SCAD, MCAD ja RR- MAD entsyymivajeet rasvahappo-oksidaatiossa

Aihepiiri: FAO ( Fatty Acid Oxifdation, Disorders SCADD, MADD)

(1) SCADD , erilaisia geneettisiä taustoja

http://dels.nas.edu/ilar_n/ilarjournal/43_2/43_2_59f1.gif

LÄHDE: Sarah P. Younga, Dietrich Maternb, et al. A comparison of in vitro acylcarnitine profiling methods for the diagnosis of classical and variant short chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency Volume 337, Issues 1-2, November 2003, Pages 103-113

TAUSTA SCAD geenin homozygoottisuus ja kombinoitu heterozygoottisuus geenivariantille 625G>A ja 611C>T liittyy etyylimalonihappouriaan (EMA) , mikä on biologinen indikaattori SCAD vajeesta , SCADD.
(SCAD= short chain acyl-CoA dehydrogenase , lyhytketjuisten rasvahappojen dehydrogenaasi).
Kliinisiä ja biokemiallisia seikkoja, mitä näihin variantteihin liittyy, ei ole täysin pystytty selvittämään. Tässä tutkimuksessa selvitettiin näitten geenivarianttien vaikutus fibroblasteissa tapahtuvaan butyryylikarnitiinin kertymisen. (C4:karn).

METODIT: Koeputkessa katsottiin asyylikarnitiiniprofiilit fibroblasteista käyttämällä merkattua U13- hiiltä palmitaatissa tai merkkaamatonta palmitiinihappoa sekä runsasta karnitiinimäärää., sekä MCAD entsyymin kera että MCAD- inhibiittorin läsnäollessa.
(MCAD = medium chain acyl-CoA dehydrogenase. Keskipitkäketjuisten rasvahappojen dehydrogenaasi).
Sitten asyylikarnitiinit analysoitiin spektrometrialla. Geenejä vastaavia fibroblasteja oli seuraavia tyyppejä: 625G/625G (wild type), 625G/625A ja 625A/625A (variant) control fibroblasts. Näitä verrattiin homozygooteilta potilailta saatuihin fibroblasteihin, joissa oli SCAD entsyymiä inaktivoiva mutaatio ( SCADD= SCAD Deficient) ja potilailta, joilla oli EMA, etyylimalonihappouriaa. ja jotka olivat homozygootteja tai SCAD-variantin suhteen kombinoidusti heterozygootteja.

TULOKSET: Kontrollivariantit ja potilaitten fibroblastit akkumuloivat kohtalaisia määriä butyryylikarnitiinia (C4 Carn) verrattuna normaalikontrolleihin ja - vastakohtana niille merkitsevän asteisille butyryylikarnitiinimäärille, joita SCAD -puutteisissa fibroblasteissa havaittiin, inkubaatio-oloduhteista riippumatta.

JOHTOPÄÄTÖS: Kohtalaisesti alentunut SCAD- aktiivisuus liittyy SCAD geenivariantteihin ja se voidaan havaita in vitro testeissä asyylikarnitiiniprofiilimetodilla, jota voi käyttää suorana keinona SCAD- aktiivisuuden mittaamisessa.

Terminologiaa:

SCAD deficiency=SCADD; lyhytketjuisten rasvahappojen alfa, beta- dehydrogenaation vaje
Ethylmalonic aciduria; EMA, etyylimalonihappovirtsaisuus
Acylcarnitine profiling; asyylikarnitiiniprofiili
Butyrylcarnitine; C4-Carn, neljän hiilen rasvahappo karnitiinissa
Human skin fibroblasts, ihmisen fibroblastit
BCAA, branched chain amino acid; haaroittuneet rasvahapot
MCAD, medium chain acyl-CoA dehydrogenase; keskipitkaketjuisten aktivoitujen rasvahappojen dehydrogenaasi. Tämän vaje on MCADD


(2) PubMed lähde hakusanana SCAD, MCAD

B2 vitamiinista (Riboflaviinista) apua eräässä Asyyli CoA dehydrogenaasivajeessa!
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2774489

LÄHDE: DiDonato S, Gellera C et al. Normalization of short-chain acylcoenzyme A dehydrogenase after riboflavin treatment in a girl with multiple acylcoenzyme A dehydrogenase-deficient myopathy. Ann Neurol. 1989 May;25(5):479-84.

Artikkelissa kerrotaan tapaus 12 vuotiaasta tytöstä, jolla oli karnitiinivajeisesta lipidien varastoitumisesta johtuva myopatia ja orgaanisten happojen erittyminen virtsaan. Tämä tila vastasi multipplin asyyliCoA dehydrogenaasin (MAD) vajetta
(multiple acyl-coenzyme A (acyl-CoA) dehydrogenase deficiency= MADD) .

