nonradical species attack lipids containing carbon-carbon double bond(s), especially polyunsaturated fatty acids (PUFAs) that involve hydrogen  abstraction from a carbon, with oxygen insertion resulting in lipid peroxyl radicals and hydroperoxides as described previously [31]. 
•  Glycolipids, phospholipids (PLs), and cholesterol (Ch) are also well-known targets of damaging and potentially lethal peroxidative modification. Lipids also can be oxidized by enzymes like lipoxygenases, cyclooxygenases, and cytochrome P450 (see above, lipid as signaling molecules).

Soluyhteisö   voi  edistää yksityisten  solujen elossapysymistä tai indusoida solukuolemaa vasteena kalvolipidien peroxidaatioon riippuen
 solun spesifisistä  metabolisista olosuhteista ja korjaantumiskapasiteetista. Fysiologisissa olosuhteissa ja   matala-asteisessa peroxidaatiossa
(subtoxisissa tilanteissa)   solut stimuloivat  omaa ylläpitoaan ja elossapyssmistään  kehoon kuuluvalla antioksidanttisella
 puolustusjärjestelmällä tai signaaliteitten aktivoimisella säätämällä  ylös  antioksidanttiset proteiinit, mikä  johtaa  adaptiiviseen stressivasteeseen.  Mutta jos on   tahdiltaan keskivaikeaa tai  runsasta lipidiperoxidaatiota ( toxiset olosuhteet),  oksidatiivisen vaurion laajuus  ylittää korjaantumiskapasiteetin ja solut  panevat alkuun apoptoottisen  tai nekroottisen ohjelmoidun
 solukuoleman; todennäköisesti kumpikin prosessi  johtaa molekulaarisiin vaurioihin, jotka kiihdyttvät erilaisten patologisten tilojen kehittymistä
ja  vanhenemista.  Useat  katsaukset analysoivat  lipidioksidaation  vaikutusta solukalvoon ja  miten nämä oksidatiiviset vauriot ovat
 vaikuttamassa sekä fysiologisissa prosesseissa että useissa  patologisissa tiloissa.

• In response to membrane lipid peroxidation, and according to specific cellular metabolic circumstances and repair capacities, the cells may promote cell survival or induce cell death. Under physiological or low lipid peroxidation rates (subtoxic conditions), the cells stimulate their maintenance and survival through constitutive antioxidants defense systems or signaling pathways activation that upregulate antioxidants proteins resulting in an adaptive stress response. By contrast, under medium or high lipid peroxidation rates (toxic conditions) the extent of oxidative damage overwhelms repair capacity, and the cells induce apoptosis or necrosis programmed cell death; both processes eventually lead to molecular cell damage which may facilitate development of various pathological states and accelerated aging. The impact of lipids oxidation in cell membrane and how these oxidative damages are involved in both physiological processes and major pathological conditions have been analysed in several reviews [32–35].

Lipidiperoxidaatio  yhteenvetona  käsittää kolme vaihetta: aloituksen,  ketjureaktion ja päätöksen- Alkuaskeleena lipidien peroxidaatiossa jokin pro-oxidantti kuten hydroxyyliradikaali (HO•)  kiskoo  irti allyylisen vedyn  (H) muodostaen  hiilimolekyylikeskisen lipidiradikaalin (L•). Ketjureaktiovaiheessa lipidiradikaali  reagoi äkkiä hapen kanssa ja muodostaa 
lipidiperoxyyliradikaalin  (LOO•) ja se taas kiskoo vedyn(H)  toiselta lipidimolekyyliltä, jolloin  muodostuu uusi lipidiradikaali (L•),
 joka jatkaa ketjureaktiota ja samalla on muodostunut myös  lipidihydroperoksidi (LOOH) joka on ei- radikaalinen peroxidaatiotuote.
Päätösreaktiossa antioksidantit kuten  E-vitamiini luovuttavat vetyatomia (H) lipidihydroperoxidiradikaalille  (LOO•) ja muodostavat
  itse jonkin heikomman radikaalimuodon ( alfa-TE•, tokoferoliradikaali, jolla on palautumissyklinsä alfatokoferoliksi alfa-TE).
Kun lipidiperoxidoituminen alkaa, se jatkuu kunnes lopputuotteita on muodostunut. Ne eivät palaa  normaaleiksi rasvahapoiksi takaisin
 vaikka antioksidantit  saavat ketjureaktion  jarruttumaan. On saatavilla laajaa kirjallisuutta näiten  tapahtumavaiheiden kemiasta. 

