Mitokondrian betaoksidaatio ja FAO häriöt

Rasvahappojen oksidaation häiriöistä
June 23, 2009 About Fatty Acid Oxidation disorders

LÄHDE: Moczulski D, Majak I, An overview of beta-oxidation disorders. Postepy Hig Med Dosw (Online). 2009 Jun 8;63:266-77. Katedra Medycyny Wewnetrznej, Uniwersytet Medyczny w Łodzi, Łódź.

Rasvahapot kuuluvat osarakenteena solukalvoihin, entsyymeihin ja hormoneihin. Ne ovat myös eräs tärkein energialähde monissa organismeissa.

Rasvahapoilla on monta eri typpistä tapaa oksidoitua .

Niitä on alfa-oksidaatio, beta-oksidaatio ja omega-oksidaatio ja ne tapahtuvat erityisissä solurakenteissa kuten mitokondrioissa ja peroksisomeissa.

Kaikkein tunnetuin oksidaatiotie on beta-oksidaatio ja se tapahtuu mitokondrian matrixissa. Se vastaa suoraketjuisten rasvahappojen oksidaatiosta. Rasvahappojen beetaoksidaatiotie käsittää ainakin 25 erilaista entsyymiä ja spesifisiä kuljetusproteiineja.

On pystytty osoittamaan 18 eri puutetta joistain näistä entsyymeistä , millä on merkitystä ihmisten eri tautien suhteen. Näillä taudeilla on hyvin laaja kirjo erilaisia oireita, joita joskus esiintyy satunnaisesti, yksi oire kerrallaan tai settinä, yksilötyyppisesti enemmänkin kuin yleisesti jonkin metabolisen taudin tyyppisesti. Arvellaan, että betaoksidaatiotaudit ovat 1-3%.ssa vauvakuolemien syitä (SIDS) Raskauden aikainen akuutti rasvamaksa (AFLP) ja hemolyyttinen oireyhtymä , kohonneet maksaentsyymit ja matalat trombosyytit (HELLP syndrome) , joihin liittyy merkitsevä neonaatali ja maternaali morbiditeetti ja mortaliteetti on myös liittynyt sikiön betaoksidaatiovajeeseen.

Tässä katsauksesaan tutkijat tekevät yhteenvedon kaikista niistä sairauksista , jotka liittyvät rasvahappojen oksidaation häiriöihin, betaoksidaatioentsyymien vajeeseen nimittäin koskien seuraavia entsyymeitä: VLCAD, TFP (trifunctional proten) ja LCHAD, MCAD, MCKAT (Medium Chain 3- keto-AcylCoA Thiolase), M/SCHAD ja SCAD ja puutteisiin entsyymeissä karnitiinisyklin entsyymivajeisiin CPT I, CPT II (transferase deficiency Type II (CPT-2) CAT ( Carnitine/acylcarnitine translocase deficiency).

KERTAUKSENA engl ja suom. tekstiä betaoksidaation entsyymeistä ja tapahtumsita

RASVAHAPPOJEN BETA-OKSIDAATIO Fatty Acid beta-Oxidation (FAO)

( HARPER 1969)

(1) Beta-oxidation is recognized to day as the principal method by which fatty acids are oxidized. Beeta -oksidaatio katsotaan päätieksi, jota myöten rasvahapot oksidoituvat, eli voivat pilkkoutua ATP-energiaksi siten, että tulee samalla metabolista vettä ja hiilidioksidia sivussa. http://www.chembio.uoguelph.ca/educmat/Chm452/gif/tca-b-ox.gif

(2) Several enzymes, known collectively as the fatty acid oxidase complex are found in mitochondria closely associated with the enzymes of the respiratory chain. Useita entsyymejä – ennen vanhaan yhteisnimellä rasvahappo-oksidaatiokompleksi - löytyy mitokondriasta hyvin läheisesti liittyneenä hengitystieketjuun
http://dolly.biochem.arizona.edu/Bioc462b_Honors_Spring_2009/ksamsel/Images-GIF/B%20oxidation%20full.gif

(3) These catalyze the oxidation of fatty acids (FAO) to acetyl-CoA, the system being coupled with the phosphorylation of ADP to ATP.
Nämä entsyymit katalysoivat rasvahappojen oksidaatiota kohti aktiivia etikkahappoa eli asetyl CoA- molekyylejä ja tämä järjestelmä on läheisessä yhteydessä oksidatiivisen fosforylaatioon, jossa ADP muuttuu ATP-energiapaketiksi.
http://www.dentistry.leeds.ac.uk/biochem/lecture/faox/faox.html