Lihaksesta otetussa mitokondriassa todettiin, että sekä SCAD, lyhytketjuisten rasvahappoCoA dehydrogenaasien että keskipitkäketjuisten rasvahappoCoA-dehydrogenaasien (MCAD) määrä vastasi vain 33 % normaalista. Tutkittaessa käytettiin SCAD- ja MCAD- vasta-aineita ja elektroneja kuljettavan flavoproteiinin FAD vasta-aineita potilaan mitokondriamateriaalissa. Tulokset osoittivat, että SCAD puuttui ja MCAD oli vähäistä potilaan mitokondrioissa. Mutta flavoproteiinia (FAD/ FADH2) oli normaalisti. Potilas ei vastannut suun kautta annettuun karnitiinihoitoon, mutta kun hänelle annettiin tablettina 100 mg Riboflaviinia (B2) hän sai dramaattisen hyvän vasteen. Lihasten määrä ja voima kasvoi ja orgaanisten happojen erittäminenkin normalisoitui, mikä merkitsi , että SCAD-aktiivisuutta oli normaaleja määriä ja samalla myös SCAD näytti ilmestyvän mitokondriamateriaaliin. Mutta kuitenkin sekä MCAD aktiivisuus että sitä vastaava materiamäärä mitokondriassa pysyivät edelleen tavallista matalammalla tasolla. Näistä tuloksista huomataan, että joillain potilailla multippeli rasvahappoCoA-dehydrogenaasivaje (MADD) saattaa korjautua tehokkaasti SCAD- aktiivisuuden osalta riboflaviinin (B2 vitamiini) lisällä ja ehkä muita mitokondriaalisesta flaviinista (FAD) riippuvia entsyymeitä korjautuu.

(3) Vuonna 2008 mainitaan näiden rasvahappo-oksidaatioitten olevan edelleen vahva haaste lääketieteelle ja tässä mainitaan niistä kolme.

LÄHDE: Gregersen N, Andresen BS, et al. Mitochondrial fatty acid oxidation defects--remaining challenges. J Inherit Metab Dis. 2008 Oct;31(5):643-57. Epub 2008 Oct 7.

MITOKONDRIAALISET rasvahappo-oksidation puutteet alettiin tunnistaa 1970 luvun varhaisvuosina. Näitä löydetään tasaisesti lisää. Joka vuosikymmen löytyy 3-4 uutta häiriötä. Näistä kaikkein uusin on nimeltään ACAD9-puute joka raportoitiin vuonna 2007. Tässä tutkijat kuitenkin fokusoivat kolmeen vähän vanhempaan ja tavalliseen defektiin, kuten keskipitkien rasvahappoCoA dehydrogenaasien(MCAD) puutteeseen ( MCAD vaje = MCADD),
sekä
riboflaviinille vastaavan multippelin asyyli CoA dehydrogenaasin (RR-MAD) puutteeseen
ja
lyhytketjuisten rasvahappo CoA dehydrogenaasin (SCAD) puuteeseen (SCADD) .

Näistä entsyymihäiriöistä on paljon julkaisuja ja lukemattomia esityksiä.

MCAD vajeessa avainkysymys on, miksi 80 % oireilevista potilaista on homozygootteja ja ACADM geenivarianttilla C985A>G, mutta vastasyntyneistä positiiviseksi seulotuista tämä löytyy vain 50%:ssa-

RR-MAD vajeessa haasteena on löytää yhteys ETFDH geenivariaatioihin ja havaita vaje lukuisten erilaisten mitokondriaalisisten dehydrogenaasivajeitten joukosta tai havaita FAD ja koentsyymi Q(10) vaje.

SCAD- vajeen (SCADD) suhteen haasteena on selvittää, jos ACADS geeni variaatiot liittyvät tautiin, erityisesti kun ne ovat kombinoituneina muihiin geneettisiin, solu tai ympäristötekijöihin, jotka voivat toimia synergistisesti.


(4) Uusinta tietoa riboflaviiniin (B2 vitamiiniin) vastaavasta multippelin asyyliCoA dehydrogenaasin vajeesta ( RR-MAD entsyymivajeesta).

LÄHDE: Liang WC, Ohkuma A et al. ETFDH mutations, CoQ10 levels, and respiratory chain activities in patients with riboflavin-responsive multiple acyl-CoA dehydrogenase deficiency. Neuromuscul Disord. 2009 Mar;19(3):212-6. Epub 2009 Feb 26.

Multipplin asyyliCoA dehydrogenaasin vaje (MADD) on aineenaihdunnallinen häiriö, jossa on dysfunktiota eletroneja kuljettavassa flavoproteiinissa ( ETF) tai ETF-ubikinoni-oksidoreduktaasissa (ETF-QO).

Mutaatioita ETFDH geenissä, joka koodaa ETF-QO on liitetty sekä riboflaviiniin vastaaviin että siihen vastaamattomiin MADD tiloihin ja samoin ubikinonipuutteiseen myopatiamuotoon , vaikka taudinmuotoja, jotka näitten eri fenotyyppien taustalla on, ei ole tarkemmin määritelty.

Tutkijat ovat tehneet mutaatioanalyysin neljästä formosalaisesta MADD- potilaasta. He pystyivät löytämään kolme uutta ETFDH-geenimutaatiota neljästä potilaasta ja kaikilla oli A84T mutaatio. Lihaksen koentsyymi Q10 ( CoQ(10)) pitoisuudet ja hengitysketjun aktiivisuus mitattuna kahdelta potilaalta olivat normaalit. Kolme potilasta neljästä tuli parempaan kuntoon riboflaviinista (B2 vitamiinsita) ja karnitiinista ( carnitine). Tutkijoitten tulokset osoittavat , että ei kaikilla MADD –potilailla ole koentsyymi Q vajetta. Tähän tietoon pohjaten ensisijaiset lääkkeet MADD tilan hoidossa lienevät riboflaviini(B2 vitamiini) ja karnitiini.