Aineenvaihdunnallisia synnynnäisiä häiriöitä seulotaan jo hyvin varhain
Useissa maissa noudatetaan vastasyntyneitten terveystarkastuksissa monipuolista seulatutkimusta, jolloin myös varhainen dieetintarve saadaan ajoissa selville. Suomessa ei seulota niin tyystin, johtuu osaksi kansan pienestä väkiluvusta ja täten indikaatiot yleiseen seulontaan eivät ole riittävät.Tutkimukset ovat kalliita, jos niitä tehdään turhaan suurelle joukolle. Esim. Ruotsissa PKU-testi tehdään aivan joka vauvalta. Suomessa " testiä ei tehdä-tai aiemmin ainakaan ei tehty- , kun tautia ei miltei ole". PKU on tauti, jossa tarkalla dieetillä selvitään terveyden ylläpidosta siten, että kehitystä, varsinkin henkistä kehitystä myrkyttäviä aineenvaihdunnan välituotteita ei kerry. Dieetti on rajoitettua sellaisen aminohapon osalta kuin FENYLALANIINI ( Phe, F)
Eräitä tavallisimpia seulontatutkimuksia Euroopassa ovat PKU (Phe) ja Galaktosemia (GAL-1-UTP) KATSO lähdettä
http://www.neoscreening.de/ Etsi vuoden 2000 Eurooppalainen taulukkotieto.
http://www.neoscreening.de/DGNS/frame_KB.htm
Tai www.euroscreening.de Tässä esitetään eurooppalainen tavoite seulontojen suhteen.
http://www.euroscreening.de/f_europe.htm
Lähde antaa vuodelta raporttia erilaisista Eurooppalaista neonaalisista seulontatutkimuksista sen mukaan kuin maat suostuivat tiedottamaan.
Suomen asema on profiililtaan vähäinen taulukoissa ja huomiota kiinnittää PKU-taudin suhteen kaikkein vähäisin määrä. Keskimääräinen insidenssi on 1:10 000 muualla, (Suomessa 1: 100 000- 1:200 000 uusimman tiedon mukaan). Hoitamaton tauti johta kehitysvammaisuuteen, sillä fenylalaniinin vialliset aineenvaihduntatuotteet ovat hermostolle myrkyllisiä.
Lisäksi tavataan sanoa, että Suomessa" ei ole galaktosemiaakaan". Globaali prevalenssi galaktosemialle on 1: 80 000. Irlannissa prevalenssi on 1: 30 000. Ruotsi seuraa globaalia prevalenssia. Tällaisessa tilanteessa ei voi olla tieteellistä sanoa, että Suomi olisi galaktosemian suhteen prevalenssiltaan 0:5000000. Varhainen galaktosemiataudin seulonta ja hoito vähentänee aikuisiän neurodegeneratiivisia tauteja. Irrallinen galaktoosihan on toksinen ja vaikeuttaa kognitiivista kehitystä. Muualla maailmassa on tietoisuutta galaktosemiasta, samoin fenylketonemiasta ja internetissä on niistä tarkkoja dieettiohjeita vanhemmille, joiden vauvoilla on mainittuja molekyylääristen ravintotaineiden aineenvaihdunnan heikkouksia.
Netissä on omat keskustelupalstansa em dieettihoitoisten kesken, kuten keliaakikoilla ja diabeetikoilla. Ne nyt ovat vähemmän vaarallisia yleisiä isompien lasten ja aikusiten kansantauteja Suomessa- niitten kliinisiä oireita ei havaita vastasyntyneissä- asiaan vaikuttaa niitten vasta-ainevälitteisyys lähinnä. Molemmat yllämainitut vastasyntyneissä havaittavat taudit ( PKU ja galaktosemia) ovat dieettihoitoisia. Iän mukana kehittyy hieman entsyymejäkin.
Galaktosemia.com ja http://www.galactosemia.org/ esittää dieettiohjeet internetissä.
Myös PKU-dieettiohjeet saa netiltä. http://pkunews.org/
Molempien tautien diagnosointi ja tarkka dieettihoito on kognitiota säilyttävää. Diagnostiikan ja seulonnan lisääntyessä on hyvä tietää jo edeltä olemassaolevien dieettien periaatteet ja saatavuudet.
MUITA RELEVANTTEJA SEULONTATUTKIMUKSIA
Vauvojen seulontatutkimuksista mainitaan tuossa vuoden 2000 artikkelissa Saksasta:
Muita varhaisvaiheen seulontatutkimuksia kuin PKU esim Saksassa, Italiassa ja Belgiassa ovat
TSH: Seulotaan varhaista hypothyreoosia ja katsotaan TSH, T4. ( Tämä tehdään kaiketi Suomessakin)
AGS, Adrenogenitaalinen oireyhtymä. Katsotaan 17-OHP.
IRT. Selvitetään kystistä fibroosia (CF). Katsotaan immunoreaktiivinen trypsinogeeni.
GAL. Katsotaan Gal-1-UTP. Galaktoosimolekyylin aineenvaihdunnan heikkous selvitetään.
BIO. Seulotaan biotinaasientsyymin puutteen mahdollisuus.
Glukoosi-1-PD, entsyymi sokeriaineenvaihdunnan puolelta tutkitaan.
TMS, Selvitetään acylkarnitiinit ja MCAD- tautia, rasva-aineenvaihdunnan alueen tautia.( Asylkarnitiinitutkimusten yleistyttyä rasvahappo-oksidatiotauteja , joita tunnetaan kaiketi 18 , seulotaan enemmän)
LEU, Katsotaan haarallista aminohappoa leusiinia ja sen aineenvaihduntaa; suljetaan pois vaahterasiirappitautia MSUD.
METH. Suljetaan pois metioniinin aineenvaihdunnasta seuraavan tuotteen eritys virtsaan (homocystinuriatauti).
HBS , sirppisoluanemia suljetaan pois.
TOXO, toxoplasmoosin poissulkeminen.
TYR. Tyrosinemia I ja II seulotaan
ENTÄ ONKO MUUTA SEULONTAA?
(Ehkä tulevaisuudessa voidaan seuloa myös keliaakiageenistö ja riskitekijät hyvin varhain, jota dieettihoitoon päästään ennen kuin immuunisysteemi on alkanut syöpyä. Entsyymeiltä ei tosin pidä vaatia mitä tahansa artifisielliä. Voiko sellaista sanoa taudiksi, mitä ei ole olemassakaan ilman tietyä ruokakomponenttia, jota puolestaan aggravoidaan vielä vuosi vuodelta?
Entä laktoosi-intoleranssi? Sitäkään ei ole ellei ole ruoassa korkea määrä laktoosia).
SEULONNAN TIIVISTYKSESTÄ VASTASYNTYNEILLE
Suomessa on eduskuntaan asti viety kysely seulonta-asioista ja seuraava vastaus löytyy netistä vuodelta 2007. Vastaus on sitaattina:
Eduskunnan työjärjestyksen 27 §:ssä mainitussa tarkoituksessa Te, Herra puhemies, olette toimittanut asianomaisen ministerin vastattavaksi kansanedustaja Janina Anderssonin /vihr näin kuuluvan kirjallisen kysymyksen KK 1173/2006 vp:
Miksi Suomessa ei vauvoilta tutkita mahdollisia piileviä, mutta vakavia sairauksia, kuten tehdään esimerkiksi Yhdysvalloissa?
-Vastauksena kysymykseen esitän seuraavaa:
Valtioneuvosto on 21.12.2006 Sosiaali- ja terveysministeriön esittelyn perusteella antanut asetuksen seulonnasta. Se sisältää sikiöseulonnan, jossa kuntien velvollisuus on järjestää raskaana oleville naisille kromosomipoikkeavuuksien seulontaa ja sikiön vaikean rakennepoikkeavuuden selvittämistä koskevaa seulontaa. Seulontojen tavoitteena on vähentää tautien aiheuttamaa sairastuvuutta, vammoja ja kuolleisuutta toteamalla tauti tai sen esiaste varhaisessa vaiheessa, eli jo sikiövaiheessa. Asetus tuli voimaan 1.1.2007 ja kuntien velvollisuus on järjestää ao. sikiöseulonnat asetuksen mukaisesti kolmen vuoden kuluessa asetuksen voimaantulosta.
Suomessa seulotaan vastasyntyneiltä vuodesta 1980 kilpirauhasen synnynnäistä vajaatoimintaa. Toisin kuin muissa maissa seulontanäyte otetaan Suomessa napanuoran verestä, mikä mahdollistaa varhaisimman diagnoosin ja hoidon aloituksen. Muita aineenvaihduntatauteja ei Suomessa seulota. Kansainvälisesti yhtenäinen seulontakäytäntö kattaa pääasiassa vain PKU:n (fenylketonuria-tauti) ja kilpirauhasen vajaatoiminnan, muiden seulontaohjelmiin sisällytettyjen tautien esiintyvyyksissä on huomattavia eroja. PKU on Suomessa poikkeuksellisen harvinainen (ilmaantuvuus 1:100 000-1:200 000, kansainvälisesti ilmaantuvuus keskimäärin 1:10 000), eikä sitä sen takia seulota Suomessa.
Vuonna 2002 käynnistyi FinOHTAn projekti, jonka tavoitteena oli selvittää, onko tarpeen muuttaa vastasyntyneiden aineenvaihduntatautien (viisi tautia) seulontakäytäntöä. Projektin raportissa (FinOHTAn raportti 22-2004) todetaan, että kystisen fibroosin diagnoosi ja hoito on Suomessa niin hyvä, että seulonnasta ei ole odotettavissa merkittävää lisähyötyä. Seulottavia perinnöllisiä hemoglobiinitauteja ei Suomessa ole. Raportissa todettiin myös, että mikäli tarkasteltavana olleita viittä tautia alettaisiin seuloa Suomessa, olisi tällöin rakennettava uusi seulontaorganisaatio.
STM:n seulontatyöryhmä arvioi saadun raportin tuloksia ja totesi kaksi erityisen ongelmallista aluetta. Kolmen harvinaisen aineenvaihduntatautien todellinen ilmaantuvuus Suomessa on epäselvä, ilmaantuvuudet tunnetaan suomalaisten väitöskirjojen ansiosta vain kahden taudin osalta. Tutkimustieto varhaisen hoidon pitkäaikaisesta hyödystä on myös osittain epäselvä.
FinOHTA:n raportin ja laajojen lisäselvityksien jälkeen STM:n seulontatyöryhmä päätyi kannanotossaan, että tässä vaiheessa ei ole perusteltua muuttaa vastasyntyneiden aineenvaihduntatautien seulontakäytäntöä. Suomen geeniperimä poikkeaa merkittävästi muista maista, joissa PKU-taudin yleisyys on ollut perusta aineenvaihduntatautien seulonnan aloittamiselle sekä sen kustannusvaikuttavuudelle myös lisättäessä uusia tauteja seulontaan.
Vastasyntyneiden aineenvaihduntatautien seulonta tulee kuitenkin arvioida Suomessa uudestaan, kun lisää tutkimustietoa niin tautien ilmaantuvuudesta kun seulonnan ja varhain aloitetun hoidon hyödystä on saatavissa. Helsingissä 8 päivänä maaliskuuta 2007 Peruspalveluministeri Liisa Hyssälä"
PÄIVITYSTÄ 25.9.2007 ja 30.12.2008
tisdag 30 december 2008
MCFA, keskipitkät rasvahapot C6-12 ja ongelmat
Medium Chain Fatty Acids MCFA , beta oxidaatio , entsyymi MCAD and entsyminpuute MCADD
KESKIPITKIEN RASVAHAPPOJEN (FA) BEETA-OKSIDAATIO, MCFA beta-oksidation
Rasvahappojen beeta-oksidaatio on tapahtuma, jossa rasvahapoista pilkkoutuu energiaa esiin ja se tapahtuu mitokondrioitten sisällä lihaksissa ja maksassa. Hyvin pitkien rasvahappojen (VLCFA) beeta-oksidaatiota tapahtuu myös maksan peroksisomeissa .
(VLCFA= Very Long Chain Fatty Acids.Nämä ovat yli 24 hiiliketjuisia kuten C26 rasvahapot . ja sitä pitemmät.)
Rasvahappojen beeta-oksidaatio on sarja reaktioita, jossa jokaisessa syklissä, kierroksessa, pitkän rasvahapon hiilirunko lyhenee kahdella hiiliatomilla, jotka muodostavat aktivoitua etikkahappoa asetyyli-CoA molekyyliä (Acetyl-CoA). Lihaksissa tämä muodostunut 2C-molekyyli valiutuu osallistumaan energiantuotantoon sitruunahappokierron (Citric Acdi Cycle) kautta ja maksassa siitä taas voi kehittyä KETOAINEITA, jotka ovat puolipalaneita välituotteita ja voidaan myöhemmin hyödyntää energiaksi.
Beeta-oksidaation aikana vapautuu elektroneja (e-) ja ne kulkevat elektroneja kuljettavan flavoproteiinijärjestelmänavulla ( electron transfer flavoprotein) suoraan elektroninsiirtoketjuun. ( Ketjun päässä on molekulaarisen hapen vastaanotto, ja siinä kohtaa muodostuu myös reaktiivista singlet happea (O) ja metabolista vettä (H2O). Järjestelmään on liittynyt myös protonien (H+, hydrogenum) tuotanto, joka on käyttövoima ATP:ta synnyttävässä järjestelmässä oksidatiivisessa fosforylaatiossa.(Liite x) www.gwu.edu/~mpb/r/rxn900.gif
http://www.library.csi.cuny.edu/~davis/Biochem_3521/lect19_20/protonflux.GIF ( yksinkertaisin kuva elektronin e- menosta hapelle ja protonin H+ tuotosta).
DEHYDROGENAASIT ovat entsyymejä, jotka voivat katalysoida vedyn eroamista esim. rasvahapporungosta (_CH2-CH2-), jolloin voi sen sijaan tulla kaksoissidos hiilien väliin. -C=C-
Mitokondrioitten beeta-oksidaatiossa on useita tärkeitä dehydrogenaasientsyymejä eri pituisille aktivoiduille rasvahapoille
C14- C22 pituisille pitkäketjuisemmille toimii VLCAD ( Very Long-Chain Acyl-CoA dehydrogenase);
C10- 12C pituisille pitkäketjuisille toimii LCAD ( Long-Chain Acyl-CoA dehydrogenase);
C6- C12 pituisille keskipitkäketjuisille MCAD ( medium-Chain Acyl-CoA dehydrogenase) ja
4C- C6 pituisille lyhytketjuisille SCAD ( Short-Chain Acyl-CoA dehydrogenase).
Tästä voidaan havaita että entsyymialueet menevät reunoilta hieman päällekkäin kattaen täten yhdessä laajasti kaikki rasvahappokoot. Tässä sanotut C-ketjujen alueet ovat hieman eri tavoin mainittu eri lähteissä juuri tuon overlapping ilmiön takia. Tämä alue on myös tieteen intensiivisen tutkimuksna alaa. Rasvahappoja tulee ruoassa, mutta niitä syntetisoituu kehossa riippuen siitä mikä entsyymisetti niillä on ympärillään ja niillä on kehossa jatkuva katalyyttinen prosessi ja välillä niitä otetaan energiakäyttöön. Alue on laaja. Mutta loppuvaiheessa pitäisi kaikkien rasvahappojen pitäisi pystyä painumaan betaoksidaation kautta energiaksi, hiilidioksidiksi, ja vedeksi. Kolesteroli ja joku muu muoto ei pysty tähän poistumistiehen.
Rasvahappojen beetaoksidaation perinnöllisiä aineenvaihduntahäiriöitä on alettu löytää 1990- luvun alkupuolella.
Eräs yleisimmin tunnettu ja diagnosoitu beetaoksidaation häiriö on MCAD- entsyymin puute. ( 1992 Hale et Bennet). Tauti on perinnöllinen. Suomessa vaikuttaa tämä entsyyminpuute olevan yhtä yleistä kuin muualla Pohjois-Euroopassa ja se saattaa olla yleisin perinnöllinen aineenvaihduntasairaus, joten tietämys siitä on relevanttia. www.neuro.wustl.edu/…/functional/faoxid5.jpg
MITEN MCAD-puute ilmenee? (MCADD)
http://www.savebabies.org/diseasedescriptions/mcadd.php
Puute tulee esiin oikeastaan vain tietyssä aineenvaihdunnallisessa rasitustilassa. yleensä se ilmenee jo lapsuuden aikana paaston tai infektion yhteydessä. Äkilliset yleisoireiset hypoglykemiakohtaukset saattavat olla jopa henkeä uhkaavia. MCAD:n puuteen diagnosointi on vaikea. Kohtauksen aikana tyypillinen löydös on hypoglykemiasta huolimatta vähäinen ketoaineiden tuotto, lisäksi virtsan orgaanisten happojen analyysistä saadaan poikkeavaa tulosta. Ongelmia aiheuttaa se, että rauhallisessa vaiheessa seerumin pieni KARNITIINI-pitoisuus voi olla ainoa poikkeava löydös. MCAD:n puute voidaan vahvistaa entsyymi- tai DNA-tutkimuksin. Myös potilaan sisarukset on tällöin tutkittava. Diagnoosin varmistuttua voidaan keskittyä kohtausten estämiseen. PAASTOAMISTA pitää välttää. Siten saadaan estettyä tehokkaasti komplikaatioiden syntyä. Käytännössä tällainen tarkoittaa normaalia ateriajärjestystä, missä otetaan huomioon ravintosuositukset energian tasapainottamisesta päivän osalle sekä ravinnon sisällön tasapainottamisesta.