Kommenttini: Itse asiassa näitä  lopputuoteita on  runsaasti, eikä niiden katabolian karttoja ole  joka molekyylistä olemassakaan. Rasva-aineiden metabolian hoidossa ei  triglyseridien ja kolesterolin laskeminen ole mitenkään  lopullinen ratkaisu.  Obesitasongelmassa voi olla paljolti tuntemattomien
lopputuotteiden katabolian heikkoutta, mitä vielä lisää  fyysisen aktiivisuuden puute, ja  mahdollinen väärä arvio  kehon todellisesta  tyydyttämättömien kasvisrasvojen tarpeesta- tai ehkä  suositukset ovat hyvät mutta toteuttaminen on niin ja näin. 

• The overall process of lipid peroxidation consists of three steps: initiation, propagation, and termination [31, 36, 37].

•  In the lipid peroxidation initiation step, prooxidants like hydroxyl radical abstract the allylic hydrogen forming the carbon-centered lipid radical (L•). In the propagation phase, lipid radical (L•) rapidly reacts with oxygen to form a lipid peroxy radical (LOO•) which abstracts a hydrogen from another lipid molecule generating a new L• (that continues the chain reaction) and lipid hydroperoxide (LOOH). In the termination reaction, antioxidants like vitamin E donate a hydrogen atom to the LOO• species and form a corresponding vitamin E radical that reacts with another LOO• forming nonradical products (Figure 2). Once lipid peroxidation is initiated, a propagation of chain reactions will take place until termination products are produced. Review with extensive information regarding the chemistry associated with each of these steps is available [31].

Figure 2
Lipid peroxidation pr.ocess. In Initiation, prooxidants abstract the allylic hydrogen forming the carbon-centered lipid radical;
the carbon radical tends to be stabilized by a molecular rearrangement to form a conjugated diene (step 1).  In the propagation  ( Kts. kuva linkistä9.

Milloin löydettiin MDA ja 4-HNE?

 https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC4066722/

LIPIDIPEROKSIDAATIOTUOTTEISTA 

2.2. Lipid Peroxidation Products
Lipidiperoxidaatio eli  tyydyttämättömien rasvojen reaktiotuoteet hapen kanssa on iso liuta  oksidaatiotuotteita.  Päätuotteet lipidiperoksidaatiosta ovat lipidihydroperoksideja (LOOH). Monen erilaisen aldehydin joukossa- (näitähän  muodostuu sekundaarisesti lipidiperoksidaation aikana )- mainitaan malonidialdehydi (MDA), propanaali, hexanaali ja 4-hydroxynonenaali (4-HNE) ja näitä on  erittäin  paljon tutkittu Esterbauerin työryhmän toimesta 1980-luvulla. Näistä MDA on osoitautunut olevan  mutageenisin lipidiperoksidaatiotuote ja 4-HNE on taas niistä toxisin, myrkyllisin.

• Lipid peroxidation or reaction of oxygen with unsaturated lipids produces a wide variety of oxidation products. The main primary products of lipid peroxidation are lipid hydroperoxides (LOOH). Among the many different aldehydes which can be formed as secondary products during lipid peroxidation, malondialdehyde (MDA), propanal, hexanal, and 4-hydroxynonenal (4-HNE) have been extensively studied by Esterbauer and his colleagues in the 80s [38–49]. MDA appears to be the most mutagenic product of lipid peroxidation, whereas 4-HNE is the most toxic [50].