(4) As in the metabolism of glucose (sugar), the fatty acids must first be converted in a reaction with ATP to an active intermediate before they can react with the the enzymes responsible for their further metabolism.
Aivan kuten sokeriaineenvaihdunnan puolella glukoosin pitää tehdä aktivaationsa , niin rasvahappojenkin pitää ”aktivoitua” valmiin energiapakkauksen ATP:n avulla aktiiviksi välituotteeksi (” aktiiviksi rasvahapoiksi”) ennen kuin ne voivat reagoida niiden jatkoaineenvaihdunnasta vastuussa olevien entsyymien kanssa.
http://www.dentistry.leeds.ac.uk/biochem/lecture/faox/activate.gif

(Acyl CoA =”aktiivi rasvahappo” ) (CoA on Koentsyymi A, joka on aktiivi rikkipitoinen pantoteenihappoperäinen B5 vitamiini-koentsyymi) .

(5) This is the only step in the complete degradation of fatty acid that requires energy from ATP. Yllämainittu aktivoimistapahtuma on ainoa askel monimutkaisessa rasvahappojen oksidaatiossa, joka vaatii valmista alkuenergiaa ATP.

(6) In the presence of ATP and Coenzyme A, the enzyme THIOKINASE catalyzes the conversion of fatty acid ( FFA, free fatty acid) to an “active fatty acid”. or AcylCoA. Kun on läsnä ATP ja Koentsyymi A, niin entsyymi TIOKINAASI katalysoi vapaan rasvahapon muuttumista aktiiviksi rasvahapoksi eli asyyli CoA –muotoon

(E.g. Palmitate to Palmitoyl CoA) http://www.dentistry.leeds.ac.uk/biochem/lecture/faox/strucact.gif
Kuvassa näkyy miten palmitiinihappo C16:0 muuttuu aktiiviksi palmitiinihapoksi.

(7) Several thiokinases have been described, each specific for fatty acids of different chain length.
On havaittu useita TIOKINAASEJA, joista jokainen on spesifinen jollekin erityiselle rasvahappokoolle.

(8) Other enzymatic steps in The Beta-oxidation.
Sitten muut askeleet betaoksidaatiossa.

Näiden askeleitten tarkoitus on saada katkaistua syklissä aina 2 hiilen pala irti rasvahaposta siten, että sidoksen purkautuessa poimitaan talteen energiaa protoni protonilta ja pitkäkin rasvahappo pilkotaan täten vain 2 hiiltä irrotamalla kerralla ja lyhennetty happo kiertää niin kauan tätä oksidaatiosykliä ,että jäljelle jää vain 2 hiilen palasia tai ehkä 3 hiilen palanen, jos pitkällä rasvhapolla oli pariton määrä hiiliä. Sille 3- hiilen hapolle ( propionihappo) on toinen kohta mennä sisään sitruunahapposykliin ( aktivoidusta propionihaposta muokkkaamalla ja se tarvitsee B12 vitamiinia ja biotiinia avuksi).

(9) After the formation of AcylCoA , there follows the removal of 2 hydrogen atoms from the alfa and beta carbons, catalyzed by ACYL-CoA DEHYDROGENASE .
Sen jälkeen kun “aktivoitu rasvahappo” on valmis, seuraa kahden vetyatomin (H+) irrottaminen alfa-ja beta-aseman hiilistä ja tätä (oksidaatioaskelta) katalysoi entsyymi ASYYLI-CoA-DEHYDROGENAASI.

Jos rasvahappo on lyhytketjuinen (Short Chain Fatty Acid), SCFA, entsyymi on SCAD. (Puute =SCADD)

Jos rasvahappo on keskipitkä(Medium Chain Fatty Acid, MCFA) , entsyymi on MCAD. (Puute = MCADD)

Jos rasvahappo on pitkä (Long Chain Fatty Acid, LCFA), entsyymi on LCAD (Puute on LCADD)

Jos rasvahappo on hyvin pitkä(Very Long Chain Fatty Acid, VLCFA), entsyymi on VLCAD (Puute on VLCADD).

(10) This first dehydrogenation with FAD coenzyme results in formation of alfa, beta- unsaturated acyl-CoA ( one double bond). Tämä johtaa alfa- ja beta asemassa sijaitsevaan kaksoisidokseen, ” alfa, beta- tyydyttämättömään aktivoituun rasvahappoon”.