Dietisti voi myös antaa ohjeita, missä C6- C12- pituisten rasvahappojen osuutta voidaan muokata, koska juuri tuo keskipitkien rasvahappojen pitoisuus on MCADD potilaille kriittinen, kun keho ei saa niistä tarvitsemaansa akuuttia energiaa tavalliseen tapaan esiin. Esim juuri kestävyysurheilussa tarvitaan tämän tason energiaa, sillä siinä siirrytään lyhytaikaisesta hiilihydraatti- energiasta "varsinaiseen energiakoneesen" beetaoksidaatioon, kun maksan glykogeenit on käytetty ja treenaus tai joggaus jatkuu. Beetaoksidaation kattavan kirjon ollessakin vajeinen, henkilö joutuu ongelmaan, ellei tätä asiaa tiedä ja osaa kiertää esim hiilihydraattien käytöllä, ylirasituksen ja paaston vältöllä. Yleensä sanotaan että “treenaus auttaa,” mutta MCDD tilanteessa tämä ei päde siksi, että myös MCADD tulee hoitaa adekvaatisti ja keholle tulee antaa energiatalouteen siltarakennetta.( Ei vielä ole tietoa siitä voiko MCAD entsyymiä jotenkin vahvistaa). Joggauksessa alkulämmittelyt ja hidastamiset välillä silloin kun glykogeeniarasto on kulumassa loppuun, avustavat parempaa betaoksidaation käynnistystä, jolloin sitten jaksaa vaikka niitä mailin juoksuja jne. Sellaisessa merkitsee hyvä betaoksidaatiokyky, jossa koko rasvahappokirjon kaikkien pituuksien entsyymit toimivat. Beetaoksidaatio on se oikea "hikikone", jossa happikonsumptio on samalla hyvä. Betaoksidaatiovajeinen ei saisi koskaan ajaa maksaansa ja lihaksiaan täysin tyhjäksi glykogeeneista, arvelen, ja välipala hiilihydraateilla on henkeäpelastava merkitys.
MCFA Medium Chain Fatty Acids . Mitä rasvahappoja nämä ovat, jotka MCDD taudissa ovat kriittiset rasvahappokoot:
C6 pituus kuuluu hexyylihapoille, joita sanotaan kapronihapoiksi ( Capronic acids).
C8 pituus kuuluu oktaanihapoille, joita sanotaan kapryylihapoiksi (Capryl acids)
C10 pituus kuuluu dekaanihapoille, joita sanotaan kapriinihapoiksi ( Caprin acids).
C12 pituus kuuluu dodekaanihapoilla, joita sanotaan lauriinihapoiksi (Lauric acids).
(HUOM: Eräissä toisissa taudeissa on juuri nämä kontroversit vereen ja maksaan suoraan menevät rasvahapot, keskipitkät MCFA rasvahapot, taas oikeastaan ainoita mistä henkilö todellakin saa suoraa rasvaenergiaa esiin. He saavat niitä oikein erikseen apteekin MCT rasvoissa. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöt olisi sen takia diagnosoitava, tarkennettava aikakauden tiedon mukaan, mutta näistä ei tiedetä vielä kovin paljon!
Eräästä MCT- energialähteestä.Mille potilasryhmälle MCFA rasvahappokoosta on apua?
Vaikka MCAD- taudissa näistä MCFA- hapoista juuri on haitta, niin joillekin muille jossain toisessa yhteydessä taas ne ovat hyödyllisiä: esim liittyneinä MCT- triglyserideihin, neutraalirsvoihin, nämä keskipitkäketjuiset voivat olla tärkeä ravintolähde sellaisissa taudeissa kuin rasvan malabsorptio, Morbus Crohn, kystinen fibroosi (CF), lymfaattinen obstruktio ja chylothorax, koska ne kulkevat veriteitse maksaan tarvitsematta imutiekiertoa ja täten voidaan helpottaa imuteitten kautta kulkevan rasvavirtauksen rasitetta. MCT- peräiset rasvahapot kulkevat suolistoimeytymisestä suorinta tietä maksan porttilaskimoon ilman kylomikronikuljetusta, eli ne käyttävät samaa tietä kuin hiilihydraatitkin. Ne imeytyvät nopeasti ja alkavat nopeasti oksidoitua maksassa. Ne ovat ketogeeninen aines. Ilmeisesti ne tulevat kohtalaisen nopeasti energiassa hyödyksi silloin kun niitten muu aineenvaihdunta toimii normaalisti).
Mutta entä MCAD puutteen haitat (MCADD tilanne)
MCAD- entyymin puuttuminen energian tarpeen äkkiä noustessa infektiossa tai rasituksessa saattaa MCAD-puutteisen potilaan kriittiseen hetkeen tärkeimmän nopean pitkäaikaisenergian alkuunsaamisen tien ollessa viallinen. Tällaiset selittämättömät helpot hypoglykemiset vaiheet jollain dieettipotilaalla voivat paljastaa myös MCAD- entsyymin vajetta jonkin muun taudin yllättäessä ja jos se nyt sattuu olemaan yleisin perinnöllinen aineenvaihduntasairaus, niin olisi aika indisoitua muissakin dieettihoitoisissa taudeissa ainakin sulkea pois mahdollinen samanaikainen MCAD- entsyymin heikkoustila. Sellainen heikkous voi rasittaa verensokerin homeostaasin ylläpitoa jonkin lisästressin aikana jo ennestään kompromittoidussa energia-aineenvaihdunnassa ja muuten terveeltä vaikuttava voi saada tavallaan käsittämättömiä hypoglykemioita olematta mitenkään diabeetikko. Olisi todella huono tuuri, jos jostain syystä malabsorptiotilainen henkilö omaisi vielä heikon MCAD entsyymitoiminnankin.
Viitteistä löytyy paljon yksityiskohtaistakin spesiaalitietoa MCADD asiasta enemmän kiinnostuneille. Tilannehan voi tulla sattumoisin esiin jossain vaiheessa elämää vain muitten rasitusten yhteydessä.
http://www.savebabies.org/diseasedescriptions/mcadd.php
A Parent’s Guide to MCADD - Pacific NW Regional Genetics Resource Group
GeneReviews: Medium-Chain Acyl-Coenzyme A Dehydrogenase Deficiency
Genetics Home Reference: Medium-Chain Acyl-Coenzyme A Dehydrogenase Deficiency
NORD - Medium Chain Acyl CoA Dehydrogenase Deficiency
OMIM - Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency
SimulConsult MCADD Case Study
WA State DOH - Medium Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency (MCADD)
MCADD synonyymit ovat
* ACADM Deficiency
* Carnitine Deficiency Secondary to MCAD Deficiency (Huom. karnitiinilisää käytetty hoidossa)
* Dicarboxylicaciduria due to defect in Beta-Oxidation of Fatty Acids
* Dicarboxylicaciduria due to MCADH Deficiency
* MCAD Deficiency
* Nonketotic Hypoglycemia and Carnitine Deficiency due to MCAD Deficienc
Pieni katsaus beeta-oksidaation puolelle. 29.9.2007 . Päivitys 30.12.2008.
KESKIPITKIEN RASVAHAPPOJEN (FA) BEETA-OKSIDAATIO, MCFA beta-oksidation
Rasvahappojen beeta-oksidaatio on tapahtuma, jossa rasvahapoista pilkkoutuu energiaa esiin ja se tapahtuu mitokondrioitten sisällä lihaksissa ja maksassa. Hyvin pitkien rasvahappojen (VLCFA) beeta-oksidaatiota tapahtuu myös maksan peroksisomeissa .
(VLCFA= Very Long Chain Fatty Acids.Nämä ovat yli 24 hiiliketjuisia kuten C26 rasvahapot . ja sitä pitemmät.)
Rasvahappojen beeta-oksidaatio on sarja reaktioita, jossa jokaisessa syklissä, kierroksessa, pitkän rasvahapon hiilirunko lyhenee kahdella hiiliatomilla, jotka muodostavat aktivoitua etikkahappoa asetyyli-CoA molekyyliä (Acetyl-CoA). Lihaksissa tämä muodostunut 2C-molekyyli valiutuu osallistumaan energiantuotantoon sitruunahappokierron (Citric Acdi Cycle) kautta ja maksassa siitä taas voi kehittyä KETOAINEITA, jotka ovat puolipalaneita välituotteita ja voidaan myöhemmin hyödyntää energiaksi.
Beeta-oksidaation aikana vapautuu elektroneja (e-) ja ne kulkevat elektroneja kuljettavan flavoproteiinijärjestelmänavulla ( electron transfer flavoprotein) suoraan elektroninsiirtoketjuun. ( Ketjun päässä on molekulaarisen hapen vastaanotto, ja siinä kohtaa muodostuu myös reaktiivista singlet happea (O) ja metabolista vettä (H2O). Järjestelmään on liittynyt myös protonien (H+, hydrogenum) tuotanto, joka on käyttövoima ATP:ta synnyttävässä järjestelmässä oksidatiivisessa fosforylaatiossa.(Liite x) www.gwu.edu/~mpb/r/rxn900.gif
http://www.library.csi.cuny.edu/~davis/Biochem_3521/lect19_20/protonflux.GIF ( yksinkertaisin kuva elektronin e- menosta hapelle ja protonin H+ tuotosta).
DEHYDROGENAASIT ovat entsyymejä, jotka voivat katalysoida vedyn eroamista esim. rasvahapporungosta (_CH2-CH2-), jolloin voi sen sijaan tulla kaksoissidos hiilien väliin. -C=C-
Mitokondrioitten beeta-oksidaatiossa on useita tärkeitä dehydrogenaasientsyymejä eri pituisille aktivoiduille rasvahapoille
C14- C22 pituisille pitkäketjuisemmille toimii VLCAD ( Very Long-Chain Acyl-CoA dehydrogenase);
C10- 12C pituisille pitkäketjuisille toimii LCAD ( Long-Chain Acyl-CoA dehydrogenase);
C6- C12 pituisille keskipitkäketjuisille MCAD ( medium-Chain Acyl-CoA dehydrogenase) ja
4C- C6 pituisille lyhytketjuisille SCAD ( Short-Chain Acyl-CoA dehydrogenase).
Tästä voidaan havaita että entsyymialueet menevät reunoilta hieman päällekkäin kattaen täten yhdessä laajasti kaikki rasvahappokoot. Tässä sanotut C-ketjujen alueet ovat hieman eri tavoin mainittu eri lähteissä juuri tuon overlapping ilmiön takia. Tämä alue on myös tieteen intensiivisen tutkimuksna alaa. Rasvahappoja tulee ruoassa, mutta niitä syntetisoituu kehossa riippuen siitä mikä entsyymisetti niillä on ympärillään ja niillä on kehossa jatkuva katalyyttinen prosessi ja välillä niitä otetaan energiakäyttöön. Alue on laaja. Mutta loppuvaiheessa pitäisi kaikkien rasvahappojen pitäisi pystyä painumaan betaoksidaation kautta energiaksi, hiilidioksidiksi, ja vedeksi. Kolesteroli ja joku muu muoto ei pysty tähän poistumistiehen.
Rasvahappojen beetaoksidaation perinnöllisiä aineenvaihduntahäiriöitä on alettu löytää 1990- luvun alkupuolella.
Eräs yleisimmin tunnettu ja diagnosoitu beetaoksidaation häiriö on MCAD- entsyymin puute. ( 1992 Hale et Bennet). Tauti on perinnöllinen. Suomessa vaikuttaa tämä entsyyminpuute olevan yhtä yleistä kuin muualla Pohjois-Euroopassa ja se saattaa olla yleisin perinnöllinen aineenvaihduntasairaus, joten tietämys siitä on relevanttia. www.neuro.wustl.edu/…/functional/faoxid5.jpg
MITEN MCAD-puute ilmenee? (MCADD)
http://www.savebabies.org/diseasedescriptions/mcadd.php
Puute tulee esiin oikeastaan vain tietyssä aineenvaihdunnallisessa rasitustilassa. yleensä se ilmenee jo lapsuuden aikana paaston tai infektion yhteydessä. Äkilliset yleisoireiset hypoglykemiakohtaukset saattavat olla jopa henkeä uhkaavia. MCAD:n puuteen diagnosointi on vaikea. Kohtauksen aikana tyypillinen löydös on hypoglykemiasta huolimatta vähäinen ketoaineiden tuotto, lisäksi virtsan orgaanisten happojen analyysistä saadaan poikkeavaa tulosta. Ongelmia aiheuttaa se, että rauhallisessa vaiheessa seerumin pieni KARNITIINI-pitoisuus voi olla ainoa poikkeava löydös. MCAD:n puute voidaan vahvistaa entsyymi- tai DNA-tutkimuksin. Myös potilaan sisarukset on tällöin tutkittava. Diagnoosin varmistuttua voidaan keskittyä kohtausten estämiseen. PAASTOAMISTA pitää välttää. Siten saadaan estettyä tehokkaasti komplikaatioiden syntyä. Käytännössä tällainen tarkoittaa normaalia ateriajärjestystä, missä otetaan huomioon ravintosuositukset energian tasapainottamisesta päivän osalle sekä ravinnon sisällön tasapainottamisesta.
Dietisti voi myös antaa ohjeita, missä C6- C12- pituisten rasvahappojen osuutta voidaan muokata, koska juuri tuo keskipitkien rasvahappojen pitoisuus on MCADD potilaille kriittinen, kun keho ei saa niistä tarvitsemaansa akuuttia energiaa tavalliseen tapaan esiin. Esim juuri kestävyysurheilussa tarvitaan tämän tason energiaa, sillä siinä siirrytään lyhytaikaisesta hiilihydraatti- energiasta "varsinaiseen energiakoneesen" beetaoksidaatioon, kun maksan glykogeenit on käytetty ja treenaus tai joggaus jatkuu. Beetaoksidaation kattavan kirjon ollessakin vajeinen, henkilö joutuu ongelmaan, ellei tätä asiaa tiedä ja osaa kiertää esim hiilihydraattien käytöllä, ylirasituksen ja paaston vältöllä. Yleensä sanotaan että “treenaus auttaa,” mutta MCDD tilanteessa tämä ei päde siksi, että myös MCADD tulee hoitaa adekvaatisti ja keholle tulee antaa energiatalouteen siltarakennetta.( Ei vielä ole tietoa siitä voiko MCAD entsyymiä jotenkin vahvistaa). Joggauksessa alkulämmittelyt ja hidastamiset välillä silloin kun glykogeeniarasto on kulumassa loppuun, avustavat parempaa betaoksidaation käynnistystä, jolloin sitten jaksaa vaikka niitä mailin juoksuja jne. Sellaisessa merkitsee hyvä betaoksidaatiokyky, jossa koko rasvahappokirjon kaikkien pituuksien entsyymit toimivat. Beetaoksidaatio on se oikea "hikikone", jossa happikonsumptio on samalla hyvä. Betaoksidaatiovajeinen ei saisi koskaan ajaa maksaansa ja lihaksiaan täysin tyhjäksi glykogeeneista, arvelen, ja välipala hiilihydraateilla on henkeäpelastava merkitys.
MCFA Medium Chain Fatty Acids . Mitä rasvahappoja nämä ovat, jotka MCDD taudissa ovat kriittiset rasvahappokoot:
C6 pituus kuuluu hexyylihapoille, joita sanotaan kapronihapoiksi ( Capronic acids).
C8 pituus kuuluu oktaanihapoille, joita sanotaan kapryylihapoiksi (Capryl acids)
C10 pituus kuuluu dekaanihapoille, joita sanotaan kapriinihapoiksi ( Caprin acids).
C12 pituus kuuluu dodekaanihapoilla, joita sanotaan lauriinihapoiksi (Lauric acids).
(HUOM: Eräissä toisissa taudeissa on juuri nämä kontroversit vereen ja maksaan suoraan menevät rasvahapot, keskipitkät MCFA rasvahapot, taas oikeastaan ainoita mistä henkilö todellakin saa suoraa rasvaenergiaa esiin. He saavat niitä oikein erikseen apteekin MCT rasvoissa. Rasva-aineenvaihdunnan häiriöt olisi sen takia diagnosoitava, tarkennettava aikakauden tiedon mukaan, mutta näistä ei tiedetä vielä kovin paljon!
Eräästä MCT- energialähteestä.Mille potilasryhmälle MCFA rasvahappokoosta on apua?
Vaikka MCAD- taudissa näistä MCFA- hapoista juuri on haitta, niin joillekin muille jossain toisessa yhteydessä taas ne ovat hyödyllisiä: esim liittyneinä MCT- triglyserideihin, neutraalirsvoihin, nämä keskipitkäketjuiset voivat olla tärkeä ravintolähde sellaisissa taudeissa kuin rasvan malabsorptio, Morbus Crohn, kystinen fibroosi (CF), lymfaattinen obstruktio ja chylothorax, koska ne kulkevat veriteitse maksaan tarvitsematta imutiekiertoa ja täten voidaan helpottaa imuteitten kautta kulkevan rasvavirtauksen rasitetta. MCT- peräiset rasvahapot kulkevat suolistoimeytymisestä suorinta tietä maksan porttilaskimoon ilman kylomikronikuljetusta, eli ne käyttävät samaa tietä kuin hiilihydraatitkin. Ne imeytyvät nopeasti ja alkavat nopeasti oksidoitua maksassa. Ne ovat ketogeeninen aines. Ilmeisesti ne tulevat kohtalaisen nopeasti energiassa hyödyksi silloin kun niitten muu aineenvaihdunta toimii normaalisti).