Malonidialdehydiöä8MDA) on pidetty  perinteisenä biomerkitsijänä omega-3 ja omega-6 rasvahappojen  lipidiperoksidaatiosta, koska  MDA reagoi tiobarnituurihapon kanssa. TBA -testi  antaa vahvaa kromogeenista fluoresenssia ja punaista  sakkaa kun TBA ja MDA reagoivat. Elintarvikekemistit käyttivät ensin tätä testiä, kun he arvioivat  rasvojen ja oljyjen auto-oksidatiivista hajoamista, muta  tämä testi ei sovellu elävästä kehosta saatujen näyttetiden kvantitatiiviseen tutkimukseen,   koska se on epäspesifinen.

• MDA has been widely used for many years as a convenient biomarker for lipid peroxidation of omega-3 and omega-6 fatty acids because of its facile reaction with thiobarbituric acid (TBA) [48, 51]. The TBA test is predicated upon the reactivityof TBA toward MDA to yield an intensely colored chromogen fluorescent red adduct; this test was first used by food chemists  to evaluate autoxidative degradation of fats and oils [52]. However, the thiobarbituric acid reacting substances test (TBARS)  is notoriously nonspecific which has led to substantial controversy over its use for quantification of MDA from in vivo samples.

Viimeksikuluneen vuosikymmenen aikana onkin kehiteltyn tekniikkaa, millä voitaisiin määrittää vapaa MDA ja totaali MDA. MDA on  suosituin ja luotettavin merkitsijä kliinisen tilanteen oksidatiivisesta stressistä  ja koska  se on  hyvin reaktiivinen ja toksinen, siitä on tullut hyvin relevantti molekyyli  biomedisiinisen tutkimuksen  alalla.

• Several technologies for the determination of free and total MDA, such gas chromatography-mass spectrometry (GC-MS/MS),  liquid chromatography-mass spectrometry (LC-MS/MS), and several derivatization-based strategies, have been developed during the last decade [53]. Because MDA is one of the most popular and reliable markers that determine oxidative stress in clinical situations [53], and due to MDA's high reactivity and toxicity underlying the fact that this molecule is very relevant to biomedical research community.

4- hydorksinonenaali(4-HNE) havaittiin  1960-luvulla. myöhemmin, 1980-luvulla  se raportoitiin sytotoksiseksi tuotteeksi, joka on peräisin maksan mikrosomaalisten lipidien peroksidaatiosta.  Nämä 4- hydroxyalkenaalit tuottuivat biokalvolipidien  peroksidaation aikana joko  vapaista radikaaleista tai kemikaaleista johtuen ja niillä saattaisi olla  genotoksista vaiktuusta ihmiseen, arveltiin.  4-hydroxyalkenaalit ovat mitä merkitsevimpiä tuotteita, koska niittää  tuottuu suhteellisen suuria määriä ja ne ovat hyvin reaktiivisia aldehydejä, jotka toimviat  vapaiden radikaalien  toisiolähetteinä.

• 4-HNE was first discovered in 60s [54].Later, in 80s 4-HNE was reported as a cytotoxic product originating from the peroxidation of liver microsomal lipids [40].  4-Hydroxyalkenals produced in the course of biomembrane lipids peroxidation, elicited either by free radicals or by chemicals, might exert a genotoxic effect in humans [55]. The 4-hydroxyalkenals are the most significant products because they are produced in relatively large amounts, and they are very reactive aldehydes that act as “second messengers of free radicals.”