(11) The COENZYME for the first DEHYDROGENASE is a flavoprotein (redox FAD/FADH2 ) whose reoxidation by the respiratory chain require the mediation of another flavoprotein, termed the electron transferring flavoprotein(ETF)

KOENTSYYMINÄ tälle ensimmäiselle , kaksoissidoksen tehneelle DEHYDROGENAASILLE toimii flavoproteiini, jonka hengitysketjussa tapahtuvaan uudelleen oksidaatioon tarvitaan toinen flavoproteiini, nämä ovat elektroneja siirtäviä flavoproteiineja. Redoxpari on FAD/FADH2 ( B2 vitamiinijohdannaisia)

(12) Water is added to saturate the double bond and form beta-hydroxy acyl-CoA, catalyzed by the enzym ENOYL CoA HYDRATASE (crotonase).

Nyt lisäytyy vesimolekyyli H2O ( tapahtuu hydraatio) kaksoissidoksen kohtaan muuttaen kohdan taas tyydyttyneeksi. Katalysoiva entsyymi on ENOYYLI-CoA- HYDRATAASI ja syntyvä tuote on beeta-hydroxy-AsyyliCoA, siis beta-OH-AcylCoA. ( Onko joka rasvahappokoolle omia enoyylihydrataasejaan, en tiedä, pitää ottaa selvää)

(13) Beta- hydroxy derivative undergoes further dehydrogenation on the beta-carbon. Enzyme is BETA-HYDROXY-ACYL-CoA- DEHYDROGENASE. The product is the corresponding beta-keto-Acyl-CoA compound.

Tämä beta-OH-johdannainen käy läpi vielä toisen oksidaatioaskelen, jossa se dehydrogenoituu ja muuttuu vastaavaksi keto-rasvahapoksi, keto-asyyli-CoA. Entsyymin nimi on BETA-HYDROKSI-ASYYLI-CoA DEHYDROGENAASI.

Jos rasvahappo on lyhyt SHORT CHAIN, dehydrogenoiva entsyymi on SCHAD. (Puute on SCHADD)

Jos rasvahappo on keskipitkä, entsyymi on MCHAD (Puute on MCHADD)

Jos rasvahappo on pitkä, entsyymi on LCHAD. (Puute On LCHADD)

Jos rasvahappo on hyvin pitkä, entsyymi on VLCHAD. (Puute on VLCHADD)

(LÄHDE: For each chain length there is a corresponding hydroxyacyl-CoA dehydrogenase deficiency: SCHAD, MCHAD, LCHAD, and VLCHAD, respectively.)

(14) In this second dehydrogenation, NAD is the COENZYME involved in the dehydrogenation.

Tässä yhtedessä toimii KOENTSYYMINÄ , joka ottaa protonit vastaan, NAD. (Redox pari on NAD, NADH+ H+).

(15) Finally , beta- keto-acyl-CoA is split at the beta-position byenzy,e THIOLASE. ( BETA- KETO-THIOLASE), which catalyzes a thiolytic cleavage involving another molecule of CoA.

Lopuksi sellainen entsyymi kuin BETA-KETOTIOLAASI pilkkoo beta-asemasta tämän aktiivin beta-ketorasvahapon ja käyttää tiolyyttiseen pilkkomiseen toista CoA molekyyliä. (Ehkä ketotiolaasejakin on koko joukko, en tiedä).

(16) The products of this reaction are one acetyl-CoA and one acyl-CoA derivate, containing two carbons less than the original acyl-CoA molecule which underwent oxidation.

Tuotteena reaktiosta muodostuu kahden hiilen pituinen aktivoitu etikkahappo (Asetyl-CoA) ja kahta hiiltä lyhempi Asyyli-CoA. ( Huom: sidoksen purkautumisesta vapautunut energia on prosessin aikana otettu talteen protonivirtana ja siirretty hengitysketjuun elektronivirtana, josta voidaan sitoa energiaksi ATP molekyyliin fosfaattisidoksina)

http://wpcontent.answers.com/wikipedia/commons/thumb/8/89/Mitochondrial_electron_transport_chain%E2%80%94Etc4.svg/400px-Mitochondrial_electron_transport_chain%E2%80%94Etc4.svg.png

(17) The Acyl CoA formed in the cleavage reaction reenters the oxidative pathway at reaction (number 9 in this translation). Tällä tavalla muodostunut kahta hiiltä lyhempi rasvahappo jatkaa uudelleen sidoksien purkamista ja energian vapauttamista niistä. Se jatkaa kohdassa 9. mainitusta entsyymireaktiosta.