Mutta entä MCAD puutteen haitat (MCADD tilanne)
MCAD- entyymin puuttuminen energian tarpeen äkkiä noustessa infektiossa tai rasituksessa saattaa MCAD-puutteisen potilaan kriittiseen hetkeen tärkeimmän nopean pitkäaikaisenergian alkuunsaamisen tien ollessa viallinen. Tällaiset selittämättömät helpot hypoglykemiset vaiheet jollain dieettipotilaalla voivat paljastaa myös MCAD- entsyymin vajetta jonkin muun taudin yllättäessä ja jos se nyt sattuu olemaan yleisin perinnöllinen aineenvaihduntasairaus, niin olisi aika indisoitua muissakin dieettihoitoisissa taudeissa ainakin sulkea pois mahdollinen samanaikainen MCAD- entsyymin heikkoustila. Sellainen heikkous voi rasittaa verensokerin homeostaasin ylläpitoa jonkin lisästressin aikana jo ennestään kompromittoidussa energia-aineenvaihdunnassa ja muuten terveeltä vaikuttava voi saada tavallaan käsittämättömiä hypoglykemioita olematta mitenkään diabeetikko. Olisi todella huono tuuri, jos jostain syystä malabsorptiotilainen henkilö omaisi vielä heikon MCAD entsyymitoiminnankin.
Viitteistä löytyy paljon yksityiskohtaistakin spesiaalitietoa MCADD asiasta enemmän kiinnostuneille. Tilannehan voi tulla sattumoisin esiin jossain vaiheessa elämää vain muitten rasitusten yhteydessä.
http://www.savebabies.org/diseasedescriptions/mcadd.php
A Parent’s Guide to MCADD - Pacific NW Regional Genetics Resource Group
GeneReviews: Medium-Chain Acyl-Coenzyme A Dehydrogenase Deficiency
Genetics Home Reference: Medium-Chain Acyl-Coenzyme A Dehydrogenase Deficiency
NORD - Medium Chain Acyl CoA Dehydrogenase Deficiency
OMIM - Medium-Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency
SimulConsult MCADD Case Study
WA State DOH - Medium Chain Acyl-CoA Dehydrogenase Deficiency (MCADD)
MCADD synonyymit ovat
* ACADM Deficiency
* Carnitine Deficiency Secondary to MCAD Deficiency (Huom. karnitiinilisää käytetty hoidossa)
* Dicarboxylicaciduria due to defect in Beta-Oxidation of Fatty Acids
* Dicarboxylicaciduria due to MCADH Deficiency
* MCAD Deficiency
* Nonketotic Hypoglycemia and Carnitine Deficiency due to MCAD Deficienc
Pieni katsaus beeta-oksidaation puolelle. 29.9.2007 . Päivitys 30.12.2008.
måndag 29 december 2008
Fytaanihappo C20.0. Refsumin tauti.
Peroxisomes, Refsum's disease and the a and w-oxidation of phytanic acid
LÄHDE: R.J.A. Wanders J.C. Komen.
Avainsanoja
Käytetyt lyhennykset
Suom. Fytaanihapon oksidaatiotiet
alfa- ja beetaoksidaatio
w-oksidaatio
ARD
Historiaa Refsumin taudista, oireet
Taustalla oleva biologinen poikkeavuus
Entsyymin löytö
Fytaanihapon oksidaatioteitten entsymoloigasta
Neljä entsyymireaktiota fytaanihaposta pristaanihappoon
Pristaanihappo käy läpi kolme beetaoksidaatiosykliä peroksisomeissa.
Fytaanihapon alfa oksidaatio detaljina
Ensimmäinen askel. Fytaanihappo aktivoidaan fytanoyyli-CoA muotoon (phytanoyl-CoA)
ACSL
FATP/ASCVL
Toinen askel. Fytanoyyli-CoA molekyylin hydroksyloituminen 2-OH-fytanoyyli-CoA:ksi.
Kolmas askel. 2-OH fytanoyyli pilkkoutuu pristanaaliksi.
Neljäs askel: Aldehydistä tulee vastaava happo. Pristanaalin oksidaatio pristaanihapoksi
Seuraava askel tässä tiessä
Periaatteessa on kaksi eri tapaa, millä CoA-esterit siirtyilevät mitokondriaan. ’
Ensimmäinen tie on
Toinen tie
Fytaanihapon alfa-oksidaatio ja metaboliittien kuljetus peroksisomikalvojen läpi.
PMP34
Oxoglutaraatin- meripihkahapon vaihto
”Redox shuttle ” LDH
Fytaanihapon w-oksidaatio, alternatiivinen mekanismi, jolla fytaanihappo hajoaa.
Hydroxyfytaanihappo ja CYP450
PPARa ja fibraatit
SREBP ja statiinit
ARB malli kehitetty
VIITE
LÄHDE: R.J.A. Wanders J.C. Komen.
Genetic Metabolic Diseases Laboratory. Biochemical Society Transactions (2007) 35, (865–869) Focus Topics at Life Sciences 2007
Avainsanoja
acyl-CoA thioesterase, rasvahappojen oksidatio, fatty acid oxidation, w-oxidation, peroxisome, phytanic acid, Refsum's disease.
Käytetyt lyhennykset
ACSL, long-chain acyl-CoA synthase, pitkäketjuisten rasvahappojen Acyl- CoA syntaasi.
ACSVL, very-long-chain acyl-CoA synthase, hyvin pitkäketjuisten rasvahappojen Acyl-CoA syntaasi.
AMACR, methylacyl-CoA-racemase
ARD, adult Refsum's disease, Aikuisen Refsum tauti
CRAT, carnitine acetyltransferase, karnitiini-asetyyli-transferaasi
CYP, cytochrome P450, sytokromi P450.
ER, endoplasmic reticulum, endoplasminen verkosto
FALDH, fatty aldehyde dehydrogenase, rasva-aldehydi-dehydrogenaasi
FATP, fatty acid transport protein, rasvahapon kuljetusproteiini
PPARa, peroxisome-proliferator-activated receptor a, peroxisomiproliferaattorin aktivoiva reseptori a.
PTS2, peroxisome-targeting signal 2, peroxisomiin kohdentava signaali 2.
SREBP, sterol-regulatory-element-binding protein, sterolia säätelevää elementtiä SRE sitova proteiini.
Suom. Fytaanihapon oksidaatiotiet
alfa- ja beetaoksidaatio
Tässä työssään tutkijat kuvaavat nykyisen tietämyksen tilaa FYTAANIHAPON (Phytanic Acid) (C20:0) oksidaatiotien entsymologiasta. Fytaanihappo-oksidaation tuote , esim. pristaanihappo, käy läpi kolme beeta-oksidaation sykliä peroksisomeissa , minkä jälkeen tuotteet ( kuten 4,8-dimetyylinonenyyli-CoA, propionyyli-CoA ja asetyyli-CoA) siirretään ulos peroxisomeista jompaa kumpaa tietä joko (a) karnitiinista riippuva reittiä, mitä välittää CRAT( karnitiini-asyylitransferaasi) ja CROT (karnitiini-O-oktanyylitransferaasi) tai (b) vapaana happona, jolloin välittäjänä on yksi tai useampi peroksisomaalinen ACOT ( Acyl-CoA-thioesteraasi).
w-oksidaatio
Tutkijat kuvasivat myös nykytietoa fytaanihapon w-oksidaatiosta, varsinkin kun tämän tien farmakologinen ylösssäätäminen saattaa muodostaa uuden hoitostrategian perustan ARD- taudissa ( adult Refsum disease).
ARD
Aikuisen Refsumin tautia potevilla henkilöillä fytaanihappoa kumuloituu kudoksiin ja kehon nesteisiin, koska alfa-oksidaatiosysteemissä on puute.
Historiaa Refsumin taudista, oireet
Sigvald Refsum kuvasi ARD taudin ensimmäisen kerran 1940-luvulla ja sitä luonnehtii varhainen retinitis pigmentosa ja anosmia ( hajuaistin menetys) yleisinä poikkeavuuksina kaikilla ARD- potilailla. On sitten on lisäksi erilaisin vaihtelevin kombinaatioin neuropatiaa , kuuroutta, ataksiaa , iktyoosia ja kardiaalisia oireita. Näillä potilailla on mortaliteettia sydämen rytmihäiriöistä, sydäninsuffisienssista ja kardiomyopatiasta.On pidettävä mielessä, että täyttä oireistoa tavataan harvoin ja että useimmat piirteet kehittyvät vasta iän mukana.
Taustalla oleva biologinen poikkeavuus
Klenk et Kahlke (1964) keksivät sen biologisen poikkeavuuden, mikä ARD taudissa piilee, nimittäin plasmaan ja kudoksiin kumuloituvan fytaanihapon (phytanic acid (3,7,11,15-tetramethylhexadecanoic acid) liikamääriä näillä potilailla. Tätä löytöä seurasi tutkimukset merkatulla fytolilla ( phytol), joka on fytaanihapon (Phytanic acid) edeltäjäaine sekä fytaanihapolla itsellään. Osoittautui, että U-14C20- merkattu fytaanihappo oksidoitui nopeasti (14C1) CO2 molekyyliksi terveillä, mutta ei ARD-potilailla.
Entsyymin löytö
Aluksi kaavailtiin, että todennäköisimmin fytaanihapon oksidaatiomekanismi käsittäisi yksinkertaisesti ”alkuvaiheen oksidatiivisen dekarboksylaatioaskeleen, jossa terminaalinen karboksiryhmä vapautuisi hiilidioksidina CO2” . Tämän mekanismin yksityiskohdat jäivät edelleen epäselviksi 1990-luvun lopulle asti, jolloin selvitettiin muu osa oksidaatiotiestä, kun oli keksitty entsyymi fytanoyyli-CoA2-hydroksylaasi. Se nimittäin osoittautui puuttuvan ARD potilaista
Tässä työssään tutkijat esittävät katsauksen näistä fytaanihapon oletettua monimutkaisemmista oksidaatioteistä ja asian tärkeydestä ARD potilaille. Lopuksi he kuvaavat viimeisiä tuloksia toisesta fytaanihapon oksidatiomekanismista, w-oksidaatiosta.
Fytaanihapon oksidaatioteitten entsymologasta
Fytaanihappoa on ravintoperäisenä ja silloin siitä tunnetaan kahta stereoisoformia (3R) ja (3S)-.Fytaanihapot (PHYTANIC ACID) , jotka molemmat voidaan käsitellä yhdellä oksidatiivisella systeemillä, antavat tuotteeksi on (2R)- ja (2S) pristaanihappoja. (PRISTANIC ACID).
Koska taas peroksisomaalinen beeta-oksidaatiosysteemi hyväksyy ainoastaan(2S)-asyyli CoA-muodot , lisäentsyymiä vaaditaan peroksisomaaliseen oksidoitumiseen, ja sen entsyymin nimi on AMACR (methylacyl-CoA-racemase). Tämä rasemaasi vaaditaan oksidoimaan (2R) pristaanihappoa, mutta ei (2S) pristaanihappoa.
Neljä entsyymireaktiota fytaanihaposta pristaanihappoon
Oksidaatiotien entsymologiaa on työstetty eräissä yksityiskohdissaan ja se käsittää neljä peräkkäistä entsymaattista reaktiota jotka muuttavat fytaanihapon pristaanihapoksi
Pristaanihappo on tetrametyylipentadekanonihappo. ( pristanic acid (2,6,10,14-tetramethylpentadecanoic acid)
Koska pristaanihapolla taas on ensimmäinen metyyliryhmä C2- asemassa (verrattuna fytaanihapon C3- asemaan), pristaanihappo voi alkaa käydä läpi beetaoksidaatiota.
Pristaanihappo käy läpi kolme beetaoksidaatiosykliä peroksisomeissa.
ja lopputuotteena on dimetyylinonanoyyli-CoA (dimethylnonanoyl-CoA) , joka sitten kuljetetaan jatkossa mitokondriaan, jossa se voi oksidoitua täydellisesti.
Fytaanihapon alfa oksidaatio detaljina
Fytaanihapon alfa-oksidaatiotie käsittää neljä perättäistä tapahtumaa, jotka ovat lyhyesti seuravaat:
Ensimmäinen askel. Fytaanihappo aktivoidaan fytanoyyli-CoA muotoon (phytanoyl-CoA)
Muralidharan ret Muralidharan aluksi ehdottivat, että fytaanihapon ja palmitiinihapon aktivaatiossa saattaisi olla toiminnassa eri entsyymit.ainakin koe-eläinmaksan mikrosomeissa.
Pahan et al. tulivat siihen tulokseeen, että peroksisomeissa on erillinen Acyl- CoA syntetaasi spesifisesti fytaanihappoa varten.
Vanhooren et al.tutkivat happoanalogien aktivoimisia, kuten fytaanihappoanalogin (3- metyylimargariinihapon), pristaanihappo analogin (2-metyyli-palmitiinihappoa), palmitiinihapon ja lignoseriinin, joita löytyy koe-eläimen mikrosomeissa
Watkins et al. toisaalla osoittivat, että Suzukin työryhmän kloonaama ja sekvensoima pitkien rasvahappojen LCFA asyyli-CoA-syntetaasi, ACSL1 (long-chain acyl-CoA synthase 1) omasi myös fytanyyli-CoA syntetaasiaktiivisuutta. (phytanoyl-CoA synthetase activity).
Miyazawa et al. olivat taas aiemmin osoittaneet, että tätä syntetaasia esiintyi" mitokondriassa, peroxisomeissa ja mikrosomeissa".
Coleman et al. taas huolellisissa tutkimuksissa selvittivät edellisten tulosten virheellisyyden. Syy virheeseen oli, että Miyazawa oli käyttänyt antibodeja, joita kehittyi täydellistä ACSL1 proteiinia vastaan. Se havaitsee muitakin ACSL-perheen jäseniä , koska niillä on samanlainen konservatiivinen aminohapposekvenssi, josta nousee samoja epitooppeja.
ACSL
Tähän mennessä on löydetty viisi erillistä ACSL-isoformia. Tämä perhe on luokitettu kahteen alaperheeseen, joissa on ACSL1, ACSL5 ja ASCL6 rakenteita toisessa perheessä ja ACSL3, ASCL4 ja ASCL5 toisessa.
Lewin et al. osoittivat että ASCL4 oli ainoa peroksisomaalinen ASCL.
ACSL5 sijaitsi mitokondriassa, mutta ASCL1 oli lokalisoitunut mitokondriaan liittyvään kalvoon ( mitochondria associated membrane, MAM) , endoplasmiseen retikulumiin (ER) ja sytosoliin, mutta ei mitokondriaan tai peroxisomeihin.
ACSL4 on perifeerinen membraaninen proteiini. Sen sijaan ACSL1 ja ACSL5 ovat integraalisia kalvoproteiineja.
Vielä ei ole osoitettu, mikä osuus on näillä ASCL- entsyymeillä fytaanihapon aktivaatiossa .
FATP/ASCVL
Samoin ei ole vielä osoitettu FATP ( fatty acid transport protein)/(ASCVL ( very long chain acyl CoA synthase) entsyymiperheitten osuutta.
The role of each of these ACSLs in the activation of phytanic acid as well as that of members of the FATP (fatty acid transport protein)/ACSVL (very-long-chain acyl-CoA synthase) family remain to be established.
Toinen askel. Fytanoyyli-CoA molekyylin hydroksyloituminen 2-OH-fytanoyyli-CoA:ksi.
Entsyymi fytanyyliCoA 2 hydroksylaasi ( Phytanoyl-CoA 2-hydroxylase) kuuluu 2-oxoglutaraatista riippuvien oxygenaasien perheeseen. Tämä on taas suurin tunnettu perhe hemimetalleista riippumattomia oksidoivia entsyymejä ja entsyymiä eristettiin ensi kertaa koe-eläimen maksan peroksisomeista( Janssen et al.) koe-eläimen maksan proteiinissa on tyypillinen PTSE, peroxisomiin kohdentava signaalisekvenssi (RLQIVLGHL) , mikä johtaa proteiinia peroxisomeihin. Samanlaisia PTS2-sekvenssejä havaittiin myöhemmin fytanoyyli-CoA2-hydroksylaaseissa
Kolmas askel. 2-OH fytanoyyli pilkkoutuu pristanaaliksi.
Jatkoentsyymi tässä tiessä on . 2-HPCL (2-hydroxyphytanoyl-CoA lyase)/HACL (hydroxyacyl-CoA lyase).Foul et al. löysivät tämän lyaasin ja se näyttäytyi olevan TPP:stä riippuva entsyymi (tiamiinipyrofosfaatista, B1 vitamiinista riippuva) ja siinä oli tyypillinen PTS1 signaali. Tämä entsyymi hyväksyy 2-OH-asyyli-CoA muotoisia substraatteja, joten se on mahdollisesti tärkeä monessa avainosassa 2-hydroxy-rasvahappojen oksidaatiosssa.
Neljäs askel: Aldehydistä tulee vastaava happo. Pristanaalin oksidaatio pristaanihapoksi
Neljättä askelta katalysoi vielä identifioimaton aldehydidehydrogenaasi. Varhaiset tutkimukset viittasivat siihen, että pristanaalin oksidaatio pristaanihapoksi voisi tapahtua endoplasmisen retikulumin kalvossa (ER) mikrosomaalisen FALDH entsyymin katalysoimana. (fatty aldehyde dehydrogenase) ja sitä koodaa ALDH3A2.
FALDH puutteisista Sjögren-Larsson potilaiden fibroblasteista tehtiin tämä päätös. Heillä oli FALDH:ta koodaavassa rakenteellisessa geenissä ALDH3A2 mutaatioita.
Jatkotutkimukset, joita Jansen ja Croes tekivät, johtivat erillisen pristanaalidehydrogenaasin löytymiseen peroksisomeista. Tämä voi viitata siihen, että fytanoyyliCoA- oksidaatio voi edistyä täydellisesti peroksisomien sisällä.
Tämän peroksisomaalisen entsyymin tarkempi luonnehdinta ei ole vielä valmis , vaikka FALDH on palannut takaisin tälle areenalle.
Ashibe et al. sanovat, että eras ALDH3A2 variantti, nimeltä FALDH-V, kohdistuu erityisesti peroksisomeihin ja saattaa katalysoida aldehydejä (pristanaali joukossa) muuttumaan vastaaviksi hapoiksi.