 4-HNE on erikoisesti  ollut  intensiivisen tieteellisen tutkistelun  alainen 1990-luvulla ja sen on katsottu olevan yksi  merkittävistä    lipidiperokxideistä kehkeytyneistä myrkyllisistä tuotteista.  4-HNE- molekyylin myrkyllisyyttä  voi selittää sen nopeat reaktiot  tiolien (-SH)  ja aminoryhmien (-NH2)  kanssa . reaktiiviset aldehydit, kuten 4-HNE,  vaikuttavat sekä signaloivina molekyyleinä että sytotoksisina lipidiperoksidaatiotuotteina  aiheuttaen pitkäkestoisia biologisia seuraamuksia, erityisesti  makromolekyylien kovalentteja modifikaatioita
4-HNE  on  maineeltaan  "vapaitten radikaalien toiseksi myrkyllisimpiä  välittäjäaineita", "yksi  oxidatiivisen stressin pahimpia aiheuttajia", "lipidiperoxydaatiotuotteiden  kemotaktinen aldehydilopputuote" ja  "lipidiperoxidaation päätuotteita" , joten ei ole ihme, että nykyään pidetään 4-HNE- molekyyliä  lipidiperoksidaation päämerkitsijänä ja signaalimolekyylinä , joka osallistuu usean stressille herkän  transkriptiotekijän säätelyyn  (Nrf2, AP-1, NF-kB ja PPAR9 ja solujen proliferaatioon, erilaistumiseen, solun elossapysymiseen, autofagiaan, solun ikämuutoksiin,
apoptoosiin,  ja nekroosiin. ( Kts. HNE signaloivana molekyylinä)

•  In particular 4-HNE, which has been subjected to intense scientific scrutiny in 90s [49], is considered as “one of the major  toxic products generated from lipid peroxides” [49]. 4-HNE high toxicity can be explained by its rapid reactions with thiols and amino groups [56]. Reactive aldehydes, especially 4-HNE, act both as signaling molecules (see below 4-HNE as signaling  molecule) and as cytotoxic products of lipid peroxidation causing long-lasting biological consequences, in particular by covalent modification of macromolecules (see below 4-HNE biomolecular adducts). 
• 4-HNE is considered as “second toxic messengers of free radicals,” and also as “one of the most physiologically active lipid peroxides,” “one of major generators of oxidative stress,”  “a chemotactic aldehydic end-product of lipid peroxidation,” and a “major lipid peroxidation product” [57]. 
• Thus, it is not a surprise that 4-HNE is nowadays considered as major bioactive marker of lipid peroxidation and a signaling molecule involved in regulation of several transcription factors sensible to stress such as nuclear factor erythroid 2-related factor 2 (Nrf2), activating protein-1 (AP-1), NF-κB, and peroxisome-proliferator-activated receptors (PPAR), in cell proliferation and/or differentiation, cell survival, autophagy, senescence, apoptosis, and necrosis (see below 4-HNE as signaling molecule).

Artikkelissa on tehty katsausta  erilaisista lipidiperoksidaatiotuotteista biomerkitsijöinä, sen perusteella, mikä niiden muodostumisen ja aineenvaihdunnan mekanismi ja dynamiikka on   ja millä metodilla niitä mitataan edut ja  rajoitukset  huomioiden.

• Characteristics of various lipid peroxidation products as biomarkers have been reviewed on the basis of mechanisms and dynamics of their formation and metabolism and also on the methods of measurement, with an emphasis on the advantages and limitations [58].

Esimerkki 4-HNE rasvahappotuotteen myrkyllisyydestä

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/28063940
 US National Library of Medicine National Institutes of Health

Free Radic Biol Med. 2017 Oct;111:281-293. doi: 10.1016/j.freeradbiomed.2016.12.046. Epub 2017 Jan 4.
Linking lipid peroxidation and neuropsychiatric disorders: focus on 4-hydroxy-2-nonenal. Romano A1, Serviddio G2, Calcagnini S1, Villani R2, Giudetti AM3, Cassano T4, Gaetani S1.
Author information
TIIVISTELMÄ, Abstract

4-HNE molekyyliä pidetään  vahvana oksidatiivisen stressin merkitsijänä. 4-HNE ja  soluproteiinit tekevät keskenään vuorovaikutuksen ja muodostuu  4-HNE-molekyyliin liittyneitä tuotteita, jotka voivat  muuntaa soluhomeostaasia ja aiheuttaa  patologisten tilojen kehkeytymistä. Aivot ovat hyvin altistuneita  vapaiden radikaalien muodostumiselle  ja HNE-molekyylin tapaisten  aldehydien muodostumiselle koska  ne ovat  lipidipitoinen  struktuuri  ja niissä vallitsee korkea  happipitoisuus ja redoxreaktioihin  osallistuvia metallijoneja on läsnä. 