(18) In this way a long chain fatty acid (LCFA) may be degraded completely to acetyl CoA- ( C2-units)

Tällä tavalla pitkäkin rasvahappo voi pilkkoutua täydellisesti ” aktiiveiksi etikkahapoiksi” muotoon Acetyl CoA. Kehossa on oma AcetylCoA – aitio, josta tätä hyödyllistä molekyyliä voi siirtää tarpeen mukaan eri suuntiin, energiaksi tai eri synteesiteihin tai avuksi eri funktioihin) .

(19) As Acetyl CoA can be oxidized to CO2 and Water H2O in the citric acid cycle which is inside the mitochondria, the complete oxidation of fatty acids can be achieved. Koska asetyyli-CoA voi oksidoitua hiilidioksidiksi ja vedeksi sitruunahapposyklissä, joka on myös mitokondriassa, voidaan rasvahappojen täydellinen oksidaatiokin saada aikaan.

(20) EXEM: Energetics of Fatty Acid Oxidation Transport in the respiratory chain of electrons from reduced flavoprotein and NAD will lead to the synthesis of at least five high energy phosphate bonds for each of the first seven Acetyl-CoA molecules formed by beta-oxidation beginning from palmitate C16:0 ( 7 x 5 = 35) .

The total of eight moles of Acetyl CoA formed, will each give rise to at least 12 high –energy bonds on oxidation in the citric acid cycle, making 8 x 12 = 96 high energy bonds derived from acetyl-CoA formed from palmitate (C16:0), minus two for the initial activation of the fatty acid, yielding a net gain 129 high energy bonds/mol, or 129 x 7,6 = 980 kcal. As the caloric value of palmitate is 2340 kcal per mol, the process captures as high-energy phosphate at least 41% (980/2340 x 100) of the total energy of combustion of the fatty acid.

ESIM. RASVAHAPPO-OKSIDAATION ENERGIALASKUSTA – vuodelta 1969 , nykyisin on tarkempiakin: Energia rasvahapon oksidaatiosta on seuraava. Elektronien kuljetus hengitysketjuun redusoituneista flavoproteiineista ( B2 vitamiini) ja NAD sta (B4 vitamiini) johtaa ainakin viiden korkea-energisen fosfaattisidoksen syntymiseen jokaisesta seitsemästä aktiivista etikkahaposta. ( 7 x 5 = 35 ) . Kaikenkaikkiaan muodostui 8 aktiivia etikkahappoa 16- hiilen palmitaatista.

Jos ja kun ne menevät jatkossa sitruunahapposykliin, siellä jokainen edelleen tuottaa ainakin 12 korkea-energistä sidosta ( 8 x 12 = 96) .

Rasvahapon alkuaktivoiminen kulutti kaksi korkeaenergistä sidosta (-2) .

Täten summaksi saadaan 35 + 96- 2 korkea-energistä sidosta = 129. Lasketaan että kalorinen arvo näistä on 129 x 7,6 kcal = 980 kcal. Tiedetään rasvahapon combustiotutkimuksista, että se sisältää 2340 kcal energiaa. Joten hyöty, mikä siitä saadaan sidottua ATP energiapakkauksiin betaoksidaatiossa on 41%:nen.

Tästä on paljon pikkutarkkaa uutta laskua, mutta tämä Harperin lasku vuodelta 1969 antaa periaatteen, millä rasvoista tulee energiaa. Osahan siitä jää kehon lämmöksi.

http://www.dentistry.leeds.ac.uk/biochem/lecture/faox/faox.htm

(21) Citric Acid Cycle

SITRUUNAHAPPOKIERTOON

http://www.chembio.uoguelph.ca/educmat/Chm452/gif%5Ctca-b-ox.gif

Mitokondrian sisällä on täydellinen sitruunahappokierto, mutta myös sytoplasmasss on osittain sitruunahappokiertoa käynnissä. Beta-oksidaation terminaaliset osat tapahtuvat mitokondrian sisällä.

http://books.google.se/books?id=aNmgMg2L_FIC&pg=PA131&lpg=PA131&dq=GTP-specific++mitochondrial+thiokinase&source=bl&ots=ROPYNRH7Ic&sig=pwQqMdF4PPCAYTSeM5t4DuPurHU&hl=sv&ei=BtJASrv_GJPh-Qarvvm6CA&sa=X&oi=book_result&ct=result&resnum=7