Tekijät ehdottavat, että FALDH-V, jolla on C-terminaalissa 27 aminohappopätkän pidennys (verrattuna FALDH-N muotoon, joka on vain ER- kalvossa sijaitseva) , olisi kohdentunut peroksisomeihin siinä olevan C-terminaalisen tripeptidin SKH- avulla, mikä eroaa PTS1 sekvenssin konsensukselta tietyssä sekvenssissä. (S/A/C-K/R/H-L/M) kuitenkin. .
Ashibe et al. mukaan FALDH-V on integraalinen membraaniproteiini peroksisomeissa ja ER- kalvoissa, kun taas pristanaalidehydrogenaasiaktiivisuus ( Jansen et al mukaan) peroksisomeissa katalysoituu liukoisella peroksisomaalisella dehydrogenaasilla.
Yhteenvetona: mikä entsyymi itse asiassa katalysoi pristanaalin oksidoitumista pristaanihapoksi ei ole lopullisesti ratkaistu seikka.
Seuraava askel tässä tiessä
Pristaanihapon aktivoituminen pristanyyliCoA muotoon ei sekään ole täysin selvitetty. Varhaiset tutkimukset Aiemmin on osoitettu, että ”mitokondria, peroxisomit ja mikrosomit sisältävät pristanyyli-CoA syntetaasiaktiivisuutta”, mutta ikävä kyllä näissä entisissä tutkimuksissa ei otettu esille sitä, mihin suuntaan katalyyttinen kohta asettui, sytosoliin päinkö vai peroxisomaaliseen matrixiin.
Äskettäin Steinberg et al. kloonasivat humaanin ortologin geenistä, joka koodaa rotan maksan VLCS ( very long chain acyl CoA synhetase) entsyymiä, minkä taas Hashimoto et al ovat puhdistaneet ja kloonanneet – ja he osoittivat, etät tämä entsyymi on lokalisoituneena peroxisomeihin ja ER verkostoon. Tämä entsyymi on nyt nimeltään FATP2/ACSVL1 ja topografisesti se on orientoitunut kohti matrixia ja reagoi laajan rasvahappokirjon kanssa ja näihin kuuluu pristaanihappo ja fytaanihappo.
PristanyyliCoA- molekyylin jatkometabolia on suhteellisen hyvin kartoitettu
Verhoeven et al. toimesta. He osoittivat että pristanoyyli CoA käy läpi kolme beeta-oksidaatiosykliä peroxisomeissa ja sen jälkeen tuotteet (2,6-dimethylnonanoyl-CoA, propionyl-CoA, acetyl-CoA) sukkuloituvat mitokondriaan täyttä oksidoitumista varten ja ne muuttuvat hiilidioksidiksi ja vedeksi.
Periaatteessa on kaksi eri tapaa, millä CoA-esterit siirtyilevät mitokondriaan. ’
Ensimmäinen tie on
4,8-dimethylnonanoyl-CoA, propionyl-CoA ja acetyl-CoA molekyylien konvertoituminen vastaaviksi karnitiiniestereiksi vastaavilla entsyymeillä
CROT (carnitine O-octanoyltransferase)
CRAT (carnitine acetyltransferase).
Sitten ne kulkeutuvat mitokondrian sisäpuolelle vastaavalla spesifisellä kuljettajalla CARRIER.
CACT (carnitine/acylcarnitine translocase). Translokaasin avulla salliutuu acyl-karnitiinien talteen otto sytosolin puolelta mitokondrian puolelle ja vaihdossa vapautuu karnitiinia.
Toinen tie
käsittää eri CoA-estereitten hydrolyyttisen pilkkoutumisen ACOT entsyymeillä
(acyl-CoA thioesterases), joilloin seuraa vapaita rasvahappoja. Niitä voidaan ottaa mitokondriaan oksidoitumaan, mutta niillä voi olla muitakin kohtaloita.
Leighton et al. tekivät varhain tutkimuksiaan ja osoittivat, että koe-eläimen maksasolun peroksisomeissa on dikarboksyylihappojen beeta-oksidaation ensisijainen tuote etikkahappoa ja sitä eritetään nopeasti pois solusta. Kehossa tällä tavalla vapautunut etikkahappo (asetaatti) oksidoituu hiilidioksidiksi CO2 ja vedeksi H2O muissa kudoksissa kuten aivoissa ja sen takia sitä voi pitää kolmantena ketoniaineena asetoasetaatin ja 2- hydroxyvoihapon lisäksi. (acetate , the third ketone body after acetoacetate and 3-hydroxybutyrate).
Saattaa olla että näiden kahden tien osuudet eri kudoksissa ja eri solutyypeissä vaihtelevat
Fibroblasteissa on osoitettu, että prioritoitu reitti on karnitiinista riippuva tie 4,8- metyyli -nonanoyylin jatko-oksidaatiossa, kun taas maksasoluissa ainakin acetyl-CoA valitsee mieluiten tioesteraasista riippuvan tien
Jos sitten nuo peroxisomeissa syntyneet tietyt acyl-CoA- lajit siirretään peroxisomien sisätiloista ( intraperoxisomaalisesta lumenista) karnitiinista riippuvalla tavalla tai jos ne sitten siirretään tioesteraasista riippuvalla tavalla, se lie fysiologisesti ottaen tärkeämerkityksinen asia.
Tämä on varsinkin acetyl-CoA:n suhteen selvä asia. Todellakin jos asetyyliCoA seuraa karnitiinista riippuvaa reittiä , asetyylikarnitiini on silloin peroxisomin tuottama ja sitten transportoitu sytosolin puolelle.
Sytosolisella asetyylikarnitiinilla on vain yksi tie eteenpäin ja se on mitokondriaan ottaminen ja sitä seuraa retrokonversio asetyyli CoA- muotoon mitokondriaalisen CRAT-. entsyymin avulla ja se oksidoituu sitten hiilidioksidiksi ja vedeksi.
Kuitenkin jos Acyl-Coa on alunperin peroksisomissa syntynyttä ja seuraa jatkossa tioesteraasista riippuvaa reitti, tuottuu asetaattia (etikkahappoa) , mikä mahdollisesti jättää peroksisominkin ja etikkahappona ja pääty sytosoliin, jossa sillä taas on monta eri reittiä valittavana.
Esim (1) se voidaan vapauttaa solusta ulos kuten Leighton et al osoittivat; (2) se voidaan ottaa mitokondrioon, jolloin se sitten aktivoituu jälleen AsetyyliCoA muotoon ja sitten oksidoituu hiilidioksidiksi ja vedeksi tai (3) se voidaan aktivoida Acetyl-CoA muotoon sytosolissa, jolloin sillä on paljon erilaisia mahdollisuuksia , esim se voi integroitua kolesterolin biosynteesiin
Jos Acetyl-CoA yksikkö karboksyloituu mitokondrian ulkopuolella malonyyli CoA- molekyyliksi malonyyliCoA karboksylaasin avulla, voi tästä alunperin peroksisomissa pilkotusta rasvahappopätkästä lähteä alkuun uuden rasvahapon synteesiä tai(eetteri)fosfolipidien biosynteesiä.
Fytaanihapon alfa-oksidaatio ja metaboliittien kuljetus peroksisomikalvojen läpi.
Eräs toinen aspekti oksidaatiosysteemistä, joka on ollut ratkaisematon ainakin osaltaan, käsittää substraattien ja tuotteitten kuljetusta peroxisomaalisen kalvon läpi.
PMP34
Mitokondriaalisen perheen liukoisten kuljettajien eräs jäsen on PMP34 (34 kDa peroxisomal membrane protein) ja se on yksinomaan vain peroxisomaalinen ja on osoitettu, että se pystyy katalysoimaan ATP:n kuljetusta mahdollisesti vaihtamalla sitä AMP:n kanssa ( osoitettu hiivan PMP34 ortologilla Ant1p)
Oxoglutaraatin- meripihkahapon vaihto
Äskettäin on myös kuvattu peroxisomaalista kuljetusaktiivisuutta olevan olemassa 2-oxoglutaraatille , mitä vaaditaan hydroxylaasireaktioon. Koska peroxisomeilta puuttuu se entsyymikoneisto, joka pystyy muuttamaan meripihkahapon (succinate) takaisin 2-oxo-glutaraatiksi, voisi loogiseen mekanismiin kuulua 1:1 suhteessa vaihtumista 2-oxoglutaraatin ja meripihkahapon kesken.
”Redox shuttle ” LDH
Kun on tutkittu NADPH:n uudelleen oksidoitumista peroksisomin sisällä, hiivatutkimukset ovat selvästi osoittaneet ” redox-shuttle” osuutta ja sitä on välittämässä sytosoliset ja peroxisomaaliset malaattidehydrogenaasin isoformit. Ihmisen peroxisomit eivät sisällä spesifisiä malaattidehydrogenaaseja kuitenkaan, joten malaattidehydrogenaasiin perustuva redox shuttle on epätodennäköinen . Baumgart et al. on ehdottanut, että olisi olemassa sellainen ”redox- shuttle”, joka käsittäisi sytosolisia ja peroxisomaalisia laktaattidehydrogenaasin (LDH) muotoja.
Fytaanihapon w-oksidaatio, alternatiivinen mekanismi, jolla fytaanihappo hajoaa.
Varhaiset tutkimukset osoittavat, että fytaanihappoa voidaan hajoittaa myös toisella mekanismilla, w-oksidaatiolla. Greter et al. sekä Wierzbicki et al. ovat osoittaneet että tämä tie saattaa olla operatiivinen myös keho-oloissa.
Hydroxyfytaanihappo ja CYP450
Nyt on alettu ratkaista tätä mekanismia, ja ensiksi keskitytty identifioimaan tämän reitin alkuaskelta, mikä on fytaanihapon hydroksylaatio molekyylin w-päädyssä.
Koe-eläimen ja ihmisen maksasta tehtyjen tutkimusten mukaan fytaanihappo hydrolysoituu helposti w-hydroksifytaanihapoksi ja yksi tai useampi sytokromi CYP450 entsyymien superperheestä katalysoi tätä reaktiota.
PPARa ja fibraatit
Kun on inkuboitu supersomeja ( ihmisen rekombinantti CYPs) sisältävien mikrosomien kanssa on todettu multippeleita 4 luokan perheen CYP entsyymejä , jotka pystyvät hydroksyloimaan w-fytaanihappoa tietyssä paremmuusjärjestyksessä CYP4F3A>CYP4F3B>CYP4F2>CYP4A11. Ideana on koettaa löytää keinot, miten voisi lisätä w-oksidaatiosysteemin kapasiteettia. Tässä suhteessa on tärkeää mainita, että PPARa kontrolloi CYP4 A11 ilmenemistä. Tästä taas saa viitteen, että jokin tunnettu PPARa ligandi ( kuten fibraatit, fenofibraatit ja bezafibraatti) voisi indusoida CYP4A11 expressoitumista
Mielenkiintoista on myös, että eristetyissä hiiren mikrosomeissa kun hiiri oli saanut 0.1% (w/w)WY14643 supplementoitua dieettiä, mikä on tunnettu PPARa ligandi, tapahtui fytaanin w-oksidaation huomattava( kahdeksan kertainen) indusoituminen.
SREBP ja statiinit
Aivan äskettäin Hsu et al. ovat osoittaneet, että CYP4F2 expressiota kontrolloi steroleita säätävää elementtiä sitova proteiini SREB. Tästä löydöstä taas aukenee uusi polku tuleville tutkimuksille, joissa tullaan hyödyntämään statiineja, koska ne ovat SREBP tien tunnettuja aktivaattoreita.
ARB malli kehitetty
Äskettäin on myös saatu kehitettyä hiiressä ARB taudin malli, Refsumin taudin malli. ja tästä tulee mahdollisuuksia testauksiin.
VIITE
Euroopan unioni on ollut tukemassa töitä
Peroxisomes in health and disease’,
‘Refsum disease’
Princes Beatrix Fonds kannattaa seuraavaa tutkimusta
‘Adult Refsum disease and the search for pathological mechanisms, induced by phytanic acid, using a newly generated ARD mouse modeL').
http://www.biochemsoctrans.org/bst/035/0865/bst0350865.htm
LÄHDE: R.J.A. Wanders J.C. Komen.
Avainsanoja
Käytetyt lyhennykset
Suom. Fytaanihapon oksidaatiotiet
alfa- ja beetaoksidaatio
w-oksidaatio
ARD
Historiaa Refsumin taudista, oireet
Taustalla oleva biologinen poikkeavuus
Entsyymin löytö
Fytaanihapon oksidaatioteitten entsymoloigasta
Neljä entsyymireaktiota fytaanihaposta pristaanihappoon
Pristaanihappo käy läpi kolme beetaoksidaatiosykliä peroksisomeissa.
Fytaanihapon alfa oksidaatio detaljina
Ensimmäinen askel. Fytaanihappo aktivoidaan fytanoyyli-CoA muotoon (phytanoyl-CoA)
ACSL
FATP/ASCVL
Toinen askel. Fytanoyyli-CoA molekyylin hydroksyloituminen 2-OH-fytanoyyli-CoA:ksi.
Kolmas askel. 2-OH fytanoyyli pilkkoutuu pristanaaliksi.
Neljäs askel: Aldehydistä tulee vastaava happo. Pristanaalin oksidaatio pristaanihapoksi
Seuraava askel tässä tiessä
Periaatteessa on kaksi eri tapaa, millä CoA-esterit siirtyilevät mitokondriaan. ’
Ensimmäinen tie on
Toinen tie
Fytaanihapon alfa-oksidaatio ja metaboliittien kuljetus peroksisomikalvojen läpi.
PMP34
Oxoglutaraatin- meripihkahapon vaihto
”Redox shuttle ” LDH
Fytaanihapon w-oksidaatio, alternatiivinen mekanismi, jolla fytaanihappo hajoaa.
Hydroxyfytaanihappo ja CYP450
PPARa ja fibraatit
SREBP ja statiinit
ARB malli kehitetty
VIITE
LÄHDE: R.J.A. Wanders J.C. Komen.
Genetic Metabolic Diseases Laboratory. Biochemical Society Transactions (2007) 35, (865–869) Focus Topics at Life Sciences 2007
Avainsanoja
acyl-CoA thioesterase, rasvahappojen oksidatio, fatty acid oxidation, w-oxidation, peroxisome, phytanic acid, Refsum's disease.
Käytetyt lyhennykset
ACSL, long-chain acyl-CoA synthase, pitkäketjuisten rasvahappojen Acyl- CoA syntaasi.
ACSVL, very-long-chain acyl-CoA synthase, hyvin pitkäketjuisten rasvahappojen Acyl-CoA syntaasi.
AMACR, methylacyl-CoA-racemase
ARD, adult Refsum's disease, Aikuisen Refsum tauti
CRAT, carnitine acetyltransferase, karnitiini-asetyyli-transferaasi
CYP, cytochrome P450, sytokromi P450.
ER, endoplasmic reticulum, endoplasminen verkosto
FALDH, fatty aldehyde dehydrogenase, rasva-aldehydi-dehydrogenaasi
FATP, fatty acid transport protein, rasvahapon kuljetusproteiini
PPARa, peroxisome-proliferator-activated receptor a, peroxisomiproliferaattorin aktivoiva reseptori a.
PTS2, peroxisome-targeting signal 2, peroxisomiin kohdentava signaali 2.
SREBP, sterol-regulatory-element-binding protein, sterolia säätelevää elementtiä SRE sitova proteiini.
Suom. Fytaanihapon oksidaatiotiet
alfa- ja beetaoksidaatio
Tässä työssään tutkijat kuvaavat nykyisen tietämyksen tilaa FYTAANIHAPON (Phytanic Acid) (C20:0) oksidaatiotien entsymologiasta. Fytaanihappo-oksidaation tuote , esim. pristaanihappo, käy läpi kolme beeta-oksidaation sykliä peroksisomeissa , minkä jälkeen tuotteet ( kuten 4,8-dimetyylinonenyyli-CoA, propionyyli-CoA ja asetyyli-CoA) siirretään ulos peroxisomeista jompaa kumpaa tietä joko (a) karnitiinista riippuva reittiä, mitä välittää CRAT( karnitiini-asyylitransferaasi) ja CROT (karnitiini-O-oktanyylitransferaasi) tai (b) vapaana happona, jolloin välittäjänä on yksi tai useampi peroksisomaalinen ACOT ( Acyl-CoA-thioesteraasi).
w-oksidaatio
Tutkijat kuvasivat myös nykytietoa fytaanihapon w-oksidaatiosta, varsinkin kun tämän tien farmakologinen ylösssäätäminen saattaa muodostaa uuden hoitostrategian perustan ARD- taudissa ( adult Refsum disease).
ARD
Aikuisen Refsumin tautia potevilla henkilöillä fytaanihappoa kumuloituu kudoksiin ja kehon nesteisiin, koska alfa-oksidaatiosysteemissä on puute.
Historiaa Refsumin taudista, oireet
Sigvald Refsum kuvasi ARD taudin ensimmäisen kerran 1940-luvulla ja sitä luonnehtii varhainen retinitis pigmentosa ja anosmia ( hajuaistin menetys) yleisinä poikkeavuuksina kaikilla ARD- potilailla. On sitten on lisäksi erilaisin vaihtelevin kombinaatioin neuropatiaa , kuuroutta, ataksiaa , iktyoosia ja kardiaalisia oireita. Näillä potilailla on mortaliteettia sydämen rytmihäiriöistä, sydäninsuffisienssista ja kardiomyopatiasta.On pidettävä mielessä, että täyttä oireistoa tavataan harvoin ja että useimmat piirteet kehittyvät vasta iän mukana.
Taustalla oleva biologinen poikkeavuus
Klenk et Kahlke (1964) keksivät sen biologisen poikkeavuuden, mikä ARD taudissa piilee, nimittäin plasmaan ja kudoksiin kumuloituvan fytaanihapon (phytanic acid (3,7,11,15-tetramethylhexadecanoic acid) liikamääriä näillä potilailla. Tätä löytöä seurasi tutkimukset merkatulla fytolilla ( phytol), joka on fytaanihapon (Phytanic acid) edeltäjäaine sekä fytaanihapolla itsellään. Osoittautui, että U-14C20- merkattu fytaanihappo oksidoitui nopeasti (14C1) CO2 molekyyliksi terveillä, mutta ei ARD-potilailla.