• 4-hydroxy-2-nonenal (HNE) is considered to be a strong marker of oxidative stress; the interaction between  HNE and cellular proteins leads to the formation of HNE-protein adducts able to alter cellular homeostasis and cause the development of a pathological state. By virtue of its high lipid concentration, oxygen utilization, and the presence of metal ions participating to redox reactions, the brain is highly susceptible to the formation of free radicals and HNE-related compounds. 

Moneen neuropsykiatriseen  häiriöön  liittyy kohonnut HNE-pitoisuus. esimerkiksi harmaassa aivokuoressa on havaittu  kohonnutta HNE-pitoisuutta bipolaarisessa  taudissa ja skitsofreniassa, kun taas plasmassa  on korkeita HNE-pitoisuuksia depressiossa.  Lisäksi  on havaittu huntingtonin taudissa kohonneita HNE-pitoisuuksia  assosioituneena Huntingtonin inkluusiokappaleisiin. Parkinsonin taudissa esiintyy   korkeaa HNE-pitoisuutta aivoissa ja  aivoselkäydinnesteessä .Tässä tapauksessa  HNE- pitoisuuden kohoama  oli assosioituneena  raudan akkumuloitumiseen substantia nigraan.

• A variety of neuropsychiatric disorders have been associated with elevations of HNE concentration. For example, increased levels of HNE were found  in the cortex of bipolar and schizophrenic patients, while HNE plasma concentrations resulted high in patients with major depression. On the same line, high brain concentrations of HNE were found associated with Huntington's  inclusions. The incidence of high HNE levels is relevant also in the brain and cerebrospinal fluid of patient  suffering from Parkinson's disease. Intriguingly, in this case the increase of HNE was associated with an  accumulation of iron in the substantia nigra, a brain region highly affected by the pathology. 

 Tässä  tuoreessa katsauksessa  kerrataan pääkohdittain  ne löydöt, jotka  tukevat HNE;n osuutta erilaisissa  neuropsykiatrisissa taudeissa ja   valotetaan  niitä HNE:n kertymään  liittyviä patogeenisia mekanismeja. Tämän katsauksen tarkoituksena on tarjota uusia näkymiä etiopatogeneettisten  vielä epäselvien mekanismien  ymmärtämiseen   ja   uusien käyttökelpoisten  biologisten  merkitsijöiden  tunnistamiseen.  Johtopäätöksena  tutkijat  ovat sitä mieltä, että  kun kohdennetaan  HNE:n  vaikuttamaan soluprosessiin,  saatettaneen  löytää  tehokkaampia terapeuttisia interventioita.

• In the present  review we recapitulate the findings supporting the role of HNE in the pathogenesis of different neuropsychiatric  disorders to highlight the pathogenic mechanisms ascribed to HNE accumulation. The aim of this review is to offer  novel perspectives both for the understanding of etiopathogenetic mechanisms that remain still unclear and for  the identification of new useful biological markers. We conclude suggesting that targeting HNE-driven cellularprocesses may represent a new more efficacious therapeutical intervention.

KEYWORDS:

4-HNE, 4-hydroxy-2-nonenal;
Huntington's disease;
 Parkinson's disease;
bipolar disorders;
depression;
 neuropsychiatric disorders;
schizophrenia

PMID:
    28063940
DOI:
    10.1016/j.freeradbiomed.2016.12.046