EET, molekyylit arakidonihapon epoxidit - .kaksiteräinen miekka

https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/22182838/

J Clin Invest. 2012 Jan;122(1):178-91. doi: 10.1172/JCI58128. Epub 2011 Dec 19.

Epoxyeicosanoids stimulate multiorgan metastasis and tumor dormancy escape in mice.

Panigrahy D¹, Edin ML, Lee CR, Huang S, Bielenberg DR, Butterfield CE, Barnés CM, Mammoto A, Mammoto T, Luria A, Benny O, Chaponis DM, Dudley AC, Greene ER, Vergilio JA, Pietramaggiori G, Scherer-Pietramaggiori SS, Short SM, Seth M, Lih FB, Tomer KB, Yang J, Schwendener RA, Hammock BD, Falck JR, Manthati VL, Ingber DE, Kaipainen A, D'Amore PA, Kieran MW, Zeldin DC.

Tiivistelmä, Abstract

 Epoxyeikosanoidit ( C20 hiiliketjun omaavat epoksidi rasvahapot kuten arakidonihaposta tulevat  epoxyeikosatrienoidit  EET-lajit  ja  EP:.sta tulevat  EEQ- lajit) ovat pieniä molekyylejä, joita  sytokromi P450-epoxinaasientsyymit tuottavat .

Epoxyeikosatrieenihapot ( EET) ovat pienia molekyylejä, joita tuottaa sytokromi P450 epoxygenaasit arakidonihaposta (AA) . Ne ovat lipidivälittäjäaineita, jotka toimivat autokriinisinä tai parakriinisinä tekijöinä ja säätelevät tulehdusta ja verisuonien tonusta.

• Epoxyeicosatrienoic acids (EETs) are small molecules produced by cytochrome P450 epoxygenases. They are lipid mediators that act as autocrine or paracrine factors to regulate inflammation and vascular tone. 

 Tuloksena on ollut että sellaisia  lääkkeitä,  jotka kohottavat EET- pitoisuuksia  on   kliinisissä kokeissa verenpaineen ja monen muun taudin hoidossa. Kuitenkin huolimatta niiden pleiotrooppisista soluvaikutuksista  on hyvin vähän ollut tietoa siitä, mikä rooli näillä epoxyeikosanoideilla on syövässä.

• As a result, drugs that raise EET levels are in clinical trials for the treatment of hypertension and many other diseases. However, despite their pleiotropic effects on cells, little is known about the role of these epoxyeicosanoids in cancer.

 Tässä otsikon tutkimustyössä on  käytetty geneettistä ja farmakologista manipulaatiota endogeenisten EET-pitoisuuksien suhteen ja osoitettu, että EET- lajit ovat useissa hiirien syöpämalleiss akriittisiä primäärituumorin kasvulle ja metastasoimiselle.  Merkille pantavaa  on, että  tutkijat havaitsivat EET-lajien stimuloivan laajaa monielin- metastasoitumista  ja välttävän   useissa tuumorimalleissa    tuumorin lepotilan. Tämä systeeminen metastasoituminen ei aiheutunut primäärituumorin liikakasvusta, vaan se riippui  endoteeliperäisistä EET-lajeista paikallisessa  metastastaasikohdassa.

•  Here, using genetic and pharmacological manipulation of endogenous EET levels, we demonstrate that EETs are critical for primary tumor growth and metastasis in a variety of mouse models of cancer. Remarkably, we found that EETs stimulated extensive multiorgan metastasis and escape from tumor dormancy in several tumor models. This systemic metastasis was not caused by excessive primary tumor growth but depended on endothelium-derived EETs at the site of metastasis. 

 Kun annettiin synteettisiä EET-lajeja nämä tulokset kertautuivat, kun taas EET- antagonistit vaimensivat tuumorikasvua ja metastasoitumista, mikä osoittaa  EET:n farmakologisen modifioimisen voivan vaikuttaa syöpäkasvuun.

• Administration of synthetic EETs recapitulated these results, while EET antagonists suppressed tumor growth and metastasis, demonstrating in vivo that pharmacological modulation of EETs can affect cancer growth.

 Lisäksi  havaittiin, että  siukoisen entsyymin epoxidihydrolaasin (sEH) estäjät  kohottivat endogeenisten  epoksidieicosatrieenien (EET) pitoisuuksia- entsyymin eSH tehtävänä olisi metaboloida  EET.  Sen entsyymin inhiboiminen edisti primäärituumorin kasvua ja metastasoitumista.

•  Furthermore, inhibitors of soluble epoxide hydrolase (sEH), the enzyme that metabolizes EETs, elevated endogenous EET levels and promoted primary tumor growth and metastasis.

 Täten tutkijaryhmän  antama tieto viittaa EET-lajien keskeiseen osuuteen tuumorin muodostumisessa ja tästä tarjoutuu mekanistinen linkki lipidisignaloinnin ja syövän kesken. He tähdentävät , miten kriittisen tärkeää on harkita  mahdollisia EET-ljeja -moduloivien lääkkeiden vaikutuksia syöpään.

•  Thus, our data indicate a central role for EETs in tumorigenesis, offering a mechanistic link between lipid signaling and cancer and emphasizing the critical importance of considering possible effects of EET-modulating drugs on cancer.

Comment in

• Epoxyeicosatrienoic acids: a double-edged sword in cardiovascular diseases and cancer. [J Clin Invest. 2012]
• Muistiin 19.2. 2018  suom. 22:09