Entsyymin löytö
Aluksi kaavailtiin, että todennäköisimmin fytaanihapon oksidaatiomekanismi käsittäisi yksinkertaisesti ”alkuvaiheen oksidatiivisen dekarboksylaatioaskeleen, jossa terminaalinen karboksiryhmä vapautuisi hiilidioksidina CO2” . Tämän mekanismin yksityiskohdat jäivät edelleen epäselviksi 1990-luvun lopulle asti, jolloin selvitettiin muu osa oksidaatiotiestä, kun oli keksitty entsyymi fytanoyyli-CoA2-hydroksylaasi. Se nimittäin osoittautui puuttuvan ARD potilaista
Tässä työssään tutkijat esittävät katsauksen näistä fytaanihapon oletettua monimutkaisemmista oksidaatioteistä ja asian tärkeydestä ARD potilaille. Lopuksi he kuvaavat viimeisiä tuloksia toisesta fytaanihapon oksidatiomekanismista, w-oksidaatiosta.
Fytaanihapon oksidaatioteitten entsymologasta
Fytaanihappoa on ravintoperäisenä ja silloin siitä tunnetaan kahta stereoisoformia (3R) ja (3S)-.Fytaanihapot (PHYTANIC ACID) , jotka molemmat voidaan käsitellä yhdellä oksidatiivisella systeemillä, antavat tuotteeksi on (2R)- ja (2S) pristaanihappoja. (PRISTANIC ACID).
Koska taas peroksisomaalinen beeta-oksidaatiosysteemi hyväksyy ainoastaan(2S)-asyyli CoA-muodot , lisäentsyymiä vaaditaan peroksisomaaliseen oksidoitumiseen, ja sen entsyymin nimi on AMACR (methylacyl-CoA-racemase). Tämä rasemaasi vaaditaan oksidoimaan (2R) pristaanihappoa, mutta ei (2S) pristaanihappoa.
Neljä entsyymireaktiota fytaanihaposta pristaanihappoon
Oksidaatiotien entsymologiaa on työstetty eräissä yksityiskohdissaan ja se käsittää neljä peräkkäistä entsymaattista reaktiota jotka muuttavat fytaanihapon pristaanihapoksi
Pristaanihappo on tetrametyylipentadekanonihappo. ( pristanic acid (2,6,10,14-tetramethylpentadecanoic acid)
Koska pristaanihapolla taas on ensimmäinen metyyliryhmä C2- asemassa (verrattuna fytaanihapon C3- asemaan), pristaanihappo voi alkaa käydä läpi beetaoksidaatiota.
Pristaanihappo käy läpi kolme beetaoksidaatiosykliä peroksisomeissa.
ja lopputuotteena on dimetyylinonanoyyli-CoA (dimethylnonanoyl-CoA) , joka sitten kuljetetaan jatkossa mitokondriaan, jossa se voi oksidoitua täydellisesti.
Fytaanihapon alfa oksidaatio detaljina
Fytaanihapon alfa-oksidaatiotie käsittää neljä perättäistä tapahtumaa, jotka ovat lyhyesti seuravaat:
Ensimmäinen askel. Fytaanihappo aktivoidaan fytanoyyli-CoA muotoon (phytanoyl-CoA)
Muralidharan ret Muralidharan aluksi ehdottivat, että fytaanihapon ja palmitiinihapon aktivaatiossa saattaisi olla toiminnassa eri entsyymit.ainakin koe-eläinmaksan mikrosomeissa.
Pahan et al. tulivat siihen tulokseeen, että peroksisomeissa on erillinen Acyl- CoA syntetaasi spesifisesti fytaanihappoa varten.
Vanhooren et al.tutkivat happoanalogien aktivoimisia, kuten fytaanihappoanalogin (3- metyylimargariinihapon), pristaanihappo analogin (2-metyyli-palmitiinihappoa), palmitiinihapon ja lignoseriinin, joita löytyy koe-eläimen mikrosomeissa
Watkins et al. toisaalla osoittivat, että Suzukin työryhmän kloonaama ja sekvensoima pitkien rasvahappojen LCFA asyyli-CoA-syntetaasi, ACSL1 (long-chain acyl-CoA synthase 1) omasi myös fytanyyli-CoA syntetaasiaktiivisuutta. (phytanoyl-CoA synthetase activity).
Miyazawa et al. olivat taas aiemmin osoittaneet, että tätä syntetaasia esiintyi" mitokondriassa, peroxisomeissa ja mikrosomeissa".
Coleman et al. taas huolellisissa tutkimuksissa selvittivät edellisten tulosten virheellisyyden. Syy virheeseen oli, että Miyazawa oli käyttänyt antibodeja, joita kehittyi täydellistä ACSL1 proteiinia vastaan. Se havaitsee muitakin ACSL-perheen jäseniä , koska niillä on samanlainen konservatiivinen aminohapposekvenssi, josta nousee samoja epitooppeja.
ACSL
Tähän mennessä on löydetty viisi erillistä ACSL-isoformia. Tämä perhe on luokitettu kahteen alaperheeseen, joissa on ACSL1, ACSL5 ja ASCL6 rakenteita toisessa perheessä ja ACSL3, ASCL4 ja ASCL5 toisessa.
Lewin et al. osoittivat että ASCL4 oli ainoa peroksisomaalinen ASCL.
ACSL5 sijaitsi mitokondriassa, mutta ASCL1 oli lokalisoitunut mitokondriaan liittyvään kalvoon ( mitochondria associated membrane, MAM) , endoplasmiseen retikulumiin (ER) ja sytosoliin, mutta ei mitokondriaan tai peroxisomeihin.
ACSL4 on perifeerinen membraaninen proteiini. Sen sijaan ACSL1 ja ACSL5 ovat integraalisia kalvoproteiineja.
Vielä ei ole osoitettu, mikä osuus on näillä ASCL- entsyymeillä fytaanihapon aktivaatiossa .
FATP/ASCVL
Samoin ei ole vielä osoitettu FATP ( fatty acid transport protein)/(ASCVL ( very long chain acyl CoA synthase) entsyymiperheitten osuutta.
The role of each of these ACSLs in the activation of phytanic acid as well as that of members of the FATP (fatty acid transport protein)/ACSVL (very-long-chain acyl-CoA synthase) family remain to be established.
Toinen askel. Fytanoyyli-CoA molekyylin hydroksyloituminen 2-OH-fytanoyyli-CoA:ksi.
Entsyymi fytanyyliCoA 2 hydroksylaasi ( Phytanoyl-CoA 2-hydroxylase) kuuluu 2-oxoglutaraatista riippuvien oxygenaasien perheeseen. Tämä on taas suurin tunnettu perhe hemimetalleista riippumattomia oksidoivia entsyymejä ja entsyymiä eristettiin ensi kertaa koe-eläimen maksan peroksisomeista( Janssen et al.) koe-eläimen maksan proteiinissa on tyypillinen PTSE, peroxisomiin kohdentava signaalisekvenssi (RLQIVLGHL) , mikä johtaa proteiinia peroxisomeihin. Samanlaisia PTS2-sekvenssejä havaittiin myöhemmin fytanoyyli-CoA2-hydroksylaaseissa
Kolmas askel. 2-OH fytanoyyli pilkkoutuu pristanaaliksi.
Jatkoentsyymi tässä tiessä on . 2-HPCL (2-hydroxyphytanoyl-CoA lyase)/HACL (hydroxyacyl-CoA lyase).Foul et al. löysivät tämän lyaasin ja se näyttäytyi olevan TPP:stä riippuva entsyymi (tiamiinipyrofosfaatista, B1 vitamiinista riippuva) ja siinä oli tyypillinen PTS1 signaali. Tämä entsyymi hyväksyy 2-OH-asyyli-CoA muotoisia substraatteja, joten se on mahdollisesti tärkeä monessa avainosassa 2-hydroxy-rasvahappojen oksidaatiosssa.
Neljäs askel: Aldehydistä tulee vastaava happo. Pristanaalin oksidaatio pristaanihapoksi
Neljättä askelta katalysoi vielä identifioimaton aldehydidehydrogenaasi. Varhaiset tutkimukset viittasivat siihen, että pristanaalin oksidaatio pristaanihapoksi voisi tapahtua endoplasmisen retikulumin kalvossa (ER) mikrosomaalisen FALDH entsyymin katalysoimana. (fatty aldehyde dehydrogenase) ja sitä koodaa ALDH3A2.
FALDH puutteisista Sjögren-Larsson potilaiden fibroblasteista tehtiin tämä päätös. Heillä oli FALDH:ta koodaavassa rakenteellisessa geenissä ALDH3A2 mutaatioita.
Jatkotutkimukset, joita Jansen ja Croes tekivät, johtivat erillisen pristanaalidehydrogenaasin löytymiseen peroksisomeista. Tämä voi viitata siihen, että fytanoyyliCoA- oksidaatio voi edistyä täydellisesti peroksisomien sisällä.
Tämän peroksisomaalisen entsyymin tarkempi luonnehdinta ei ole vielä valmis , vaikka FALDH on palannut takaisin tälle areenalle.
Ashibe et al. sanovat, että eras ALDH3A2 variantti, nimeltä FALDH-V, kohdistuu erityisesti peroksisomeihin ja saattaa katalysoida aldehydejä (pristanaali joukossa) muuttumaan vastaaviksi hapoiksi.
Tekijät ehdottavat, että FALDH-V, jolla on C-terminaalissa 27 aminohappopätkän pidennys (verrattuna FALDH-N muotoon, joka on vain ER- kalvossa sijaitseva) , olisi kohdentunut peroksisomeihin siinä olevan C-terminaalisen tripeptidin SKH- avulla, mikä eroaa PTS1 sekvenssin konsensukselta tietyssä sekvenssissä. (S/A/C-K/R/H-L/M) kuitenkin. .
Ashibe et al. mukaan FALDH-V on integraalinen membraaniproteiini peroksisomeissa ja ER- kalvoissa, kun taas pristanaalidehydrogenaasiaktiivisuus ( Jansen et al mukaan) peroksisomeissa katalysoituu liukoisella peroksisomaalisella dehydrogenaasilla.
Yhteenvetona: mikä entsyymi itse asiassa katalysoi pristanaalin oksidoitumista pristaanihapoksi ei ole lopullisesti ratkaistu seikka.
Seuraava askel tässä tiessä
Pristaanihapon aktivoituminen pristanyyliCoA muotoon ei sekään ole täysin selvitetty. Varhaiset tutkimukset Aiemmin on osoitettu, että ”mitokondria, peroxisomit ja mikrosomit sisältävät pristanyyli-CoA syntetaasiaktiivisuutta”, mutta ikävä kyllä näissä entisissä tutkimuksissa ei otettu esille sitä, mihin suuntaan katalyyttinen kohta asettui, sytosoliin päinkö vai peroxisomaaliseen matrixiin.
Äskettäin Steinberg et al. kloonasivat humaanin ortologin geenistä, joka koodaa rotan maksan VLCS ( very long chain acyl CoA synhetase) entsyymiä, minkä taas Hashimoto et al ovat puhdistaneet ja kloonanneet – ja he osoittivat, etät tämä entsyymi on lokalisoituneena peroxisomeihin ja ER verkostoon. Tämä entsyymi on nyt nimeltään FATP2/ACSVL1 ja topografisesti se on orientoitunut kohti matrixia ja reagoi laajan rasvahappokirjon kanssa ja näihin kuuluu pristaanihappo ja fytaanihappo.
PristanyyliCoA- molekyylin jatkometabolia on suhteellisen hyvin kartoitettu
Verhoeven et al. toimesta. He osoittivat että pristanoyyli CoA käy läpi kolme beeta-oksidaatiosykliä peroxisomeissa ja sen jälkeen tuotteet (2,6-dimethylnonanoyl-CoA, propionyl-CoA, acetyl-CoA) sukkuloituvat mitokondriaan täyttä oksidoitumista varten ja ne muuttuvat hiilidioksidiksi ja vedeksi.
Periaatteessa on kaksi eri tapaa, millä CoA-esterit siirtyilevät mitokondriaan. ’
Ensimmäinen tie on
4,8-dimethylnonanoyl-CoA, propionyl-CoA ja acetyl-CoA molekyylien konvertoituminen vastaaviksi karnitiiniestereiksi vastaavilla entsyymeillä
CROT (carnitine O-octanoyltransferase)
CRAT (carnitine acetyltransferase).
Sitten ne kulkeutuvat mitokondrian sisäpuolelle vastaavalla spesifisellä kuljettajalla CARRIER.
CACT (carnitine/acylcarnitine translocase). Translokaasin avulla salliutuu acyl-karnitiinien talteen otto sytosolin puolelta mitokondrian puolelle ja vaihdossa vapautuu karnitiinia.
Toinen tie
käsittää eri CoA-estereitten hydrolyyttisen pilkkoutumisen ACOT entsyymeillä
(acyl-CoA thioesterases), joilloin seuraa vapaita rasvahappoja. Niitä voidaan ottaa mitokondriaan oksidoitumaan, mutta niillä voi olla muitakin kohtaloita.
Leighton et al. tekivät varhain tutkimuksiaan ja osoittivat, että koe-eläimen maksasolun peroksisomeissa on dikarboksyylihappojen beeta-oksidaation ensisijainen tuote etikkahappoa ja sitä eritetään nopeasti pois solusta. Kehossa tällä tavalla vapautunut etikkahappo (asetaatti) oksidoituu hiilidioksidiksi CO2 ja vedeksi H2O muissa kudoksissa kuten aivoissa ja sen takia sitä voi pitää kolmantena ketoniaineena asetoasetaatin ja 2- hydroxyvoihapon lisäksi. (acetate , the third ketone body after acetoacetate and 3-hydroxybutyrate).
Saattaa olla että näiden kahden tien osuudet eri kudoksissa ja eri solutyypeissä vaihtelevat
Fibroblasteissa on osoitettu, että prioritoitu reitti on karnitiinista riippuva tie 4,8- metyyli -nonanoyylin jatko-oksidaatiossa, kun taas maksasoluissa ainakin acetyl-CoA valitsee mieluiten tioesteraasista riippuvan tien
Jos sitten nuo peroxisomeissa syntyneet tietyt acyl-CoA- lajit siirretään peroxisomien sisätiloista ( intraperoxisomaalisesta lumenista) karnitiinista riippuvalla tavalla tai jos ne sitten siirretään tioesteraasista riippuvalla tavalla, se lie fysiologisesti ottaen tärkeämerkityksinen asia.
Tämä on varsinkin acetyl-CoA:n suhteen selvä asia. Todellakin jos asetyyliCoA seuraa karnitiinista riippuvaa reittiä , asetyylikarnitiini on silloin peroxisomin tuottama ja sitten transportoitu sytosolin puolelle.
Sytosolisella asetyylikarnitiinilla on vain yksi tie eteenpäin ja se on mitokondriaan ottaminen ja sitä seuraa retrokonversio asetyyli CoA- muotoon mitokondriaalisen CRAT-. entsyymin avulla ja se oksidoituu sitten hiilidioksidiksi ja vedeksi.
Kuitenkin jos Acyl-Coa on alunperin peroksisomissa syntynyttä ja seuraa jatkossa tioesteraasista riippuvaa reitti, tuottuu asetaattia (etikkahappoa) , mikä mahdollisesti jättää peroksisominkin ja etikkahappona ja pääty sytosoliin, jossa sillä taas on monta eri reittiä valittavana.
Esim (1) se voidaan vapauttaa solusta ulos kuten Leighton et al osoittivat; (2) se voidaan ottaa mitokondrioon, jolloin se sitten aktivoituu jälleen AsetyyliCoA muotoon ja sitten oksidoituu hiilidioksidiksi ja vedeksi tai (3) se voidaan aktivoida Acetyl-CoA muotoon sytosolissa, jolloin sillä on paljon erilaisia mahdollisuuksia , esim se voi integroitua kolesterolin biosynteesiin
Jos Acetyl-CoA yksikkö karboksyloituu mitokondrian ulkopuolella malonyyli CoA- molekyyliksi malonyyliCoA karboksylaasin avulla, voi tästä alunperin peroksisomissa pilkotusta rasvahappopätkästä lähteä alkuun uuden rasvahapon synteesiä tai(eetteri)fosfolipidien biosynteesiä.
Fytaanihapon alfa-oksidaatio ja metaboliittien kuljetus peroksisomikalvojen läpi.
Eräs toinen aspekti oksidaatiosysteemistä, joka on ollut ratkaisematon ainakin osaltaan, käsittää substraattien ja tuotteitten kuljetusta peroxisomaalisen kalvon läpi.
PMP34
Mitokondriaalisen perheen liukoisten kuljettajien eräs jäsen on PMP34 (34 kDa peroxisomal membrane protein) ja se on yksinomaan vain peroxisomaalinen ja on osoitettu, että se pystyy katalysoimaan ATP:n kuljetusta mahdollisesti vaihtamalla sitä AMP:n kanssa ( osoitettu hiivan PMP34 ortologilla Ant1p)
Oxoglutaraatin- meripihkahapon vaihto
Äskettäin on myös kuvattu peroxisomaalista kuljetusaktiivisuutta olevan olemassa 2-oxoglutaraatille , mitä vaaditaan hydroxylaasireaktioon. Koska peroxisomeilta puuttuu se entsyymikoneisto, joka pystyy muuttamaan meripihkahapon (succinate) takaisin 2-oxo-glutaraatiksi, voisi loogiseen mekanismiin kuulua 1:1 suhteessa vaihtumista 2-oxoglutaraatin ja meripihkahapon kesken.
”Redox shuttle ” LDH
Kun on tutkittu NADPH:n uudelleen oksidoitumista peroksisomin sisällä, hiivatutkimukset ovat selvästi osoittaneet ” redox-shuttle” osuutta ja sitä on välittämässä sytosoliset ja peroxisomaaliset malaattidehydrogenaasin isoformit. Ihmisen peroxisomit eivät sisällä spesifisiä malaattidehydrogenaaseja kuitenkaan, joten malaattidehydrogenaasiin perustuva redox shuttle on epätodennäköinen . Baumgart et al. on ehdottanut, että olisi olemassa sellainen ”redox- shuttle”, joka käsittäisi sytosolisia ja peroxisomaalisia laktaattidehydrogenaasin (LDH) muotoja.
Fytaanihapon w-oksidaatio, alternatiivinen mekanismi, jolla fytaanihappo hajoaa.
Varhaiset tutkimukset osoittavat, että fytaanihappoa voidaan hajoittaa myös toisella mekanismilla, w-oksidaatiolla. Greter et al. sekä Wierzbicki et al. ovat osoittaneet että tämä tie saattaa olla operatiivinen myös keho-oloissa.
Hydroxyfytaanihappo ja CYP450
Nyt on alettu ratkaista tätä mekanismia, ja ensiksi keskitytty identifioimaan tämän reitin alkuaskelta, mikä on fytaanihapon hydroksylaatio molekyylin w-päädyssä.
Koe-eläimen ja ihmisen maksasta tehtyjen tutkimusten mukaan fytaanihappo hydrolysoituu helposti w-hydroksifytaanihapoksi ja yksi tai useampi sytokromi CYP450 entsyymien superperheestä katalysoi tätä reaktiota.
PPARa ja fibraatit
Kun on inkuboitu supersomeja ( ihmisen rekombinantti CYPs) sisältävien mikrosomien kanssa on todettu multippeleita 4 luokan perheen CYP entsyymejä , jotka pystyvät hydroksyloimaan w-fytaanihappoa tietyssä paremmuusjärjestyksessä CYP4F3A>CYP4F3B>CYP4F2>CYP4A11. Ideana on koettaa löytää keinot, miten voisi lisätä w-oksidaatiosysteemin kapasiteettia. Tässä suhteessa on tärkeää mainita, että PPARa kontrolloi CYP4 A11 ilmenemistä. Tästä taas saa viitteen, että jokin tunnettu PPARa ligandi ( kuten fibraatit, fenofibraatit ja bezafibraatti) voisi indusoida CYP4A11 expressoitumista
Mielenkiintoista on myös, että eristetyissä hiiren mikrosomeissa kun hiiri oli saanut 0.1% (w/w)WY14643 supplementoitua dieettiä, mikä on tunnettu PPARa ligandi, tapahtui fytaanin w-oksidaation huomattava( kahdeksan kertainen) indusoituminen.
SREBP ja statiinit
Aivan äskettäin Hsu et al. ovat osoittaneet, että CYP4F2 expressiota kontrolloi steroleita säätävää elementtiä sitova proteiini SREB. Tästä löydöstä taas aukenee uusi polku tuleville tutkimuksille, joissa tullaan hyödyntämään statiineja, koska ne ovat SREBP tien tunnettuja aktivaattoreita.
ARB malli kehitetty
Äskettäin on myös saatu kehitettyä hiiressä ARB taudin malli, Refsumin taudin malli. ja tästä tulee mahdollisuuksia testauksiin.
VIITE
Euroopan unioni on ollut tukemassa töitä
Peroxisomes in health and disease’,
‘Refsum disease’
Princes Beatrix Fonds kannattaa seuraavaa tutkimusta
‘Adult Refsum disease and the search for pathological mechanisms, induced by phytanic acid, using a newly generated ARD mouse modeL').
http://www.biochemsoctrans.org/bst/035/0865/bst0350865.htm
C20:0 Fytansyra , fytaanihappo
RUOTSIN Sosiaalihallitus on antanut Refsumin taudista hoitoketjun ja käyvät ohjeet. Ruotsalainen tietopankki fytaanihappokataboliaan liittyvästä ongelmistosta. Tauti on hyvin harvinainen pohjoismaissa, mutta muutama tapaus esiintyy.
http://www.sos.se/smkh/2003-29-165/2003-29-165.htm#Avsnitt8
RAVINNON FYTAANIHAPPO
PHYTATE, on pitkä, tyydytetty haaroittunut 20 hiilen rasvahappo, jossa on haaroittumia seuraavasti: 3,7,11,15-tetrametyyliheksadekaanihappo
(KUVA lähteessä: http://www.ulf.org/types/refsum.html)
FYTAANIHAPPO, jota tulee sekä ravinnossa ( noin 50- 100 mg ) tavallisesti päivittäin , muodostuu myös kehossa jonkin verran endogeenisesti, eikä normaalioloissa aiheuta minkäänlaisia hankaluuksia ihmiselle.
Koska se on pitkä, yli 20 hiiliatomin rasvahappo, se vaatii mitokondrian apulaitoksen , peroksisomin antamaa esikäsittelyä ja siellä saatavaa alfa-oksidaatiota ja ketjun alkupilkkoutumista, kunnes sitten loppupätkät voivat karnitiinin avulla päästä mitokondriaan jatkossa beetaoksidaatioon.
PEROKSISOMI on monipuolinen aineenvaihdunnallinen alayksikkö.
PEROKSISOMIT osallistuvat rasvahappojen β-oksidaatioon hajottamalla pitkät asyyli-KoA:t kaksihiilisiksi asetyyliryhmiksi (asetyyli-KoA:ksi). Peroksisomista asetyyli-KoA kuljetetaan solulimaan, jossa siitä voidaan valmistaa mm. kolesterolia.
Peroksisomin β-oksidaatiossa ei siis synny energiaa ATP:n muodossa, toisin kuin rasvahappojen β-oksidaation jälkeen mitokondriossa (jossa asetyyli-KoA siirtyy sitruunahappokiertoon).
Peroksisomit osallistuvat erityisesti pitkien rasvahappojen hapettamiseen.
Erittäin pitkät rasvahapot VLCFA (ihmisellä yli 24 hiilen mittaisten) eivät pääse mitokondrion sisään, joten niitä hapetetaan vain peroksisomien β-oksidaatiossa.
Peroksisomeissa tapahtuu myös kolmannen hiilen kohdalta haarautuneiden rasvahappojen α–oksidaatio, jossa rasvahaposta poistetaan yksi hiili (toisin kuin β-oksidaatiossa, jossa aina poistuu kaksi hiiltä kerrallaan).
(Eräs TAUTI, jossa on alfa-oksidaation vajetta, on nimeltään Refsumin tauti).
REFSUMIN TAUTI tunnetaan siitä, etät fytaanihappo ei pysty saamaan alkuun tarvittavaa alfaoksidaatiota peroksisomeissa ja alkaa kertyä. Henkilöille tulee tyypillisiä neurokutaanisia oireita, ataksiaa ja retinitis pigmentosaa, iktyoosia ym. Taudilla on muitakin nimiä eikä vain vuonna 1946 taudin keksineen norjalaisen neurologin Sigvald Refsumin nimi. (Refsums disease, RD, HMSN IV, heredopathia atactica polyneuritiformis). Dieetillä alettiin tautia hoitaa ensin Norjassa vuonna 1966 (kemistin L Eldjarn johdolla).
TAUDIN GEENITAUSTA on löydetty. Geenejä voi olla kaksi ja jommassa kummassa voi olla mutaatioita.
(1) PAHX-geeni lokalisoituu kromosomin 10 lyhyeeseen haaraan 10p 13. ja se koodaa entsyymiä fytaani-happo-alfa-hydrolaasi tai fytanoyl-CoA hydroxylaasi. Tämä entsyymi tarvitaan fytaanihapon hajoittamisessa soluissa. Fytaanihappo on sellainen rasvahappo, jota voi muodostua muittenkin pitkien rasvahappojen hajotessa kehossa, eikä se ole ainoastaan ravintoperäistä.
(2) PAHX7-geeni sijaitsee kromosomin 6 pitkässä haarassa, 6q22-24 ja se vastaa entsyymin kuljetuksesta peroksisomeille.
Tauti havaittiin ensimmäisen kerran 1946. Oireet tulevat hitaasti esiin iän mukana. Tauti on luonteeltaan resessiivinen. Kun fytaatti ei pääse pilkkoutumaan, se kertyy plasmaan ja kudoksiin. Sen alkuperä on miltei yksinomaan dietäärinen klorofylli, myös jonkin verran sitä tulee animaalisista lähteistä. Se on lähinnä exogeeninen rasvahappo. Sitä muodostuu mm klorofyllistä märehtijöitten suolistossa ja sen takia nautatuotteissa ja maidossa on fytaanihappoa. Samoin lampaan maksassa sitä on myös runsaasti. Kaloissa on runsaasti tätä fytaanihappoa.
Kalahapoissa on tunnettujen EPA ja DHA-happojen ja haarallisen fytaanihapon lisäksi muita haaroittuneita C16-, C19- ja C21-monityydyttämättömiä happoja, jotka vaikuttavat fytaanihapon laboratoriomäärityksiin
Normaalisti veressä pitäisi olla fytaattia korkeintaan 0.2 mg/ dl ja osuudeltaan 5-10 % normaaleista lipideistä. Se on luonteeltaan kovaa rasvaa. RD-taudissa sen pitoisuudet veressä voivat nousta 10-50 mg/ dl-tasoihin. Sen tarkoitus olisi muuttua energiakäyttöön tavallisella pilkkoutumisella (alfaoksidaation jälkeen beta-oksidaatiosarja )
Fytaanihappo kertyessään syrjäyttää muita rasvahappoja, myös essentiellejä linoli -ja arakidonihappoja eri kudosten lipidirakenteista. RD-potilailla tämä tilanne johtaa essentiellien rasvahappojen puutteeseen ja tästä taas saadaan looginen liittymä iktyoosin tapaiseen ihon kuivaan suomuilemiseen.
Pienet määrät fytaanihappoa voi kuitenkin alkaa hajota omega-oksidaatiollakin, mikä ei ole riippuvainen edellä mainitusta entsyymistä. Siitä seuraa, että Refsumin tautia sairastavat sietävät kohtalaisia määriä sellaisia aineita, jotka hajotessaan muuttuvat välillä fytaanihapoksi. A-vitamiinin kemiallinen struktuuri muistuttaa fytaanihappoa, mikä tekee, että korkeat pitoisuudet fytaanihappoa estää A-vitamiinin vaikutusta. Tästä selittyy, että tavallista on hämäräsokeus ja ihomuutokset Refsumin tautia potevilla.
Infantiilimuotoinen RD (IRD)
on myös olemassa ( peroksisomien autosomaalinen resessiivinen häiriö) ja se johtaa moniin biokemiallisiin poikkeavuuksiin: Plasmassa nousee niin fytaanihappo kuin pristaanihappokin (VLCFA) ja C27-sappihapot. Tauti tulee esiin jo ensimmäisen ikävuoden aikana ja ilmenee kehityksen viivästymänä, näkö- ja kuulohäiriöinä sekä dysmorfiapiirteinä. Iktyoosi on epätavallinen oire.
( Suomalainen geenipaikallistus: Oireyhtymän IRD aiheuttavia geenivirheitä on löydetty 8. ja 7. kromosomin alueilta 8q21.1 ja 7q21-q22 (PEX1- ja PEX2- eli PXM3-geenit. Yksilöt tavataan kehitysvamman saaneista).
Kovin montaa tapausta RD-tautia ei ole maailmassa. Hoidon on oltava pikkutarkkaa. Ilman hoitoa tapahtuu vaikeita neurologisia sairastumisia, kuihtumista ja kehityksen hidastumaa mortaliteetin noustessa. Jotta neurologiset, oftalmologiset ja sydänoireet voitaisiin välttää, on pidettävä yllä asianmukaista dieettiä ja plasmafereesejä. Tauti ei liity mitenkään etnisiin seikkoihin. Aluksi sitä havaittiin vain pojilla, mutta nykyisin on molemmat sukupuolet edustettuina tasapuolisesti. Klassinen RD tulee ilmi 2-7 vuoden iässä diagnoosin yleensä viivästyessä. Infantiili RD-muoto voidaan havaita varhain.
Missä ravinnossa onFYTAATTIA ja FYTOLIA (phytanic acid, phytol) ?
( Lähde: Brown PJ et al. Phytanic acid and phytol content in foods)
Seuraavissa ruoissa EI ole fytaanihappoa:
Viljat ja kasvisrasvat ja kasvisöljyt ovat fytaanihapottomia . Viljat kuten vehnä, kaura, maissi, riisi, ja ruis, myös sagu ja tapioka kuuluvat näihin vähäfytaanihappoisiinsiin. Ainoa viljaperäinen tuote, mistä löytää fytaanihappoa runsaammin , on ollut esim keksit ja pasta, jossa on tekovaihdeessa käytetty eläinperäistä rasvaa.
Seuraavissa ruoissa on RUNSAASTI fytaanihappoa:
Kaikissa maitorasvaa sisältävissä tuotteissa, kuten voissa, kokomaidossa ja juustoissa oli fytaanihappoa , samoin lampaan ja vuohen maitorasvoissa
Ravintoaine (rasva %) Fytaanihappoa mg /100 g Fytolia mg / 100 g
Cis- Trans-
Kalaöljykapseli (100 %) 637.4 mg
Kalaöljy (100 %) 753.3 mg
Naudan rasva 325.9 mg
Lohisäilyke (8 %) 255.1
Voi 176.7 mg fytaattia, 0.0 - 2.25 fytolia
Kermajuusto 45% 129.4 fytaanihappoa.
Tuore lohi (10-13 %) 110.3 fytanihappoa
Cheddar juusto 76.7 mg fytaanihappoa, 0.0 -1.67mg fytolia
Lampaan maksa 57.2 mg
Camembert juusto 51.5 mg
Maapähkinät kuorineen 1030 mg ( tieto v:lta 1967)
Suolatut ja
Kuoritut maapähkinät 43.6 mg aiemmin fytaanihappoa.
nykyisin 0.0 mg
Sardiini purkissa 40.3 mg fytaanihappoa, 0.45- 0.42mg fytolia.
Makrilli 13.0 mg fytaanihappoa, 3.1 mg fytolia.
Maitosuklaa 10.1 fytaanihappoa, 0.0mg - 1.5 mgfytolia
Kuivat tee-lehdet 0.0 fytaanihappoa 12.5 mg fytolia
Täysmaito 9.7 mg
Seuraavia ruokia mm. voi esiintyä ilman fytaania tai fytolia:
Rasvaton maito, kasvismargariini, soijatuotteet, kananpoikatuotteet, sianliha, papu- ja hernetuotteet, sienet, ketshuppi, kananmunan valkuainen, useimmat tuoreet ja kuivat hedelmät.(Saksanpähkinöissä on vähän fytaanihappoa). Jos em. ruoissa on kasvisrasvaa, siinä ei ole fytaanihappoa niin paljon kuin silloin, jos on käytetty animaalisia rasvalähteitä.
Ongelmallinen ravinto_kalarasvat
Refsumin taudin suhteen ongelmat tulevat lähinnä KALARASVOISTA, joiden joukossa on myös essentiellejä tekijöitä. Kalarasvat sisältävät aina fytaanihappoa myös runsaasti.. Sen takia pitäisi korostaa endogeeniä tietä EPA- ja DHA-happojen muodostumiseen kasvisöljyjen alfa-linoleenihaposta käsin.
Vuonna 1991 vallitsi suosituksena RD-potilaitten rasvahappojen ottoon seuraava periaate:
Tyydyttyneitä rasvoja sai olla 10 E % (energiaprosenttia) päivän energiasta. Siis kuten muillakin.
Cis-kertatyydyttämättömiä rasvahappoja (öljyhappoa) 12 E % ja cis-monityydyttämättömiä rasvahappoja 6 E %. Siitä määrästä pitäisi olla linolihappoa 1 E % vähintäin ja alfalinoleenihappoa 0.2 E % vähintäin. Kookkosöljystä ja puhdistetusta palmunydinöljystä saa tyydytettyjä rasvoja. Oliiviöljy toimii hyvänä öljyhapon lähteenä. Alfa-linoleenihapon lähteeksi suositellaan RD-potilaille ensisijaisesti soija- ja rapsiöljyä ( eikä niinkään auringonkukka- tai safflover öljyä).
Refsumpotilaat voivat käyttää maitotuotteita, kun niistä on rasva poistettu. On jopa juustoa, jossa maitorasva on korvattu auringonkukkaöljyllä ja sitäkin voi käyttää.
FYTOLI
FYTOLI-määrät tavataan liittää FYTAATTIEN taulukkoon. . Länsimaisessa dieetissä tapaa olla fytolia alle 10% fytaanihapon pitoisuuksista. Matalafytaaninen dieetti saattaa vaikuttaa mauttomalta, koska rasvoja on jouduttu niin paljon muokkaamaan ja niitten suhteen dieetti on tiukka. Tästä johtuukin komplianssin heikkoutta helposti. FYTOLI muuntuu kehossa nopeasti FYTAANIHAPOKSI. Klorofylliin sitoutunut fytoli ei kuitenkaan absorboidu ihmsessä.
Kommentti
Haaroittuneitten rasvahappojen tunkeutuminen rasvakudoksiin muuttaa kehonrakennetta ja vähentää solujen korjautumista, koska se tunkee pois essentiellit rasvat. Jos Refsum-potilas laihduttaa runsaasti, vapautuu samalla kertaa ylimäärin fytaanihappoa, mistä voi tulla hankaluuksia ja taudin pahenemaa.
http://www.sos.se/smkh/2003-29-165/2003-29-165.htm#Avsnitt8
RAVINNON FYTAANIHAPPO
PHYTATE, on pitkä, tyydytetty haaroittunut 20 hiilen rasvahappo, jossa on haaroittumia seuraavasti: 3,7,11,15-tetrametyyliheksadekaanihappo
(KUVA lähteessä: http://www.ulf.org/types/refsum.html)
FYTAANIHAPPO, jota tulee sekä ravinnossa ( noin 50- 100 mg ) tavallisesti päivittäin , muodostuu myös kehossa jonkin verran endogeenisesti, eikä normaalioloissa aiheuta minkäänlaisia hankaluuksia ihmiselle.
Koska se on pitkä, yli 20 hiiliatomin rasvahappo, se vaatii mitokondrian apulaitoksen , peroksisomin antamaa esikäsittelyä ja siellä saatavaa alfa-oksidaatiota ja ketjun alkupilkkoutumista, kunnes sitten loppupätkät voivat karnitiinin avulla päästä mitokondriaan jatkossa beetaoksidaatioon.
PEROKSISOMI on monipuolinen aineenvaihdunnallinen alayksikkö.
PEROKSISOMIT osallistuvat rasvahappojen β-oksidaatioon hajottamalla pitkät asyyli-KoA:t kaksihiilisiksi asetyyliryhmiksi (asetyyli-KoA:ksi). Peroksisomista asetyyli-KoA kuljetetaan solulimaan, jossa siitä voidaan valmistaa mm. kolesterolia.
Peroksisomin β-oksidaatiossa ei siis synny energiaa ATP:n muodossa, toisin kuin rasvahappojen β-oksidaation jälkeen mitokondriossa (jossa asetyyli-KoA siirtyy sitruunahappokiertoon).
Peroksisomit osallistuvat erityisesti pitkien rasvahappojen hapettamiseen.
Erittäin pitkät rasvahapot VLCFA (ihmisellä yli 24 hiilen mittaisten) eivät pääse mitokondrion sisään, joten niitä hapetetaan vain peroksisomien β-oksidaatiossa.
Peroksisomeissa tapahtuu myös kolmannen hiilen kohdalta haarautuneiden rasvahappojen α–oksidaatio, jossa rasvahaposta poistetaan yksi hiili (toisin kuin β-oksidaatiossa, jossa aina poistuu kaksi hiiltä kerrallaan).
(Eräs TAUTI, jossa on alfa-oksidaation vajetta, on nimeltään Refsumin tauti).
REFSUMIN TAUTI tunnetaan siitä, etät fytaanihappo ei pysty saamaan alkuun tarvittavaa alfaoksidaatiota peroksisomeissa ja alkaa kertyä. Henkilöille tulee tyypillisiä neurokutaanisia oireita, ataksiaa ja retinitis pigmentosaa, iktyoosia ym. Taudilla on muitakin nimiä eikä vain vuonna 1946 taudin keksineen norjalaisen neurologin Sigvald Refsumin nimi. (Refsums disease, RD, HMSN IV, heredopathia atactica polyneuritiformis). Dieetillä alettiin tautia hoitaa ensin Norjassa vuonna 1966 (kemistin L Eldjarn johdolla).
TAUDIN GEENITAUSTA on löydetty. Geenejä voi olla kaksi ja jommassa kummassa voi olla mutaatioita.
(1) PAHX-geeni lokalisoituu kromosomin 10 lyhyeeseen haaraan 10p 13. ja se koodaa entsyymiä fytaani-happo-alfa-hydrolaasi tai fytanoyl-CoA hydroxylaasi. Tämä entsyymi tarvitaan fytaanihapon hajoittamisessa soluissa. Fytaanihappo on sellainen rasvahappo, jota voi muodostua muittenkin pitkien rasvahappojen hajotessa kehossa, eikä se ole ainoastaan ravintoperäistä.
(2) PAHX7-geeni sijaitsee kromosomin 6 pitkässä haarassa, 6q22-24 ja se vastaa entsyymin kuljetuksesta peroksisomeille.
Tauti havaittiin ensimmäisen kerran 1946. Oireet tulevat hitaasti esiin iän mukana. Tauti on luonteeltaan resessiivinen. Kun fytaatti ei pääse pilkkoutumaan, se kertyy plasmaan ja kudoksiin. Sen alkuperä on miltei yksinomaan dietäärinen klorofylli, myös jonkin verran sitä tulee animaalisista lähteistä. Se on lähinnä exogeeninen rasvahappo. Sitä muodostuu mm klorofyllistä märehtijöitten suolistossa ja sen takia nautatuotteissa ja maidossa on fytaanihappoa. Samoin lampaan maksassa sitä on myös runsaasti. Kaloissa on runsaasti tätä fytaanihappoa.
Kalahapoissa on tunnettujen EPA ja DHA-happojen ja haarallisen fytaanihapon lisäksi muita haaroittuneita C16-, C19- ja C21-monityydyttämättömiä happoja, jotka vaikuttavat fytaanihapon laboratoriomäärityksiin
Normaalisti veressä pitäisi olla fytaattia korkeintaan 0.2 mg/ dl ja osuudeltaan 5-10 % normaaleista lipideistä. Se on luonteeltaan kovaa rasvaa. RD-taudissa sen pitoisuudet veressä voivat nousta 10-50 mg/ dl-tasoihin. Sen tarkoitus olisi muuttua energiakäyttöön tavallisella pilkkoutumisella (alfaoksidaation jälkeen beta-oksidaatiosarja )
Fytaanihappo kertyessään syrjäyttää muita rasvahappoja, myös essentiellejä linoli -ja arakidonihappoja eri kudosten lipidirakenteista. RD-potilailla tämä tilanne johtaa essentiellien rasvahappojen puutteeseen ja tästä taas saadaan looginen liittymä iktyoosin tapaiseen ihon kuivaan suomuilemiseen.
Pienet määrät fytaanihappoa voi kuitenkin alkaa hajota omega-oksidaatiollakin, mikä ei ole riippuvainen edellä mainitusta entsyymistä. Siitä seuraa, että Refsumin tautia sairastavat sietävät kohtalaisia määriä sellaisia aineita, jotka hajotessaan muuttuvat välillä fytaanihapoksi. A-vitamiinin kemiallinen struktuuri muistuttaa fytaanihappoa, mikä tekee, että korkeat pitoisuudet fytaanihappoa estää A-vitamiinin vaikutusta. Tästä selittyy, että tavallista on hämäräsokeus ja ihomuutokset Refsumin tautia potevilla.
Infantiilimuotoinen RD (IRD)
on myös olemassa ( peroksisomien autosomaalinen resessiivinen häiriö) ja se johtaa moniin biokemiallisiin poikkeavuuksiin: Plasmassa nousee niin fytaanihappo kuin pristaanihappokin (VLCFA) ja C27-sappihapot. Tauti tulee esiin jo ensimmäisen ikävuoden aikana ja ilmenee kehityksen viivästymänä, näkö- ja kuulohäiriöinä sekä dysmorfiapiirteinä. Iktyoosi on epätavallinen oire.
( Suomalainen geenipaikallistus: Oireyhtymän IRD aiheuttavia geenivirheitä on löydetty 8. ja 7. kromosomin alueilta 8q21.1 ja 7q21-q22 (PEX1- ja PEX2- eli PXM3-geenit. Yksilöt tavataan kehitysvamman saaneista).
Kovin montaa tapausta RD-tautia ei ole maailmassa. Hoidon on oltava pikkutarkkaa. Ilman hoitoa tapahtuu vaikeita neurologisia sairastumisia, kuihtumista ja kehityksen hidastumaa mortaliteetin noustessa. Jotta neurologiset, oftalmologiset ja sydänoireet voitaisiin välttää, on pidettävä yllä asianmukaista dieettiä ja plasmafereesejä. Tauti ei liity mitenkään etnisiin seikkoihin. Aluksi sitä havaittiin vain pojilla, mutta nykyisin on molemmat sukupuolet edustettuina tasapuolisesti. Klassinen RD tulee ilmi 2-7 vuoden iässä diagnoosin yleensä viivästyessä. Infantiili RD-muoto voidaan havaita varhain.
Missä ravinnossa onFYTAATTIA ja FYTOLIA (phytanic acid, phytol) ?
( Lähde: Brown PJ et al. Phytanic acid and phytol content in foods)
Seuraavissa ruoissa EI ole fytaanihappoa:
Viljat ja kasvisrasvat ja kasvisöljyt ovat fytaanihapottomia . Viljat kuten vehnä, kaura, maissi, riisi, ja ruis, myös sagu ja tapioka kuuluvat näihin vähäfytaanihappoisiinsiin. Ainoa viljaperäinen tuote, mistä löytää fytaanihappoa runsaammin , on ollut esim keksit ja pasta, jossa on tekovaihdeessa käytetty eläinperäistä rasvaa.
Seuraavissa ruoissa on RUNSAASTI fytaanihappoa:
Kaikissa maitorasvaa sisältävissä tuotteissa, kuten voissa, kokomaidossa ja juustoissa oli fytaanihappoa , samoin lampaan ja vuohen maitorasvoissa
Ravintoaine (rasva %) Fytaanihappoa mg /100 g Fytolia mg / 100 g
Cis- Trans-
Kalaöljykapseli (100 %) 637.4 mg
Kalaöljy (100 %) 753.3 mg
Naudan rasva 325.9 mg
Lohisäilyke (8 %) 255.1
Voi 176.7 mg fytaattia, 0.0 - 2.25 fytolia
Kermajuusto 45% 129.4 fytaanihappoa.
Tuore lohi (10-13 %) 110.3 fytanihappoa
Cheddar juusto 76.7 mg fytaanihappoa, 0.0 -1.67mg fytolia
Lampaan maksa 57.2 mg
Camembert juusto 51.5 mg
Maapähkinät kuorineen 1030 mg ( tieto v:lta 1967)
Suolatut ja
Kuoritut maapähkinät 43.6 mg aiemmin fytaanihappoa.
nykyisin 0.0 mg
Sardiini purkissa 40.3 mg fytaanihappoa, 0.45- 0.42mg fytolia.
Makrilli 13.0 mg fytaanihappoa, 3.1 mg fytolia.
Maitosuklaa 10.1 fytaanihappoa, 0.0mg - 1.5 mgfytolia
Kuivat tee-lehdet 0.0 fytaanihappoa 12.5 mg fytolia
Täysmaito 9.7 mg
Seuraavia ruokia mm. voi esiintyä ilman fytaania tai fytolia:
Rasvaton maito, kasvismargariini, soijatuotteet, kananpoikatuotteet, sianliha, papu- ja hernetuotteet, sienet, ketshuppi, kananmunan valkuainen, useimmat tuoreet ja kuivat hedelmät.(Saksanpähkinöissä on vähän fytaanihappoa). Jos em. ruoissa on kasvisrasvaa, siinä ei ole fytaanihappoa niin paljon kuin silloin, jos on käytetty animaalisia rasvalähteitä.
Ongelmallinen ravinto_kalarasvat
Refsumin taudin suhteen ongelmat tulevat lähinnä KALARASVOISTA, joiden joukossa on myös essentiellejä tekijöitä. Kalarasvat sisältävät aina fytaanihappoa myös runsaasti.. Sen takia pitäisi korostaa endogeeniä tietä EPA- ja DHA-happojen muodostumiseen kasvisöljyjen alfa-linoleenihaposta käsin.
Vuonna 1991 vallitsi suosituksena RD-potilaitten rasvahappojen ottoon seuraava periaate:
Tyydyttyneitä rasvoja sai olla 10 E % (energiaprosenttia) päivän energiasta. Siis kuten muillakin.
Cis-kertatyydyttämättömiä rasvahappoja (öljyhappoa) 12 E % ja cis-monityydyttämättömiä rasvahappoja 6 E %. Siitä määrästä pitäisi olla linolihappoa 1 E % vähintäin ja alfalinoleenihappoa 0.2 E % vähintäin. Kookkosöljystä ja puhdistetusta palmunydinöljystä saa tyydytettyjä rasvoja. Oliiviöljy toimii hyvänä öljyhapon lähteenä. Alfa-linoleenihapon lähteeksi suositellaan RD-potilaille ensisijaisesti soija- ja rapsiöljyä ( eikä niinkään auringonkukka- tai safflover öljyä).
Refsumpotilaat voivat käyttää maitotuotteita, kun niistä on rasva poistettu. On jopa juustoa, jossa maitorasva on korvattu auringonkukkaöljyllä ja sitäkin voi käyttää.
FYTOLI
FYTOLI-määrät tavataan liittää FYTAATTIEN taulukkoon. . Länsimaisessa dieetissä tapaa olla fytolia alle 10% fytaanihapon pitoisuuksista. Matalafytaaninen dieetti saattaa vaikuttaa mauttomalta, koska rasvoja on jouduttu niin paljon muokkaamaan ja niitten suhteen dieetti on tiukka. Tästä johtuukin komplianssin heikkoutta helposti. FYTOLI muuntuu kehossa nopeasti FYTAANIHAPOKSI. Klorofylliin sitoutunut fytoli ei kuitenkaan absorboidu ihmsessä.
Kommentti
Haaroittuneitten rasvahappojen tunkeutuminen rasvakudoksiin muuttaa kehonrakennetta ja vähentää solujen korjautumista, koska se tunkee pois essentiellit rasvat. Jos Refsum-potilas laihduttaa runsaasti, vapautuu samalla kertaa ylimäärin fytaanihappoa, mistä voi tulla hankaluuksia ja taudin pahenemaa.
Fytansyra, Fytaanihappo Refsumdiet
Mängden av fytansyra i vissa födoämnen (mg /100 g)
- tonfisk (konserverad i olja) 57,00mg
- lamm 50,00mg
- oxkött (stekt) 25,00 mg
- torsk 4,00 mg
- fläskkött (magert) 3,80 mg
- skinka (stekt, mager) 5,70 mg
- ankunge 7,90 mg
(kött där huden är bortdragen)
- sojabönsolja 14,00 mg
- kanin 2,20 mg
- sjötunga 2,60 mg
- krabba (konserverad) 4,20 mg
- ost 5,00 till 50,00 mg
- cornflakes 1,20 mg
- vitt bröd 1,60 mg
- äggula 0,22 mg
- äggvita 0,03 mg
- smör 5,00 till 500,00 mg
- margarin 14,10 mg
- ris (kokt) 1,00 mg
- potatis (kokt) 0,70 mg
- morötter (kokta) 0,25 mg
- gröna ärtor (konserverade) 2,00 mg
- spaghetti med ketchup (Heinz) 1,20 mg
- Makaroner med ost (Heinz) 2,60 mg
- tomatsoppa (Knorr) 1,90 mg
(för 100 g pulver)
- kycklingbuljong (Knorr) 3,90 mg
(för 100 g pulver)
- tonfisk (konserverad i olja) 57,00mg
- lamm 50,00mg
- oxkött (stekt) 25,00 mg
- torsk 4,00 mg
- fläskkött (magert) 3,80 mg
- skinka (stekt, mager) 5,70 mg
- ankunge 7,90 mg
(kött där huden är bortdragen)
- sojabönsolja 14,00 mg
- kanin 2,20 mg
- sjötunga 2,60 mg
- krabba (konserverad) 4,20 mg
- ost 5,00 till 50,00 mg
- cornflakes 1,20 mg
- vitt bröd 1,60 mg
- äggula 0,22 mg
- äggvita 0,03 mg
- smör 5,00 till 500,00 mg
- margarin 14,10 mg
- ris (kokt) 1,00 mg
- potatis (kokt) 0,70 mg
- morötter (kokta) 0,25 mg
- gröna ärtor (konserverade) 2,00 mg
- spaghetti med ketchup (Heinz) 1,20 mg
- Makaroner med ost (Heinz) 2,60 mg
- tomatsoppa (Knorr) 1,90 mg
(för 100 g pulver)
- kycklingbuljong (Knorr) 3,90 mg
(för 100 g pulver)
VLCFA, (C >24). Hyvin pitkäketjuiset rasvahapot
VLCFA, (C >24). Hyvin pitkäketjuiset rasvahapot
Fettsyror med mycket långa kedjor Hyvin pitkäketjuiset rasvahapot VLCFA, Very Long Chain Fatty Acids.
Fettsyror med minst 26 kolatomers längd, VLCFA (very long chain fatty acids) genomgår en beta-oxidation och vissa av de grenade fettsyrorna en alfa-oxidation (t.ex. fytansyra) i peroxisomen. Därmed har den en central betydelse för bland annat metabolismen av kolesterol, fleromättade fettsyror och gallsyror.
Sellaiset rasvahapot, joissa on vähintäin 26 hiiliatomia ovat VLCFA rasvahappoja ja niiden hajoamiseen kuuluu peroksisomaalinen beetaoksidaatio. Mutta jos niillä on lisäksi haararakennetta, ne vaativat peroksisomaalisen alfaoksidaation, kuten vaatii ns. fytaanihappo. Täten näillä rasvahapoilla on keskeistä merkitystä mm kolesterolin ja monityydyttämättömien rasvahappojen ja sappihappojen metaboliassa.
Dieten ar inte så stor problem med VLCFA, undantag fytansyra, som finns i några fetter, som fisk , nötternas skal, te etc. som elimineras i Refsum diet. Problemet med VLCFA är att de måste metaboliseras smidigt genom peroxisomer och det finns vissa peroxisomala sjukdomar där alfaoksidation är bristfällig ( Refsums sjukdom) eller peroxisomal betaoksidation är dåligt .
http://web.orionpharma.se/opn/page?id=3015&key=8269&editionkey=8149
Näitten rasvahappojen ongelma ei niinkään ole dieetti, sillä dieetissä niitä ei järin paljon ole paitsi fytaanihappoa. Eikä dieetti niissä paljon auta, sillä niitä muodsotuu kehossa, varsinkin niitä muodostuu hermostossa, koska ne kuuluvat aivojen geneettiseen rakenteeseen ja niillä tulee olla hyvä turn over vaihtuvuus. Myös tietyt kolesterolilinjan molekyylirakenteet tekevät pitkiä ketjuja, mutta se aineenvaihduntalinja on hallittavissa lääkkeellisesti jossain määrin.
Refsumin tauti kuitenkin on vaikutettavissa dietäärisellä eliminaatiolla. Kts. Refsum dieetti
http://www.srpf.a.se/forsk/refsum.html
Fettsyror med mycket långa kedjor Hyvin pitkäketjuiset rasvahapot VLCFA, Very Long Chain Fatty Acids.
Fettsyror med minst 26 kolatomers längd, VLCFA (very long chain fatty acids) genomgår en beta-oxidation och vissa av de grenade fettsyrorna en alfa-oxidation (t.ex. fytansyra) i peroxisomen. Därmed har den en central betydelse för bland annat metabolismen av kolesterol, fleromättade fettsyror och gallsyror.
Sellaiset rasvahapot, joissa on vähintäin 26 hiiliatomia ovat VLCFA rasvahappoja ja niiden hajoamiseen kuuluu peroksisomaalinen beetaoksidaatio. Mutta jos niillä on lisäksi haararakennetta, ne vaativat peroksisomaalisen alfaoksidaation, kuten vaatii ns. fytaanihappo. Täten näillä rasvahapoilla on keskeistä merkitystä mm kolesterolin ja monityydyttämättömien rasvahappojen ja sappihappojen metaboliassa.
Dieten ar inte så stor problem med VLCFA, undantag fytansyra, som finns i några fetter, som fisk , nötternas skal, te etc. som elimineras i Refsum diet. Problemet med VLCFA är att de måste metaboliseras smidigt genom peroxisomer och det finns vissa peroxisomala sjukdomar där alfaoksidation är bristfällig ( Refsums sjukdom) eller peroxisomal betaoksidation är dåligt .
http://web.orionpharma.se/opn/page?id=3015&key=8269&editionkey=8149
Näitten rasvahappojen ongelma ei niinkään ole dieetti, sillä dieetissä niitä ei järin paljon ole paitsi fytaanihappoa. Eikä dieetti niissä paljon auta, sillä niitä muodsotuu kehossa, varsinkin niitä muodostuu hermostossa, koska ne kuuluvat aivojen geneettiseen rakenteeseen ja niillä tulee olla hyvä turn over vaihtuvuus. Myös tietyt kolesterolilinjan molekyylirakenteet tekevät pitkiä ketjuja, mutta se aineenvaihduntalinja on hallittavissa lääkkeellisesti jossain määrin.
Refsumin tauti kuitenkin on vaikutettavissa dietäärisellä eliminaatiolla. Kts. Refsum dieetti
http://www.srpf.a.se/forsk/refsum.html
C2: 0 Acetic acid, ättiksyra, etikkahappo
Acetic Acid, Ättiksyra, etikkahappo,
C2:0 ,
CH3-COOH etansyra, etaanihappo
http://fi.wikipedia.org/wiki/Etikkahappo
http://sv.wikipedia.org/wiki/%C3%84ttiksyra
Acetyl CoA , Activated acetic acid, Aktivoitu etikkahappo,
http://sv.wikipedia.org/wiki/Acetyl-CoA
Acetyl-CoA eller acetyl-koenzym A är ett ämne som består av en acetylgrupp och koenzym A. Det är en viktig mellanprodukt i cellens ämnesomsättning. Det finns två källor till ämnet:
Fettsyror bryts ned i betaoxidationen till acetyl-CoA. Enkelt förklarat kan man säga att det krävs två kol från fettsyran för varje acetyl-CoA.
Glukos bryts ned till pyruvat i glykolysen. Pyruvat kan sedan omvandlas till acetyl-CoA.
Ämnet går sedan vidare in i citronsyracykeln genom att bindas till oxalättiksyra. Finns det brist på oxalättiksyra skapar detta ett överskott av acetyl-CoA vilket i sin tur aktiverar ett enzym, pyruvatkarboxylas, som producerar oxalättiksyra från pyruvat.
Asetyyli CoA ,( asetyylikoentsyymiA) on aine, joka muodostuu etikkahapporyhmästä ja koentsyymistä A. Tämä on VÄLITUOTE solujen aineenvaihdunnassa. Tätä tulee kahdesta suunnasta:
(1) Hiilihydraattien sokerista glukoosista glykolyysitietä. Kuuden hiilen rypälesokerista tulee kaksi 3 hiilen palorypälehappoa. josta voi tullakahden hiilen etikkahappo-koentsyymi A molekyylejä . Se voi taas liittyä oksaalietikkahappoon (OA, jossa on 4 hiiltä) ja muodostaa sitruunahappoa, jossa on 6 hiiltä . Jos on puutetta oksaalietikkahappomuodosta (OA) , palorypälehaposta muodostetaan sitä 3 hiilen muodosta + CO2. Siihen tarvitaan pyruvaattikarboksylaasientsyymi, biotiinia ja CO2 ryhmä.
(2) Rasvahappojen pilkkoutumisesta beeta-oksidaatiolla.
kahden hiilen palasiksi. AcetylCoA
Minkälainen on sitruunahapposykli, jonka tulee ottaa vastaan näitä 2 hiilen pätkiä?
På Svenska
I samtliga steg är det olika enzymer som katalyserar reaktionerna. I första steget bildas citronsyra som fått ge namn åt hela reaktionscykeln.
1. oxalättiksyra + acetyl-CoA → citronsyra + CoA
2. citronsyra → isocitronsyra (Via ett intermediat)
3. isocitronsyra + NAD+ → α-ketoglutarsyra + CO2 + NADH + H+ (Via ett intermediat)
4. α-ketoglutarsyra + NAD+ + CoA → bärnstenssyra-CoA + CO2 + NADH och H+
5. bärnstenssyra-CoA + GDP → bärnstenssyra + GTP + CoA
(GTP + ADP → GDP + ATP)
6. bärnstenssyra + FAD → fumarsyra + FADH2
7. fumarsyra + H2O → äppelsyra
8. äppelsyra + NAD+ → oxalättiksyra + NADH + H+
Oxalättiksyra har återbildats och reaktionen kan börja om. Den är alltså cyklisk och på ett varv i cykeln omvandlas två kolatomer till 2 CO2 (steg 3 och 4). Samtidigt ger hela reaktionskedjan energi i form av 1 ATP, 3 NADH och 1 FADH2. De två sistnämnda går sedan vidare till elektrontransportkedjan.
Suomeksi:
Sitruunahappokierron vaiheet
Kiertoon kuuluu kymmenen vaihetta, joista jokaisessa jokin karboksyylihappo joko sitoo jonkin muun molekyylin tai siitä irtoaa jotakin niin, että se muuttuu toiseksi karboksyylihapoksi. Kaikki vaiheet tapahtuvat eri entsyymien vaikutuksesta. Seuraavissa reaktiokaavoissa käytetään koentsyymi-A-molekyylin rungolle lyhennemerkintää [CoA] ja guanosiiniryhmälle lyhennemerkintää [G], vaikka itse asiassa nekin molemmat ovat suuria ja monimutkaisia molekyylejä.[1]
1. Oksaloetikkahappo (OA) reagoi asetyylikoentsyymi-A:n kansa, jolloin syntyy sitruunahappoa ja koentsyymi-A vapautuu.
COOH•CO•CH2•COOH + CH3CO•S•[CoA] => HS[CoA] + COOH•CH2•HOCCOOH•CH2•COOH
2a. Sitruunahaposta lohkeaa vettä, jolloin syntyy cis-akoniittihappoa:
COOH•CH2•HOCCOOH;CH2•COOH => H2O + COOH•CH2•CCOOH:CH•COOH
2.b. . Vesi sitoutuu jälleen cis-akoniittihappoon, mutta toisella tavalla, jolloin syntyy isositruunahappoa:
COOH•CH2•CCOOH:CH•COOH + H2O => COOH•CH2•HCCOOH•HCOH•COOH
3. Isositruunahaposta oksalomeripihkahappoa.
COOH•CH2•HCCOOH•HCOH•COOH => COOH•CH2•HCCOOH•CO•COOH
Oksalomeripihkahapon keskimmäinen karboksyyliryhmä hajoaa ja siitä lohkeaa hiilidioksidia, ja samalla syntyy ketoglutaarihappoa:
COOH•CH2•HCCOOH•CO•COOH => CO2 + COOH•CH2•CH2•CO•COOH
4. . Ketoglutaarihaposta eroaa toinen hiilidioksidimolekyyli sekä vetyioneja ja elektroneja, mutta samalla siihen sitoutuu koentsyymi-A, jolloin syntyvän molekyylin nimi on meripihkahappo-koentsyymi-A:
COOH•CH2•CH2•CO•COOH + HS[CoA] => CO2 + 2H+ + 2e- + COOH•CH2•CH2•CO•S[CoA]
5. Koentsyymi-A irtoaa, guanisiinidifosfaattiin (GDB) sitoutuu yksi fosforihappomolekyyli lisää, jolloin se muuttuu runsaasti energiaa sisältäväksi guanisiinitrifosfaatiksi (GTP). Siihen siirtyy huomattava osa kierrossa mukana olevien aineiden kemiallisesta energiasta
Samalla fosforihaposta irtoaa yksi happi- ja kaksi vetyatomia, jotka sitoutuvat meripihkahappo-koentsyymi-A:n jäljelle jääneeseen osaan muuttaen sen meripihkahapoksi.
COOH•CH2•CH2•CO•S[CoA] + [G]•HPO3•H2PO4 => [G]•HPO3•HPO3•H2PO4 + HS[CoA] + COOH•CH2•CH2•COOH
6. Meripihkahaposta irtoaa kaksi vetyionia ja kaksi elektronia, jolloin se muuttuu fumaarihapoksi:
COOH•CH2•CH2•COOH => 2H+ + 2e- + COOH•CH:CH•COOH
7. Fumaarihappoon sitoutuu vettä, jolloin se muuttuu omenahapoksi:
COOH•CH:CH•COOH + H2O => COOH•HCOH•CH2•COOH
8 Omenahaposta irtoaa kaksi vetyionia ja elektronia, jolloin se muuttuu jälleen oksaloetikkahapoksi, minkä jälkeen kierros voi alkaa alusta:
COOH•HCOH•CH2•COOH => 2H+ + 2e- + COOH•CO•CH2•COOH
C2:0 ,
CH3-COOH etansyra, etaanihappo
http://fi.wikipedia.org/wiki/Etikkahappo
http://sv.wikipedia.org/wiki/%C3%84ttiksyra
Acetyl CoA , Activated acetic acid, Aktivoitu etikkahappo,
http://sv.wikipedia.org/wiki/Acetyl-CoA
Acetyl-CoA eller acetyl-koenzym A är ett ämne som består av en acetylgrupp och koenzym A. Det är en viktig mellanprodukt i cellens ämnesomsättning. Det finns två källor till ämnet:
Fettsyror bryts ned i betaoxidationen till acetyl-CoA. Enkelt förklarat kan man säga att det krävs två kol från fettsyran för varje acetyl-CoA.
Glukos bryts ned till pyruvat i glykolysen. Pyruvat kan sedan omvandlas till acetyl-CoA.
Ämnet går sedan vidare in i citronsyracykeln genom att bindas till oxalättiksyra. Finns det brist på oxalättiksyra skapar detta ett överskott av acetyl-CoA vilket i sin tur aktiverar ett enzym, pyruvatkarboxylas, som producerar oxalättiksyra från pyruvat.
Asetyyli CoA ,( asetyylikoentsyymiA) on aine, joka muodostuu etikkahapporyhmästä ja koentsyymistä A. Tämä on VÄLITUOTE solujen aineenvaihdunnassa. Tätä tulee kahdesta suunnasta:
(1) Hiilihydraattien sokerista glukoosista glykolyysitietä. Kuuden hiilen rypälesokerista tulee kaksi 3 hiilen palorypälehappoa. josta voi tullakahden hiilen etikkahappo-koentsyymi A molekyylejä . Se voi taas liittyä oksaalietikkahappoon (OA, jossa on 4 hiiltä) ja muodostaa sitruunahappoa, jossa on 6 hiiltä . Jos on puutetta oksaalietikkahappomuodosta (OA) , palorypälehaposta muodostetaan sitä 3 hiilen muodosta + CO2. Siihen tarvitaan pyruvaattikarboksylaasientsyymi, biotiinia ja CO2 ryhmä.
(2) Rasvahappojen pilkkoutumisesta beeta-oksidaatiolla.
kahden hiilen palasiksi. AcetylCoA
Minkälainen on sitruunahapposykli, jonka tulee ottaa vastaan näitä 2 hiilen pätkiä?
På Svenska
I samtliga steg är det olika enzymer som katalyserar reaktionerna. I första steget bildas citronsyra som fått ge namn åt hela reaktionscykeln.
1. oxalättiksyra + acetyl-CoA → citronsyra + CoA
2. citronsyra → isocitronsyra (Via ett intermediat)
3. isocitronsyra + NAD+ → α-ketoglutarsyra + CO2 + NADH + H+ (Via ett intermediat)
4. α-ketoglutarsyra + NAD+ + CoA → bärnstenssyra-CoA + CO2 + NADH och H+
5. bärnstenssyra-CoA + GDP → bärnstenssyra + GTP + CoA
(GTP + ADP → GDP + ATP)
6. bärnstenssyra + FAD → fumarsyra + FADH2
7. fumarsyra + H2O → äppelsyra
8. äppelsyra + NAD+ → oxalättiksyra + NADH + H+
Oxalättiksyra har återbildats och reaktionen kan börja om. Den är alltså cyklisk och på ett varv i cykeln omvandlas två kolatomer till 2 CO2 (steg 3 och 4). Samtidigt ger hela reaktionskedjan energi i form av 1 ATP, 3 NADH och 1 FADH2. De två sistnämnda går sedan vidare till elektrontransportkedjan.
Suomeksi:
Sitruunahappokierron vaiheet
Kiertoon kuuluu kymmenen vaihetta, joista jokaisessa jokin karboksyylihappo joko sitoo jonkin muun molekyylin tai siitä irtoaa jotakin niin, että se muuttuu toiseksi karboksyylihapoksi. Kaikki vaiheet tapahtuvat eri entsyymien vaikutuksesta. Seuraavissa reaktiokaavoissa käytetään koentsyymi-A-molekyylin rungolle lyhennemerkintää [CoA] ja guanosiiniryhmälle lyhennemerkintää [G], vaikka itse asiassa nekin molemmat ovat suuria ja monimutkaisia molekyylejä.[1]
1. Oksaloetikkahappo (OA) reagoi asetyylikoentsyymi-A:n kansa, jolloin syntyy sitruunahappoa ja koentsyymi-A vapautuu.
COOH•CO•CH2•COOH + CH3CO•S•[CoA] => HS[CoA] + COOH•CH2•HOCCOOH•CH2•COOH
2a. Sitruunahaposta lohkeaa vettä, jolloin syntyy cis-akoniittihappoa:
COOH•CH2•HOCCOOH;CH2•COOH => H2O + COOH•CH2•CCOOH:CH•COOH
2.b. . Vesi sitoutuu jälleen cis-akoniittihappoon, mutta toisella tavalla, jolloin syntyy isositruunahappoa:
COOH•CH2•CCOOH:CH•COOH + H2O => COOH•CH2•HCCOOH•HCOH•COOH
3. Isositruunahaposta oksalomeripihkahappoa.
COOH•CH2•HCCOOH•HCOH•COOH => COOH•CH2•HCCOOH•CO•COOH
Oksalomeripihkahapon keskimmäinen karboksyyliryhmä hajoaa ja siitä lohkeaa hiilidioksidia, ja samalla syntyy ketoglutaarihappoa:
COOH•CH2•HCCOOH•CO•COOH => CO2 + COOH•CH2•CH2•CO•COOH
4. . Ketoglutaarihaposta eroaa toinen hiilidioksidimolekyyli sekä vetyioneja ja elektroneja, mutta samalla siihen sitoutuu koentsyymi-A, jolloin syntyvän molekyylin nimi on meripihkahappo-koentsyymi-A:
COOH•CH2•CH2•CO•COOH + HS[CoA] => CO2 + 2H+ + 2e- + COOH•CH2•CH2•CO•S[CoA]
5. Koentsyymi-A irtoaa, guanisiinidifosfaattiin (GDB) sitoutuu yksi fosforihappomolekyyli lisää, jolloin se muuttuu runsaasti energiaa sisältäväksi guanisiinitrifosfaatiksi (GTP). Siihen siirtyy huomattava osa kierrossa mukana olevien aineiden kemiallisesta energiasta
Samalla fosforihaposta irtoaa yksi happi- ja kaksi vetyatomia, jotka sitoutuvat meripihkahappo-koentsyymi-A:n jäljelle jääneeseen osaan muuttaen sen meripihkahapoksi.
COOH•CH2•CH2•CO•S[CoA] + [G]•HPO3•H2PO4 => [G]•HPO3•HPO3•H2PO4 + HS[CoA] + COOH•CH2•CH2•COOH
6. Meripihkahaposta irtoaa kaksi vetyionia ja kaksi elektronia, jolloin se muuttuu fumaarihapoksi:
COOH•CH2•CH2•COOH => 2H+ + 2e- + COOH•CH:CH•COOH
7. Fumaarihappoon sitoutuu vettä, jolloin se muuttuu omenahapoksi:
COOH•CH:CH•COOH + H2O => COOH•HCOH•CH2•COOH
8 Omenahaposta irtoaa kaksi vetyionia ja elektronia, jolloin se muuttuu jälleen oksaloetikkahapoksi, minkä jälkeen kierros voi alkaa alusta:
COOH•HCOH•CH2•COOH => 2H+ + 2e- + COOH•CO•CH2•COOH
Prenumerera på:
Inlägg (Atom)
