A. Al-Shurbajin väitöstyö 1993 triglyseridisynteesistä

 Löysin tämän väitöskirjan Sahlgrenskasta ja tein muistiinpanooja. (Kommentti: Löysin nyt myös ilmeisen jatkotutkimusabstraktin netistä. Aikoinaan  hain itsekin  tuolla Göteborgin  molekyylibiologisella  myös tutkijakoulutukseen ja aiheenani olisi ollut jokin tämän kokonen molekyyli 3hiilinen, mutta en ollut mitenkään innostunuut ajatuksista tehdä koe-eläimillä ä tutkimuksia. Mutta  sitten johduinkin dietetiikan opintoihin ja  sain  käyttööni paljon ilmaisia  väitöskirjoja, joita  keskuskirjasto  vähän väliä tyhjensi hyllyistään. Niissä löytyi tämäkin.

AIHE:  Triglyseridien synteesistä koe-eläimen maksassa

Al-Shurbaji Ayman teki vuonna 1993 väitöskirjan TG-synteesistä  Studies on triacylglycerol biosynthesis in rat liver.

Abstraktin suomennosta

Hepaattinen TG-biosynteesi ja sen säätely tutkittiin koe-eläimessa (rattus). Kokeessa käytettiin lipidejä alentavia aineita, jotka vähensivät varsinkin triacyyliglyserolemiaa hypo-TG-emia tasoille asti (nikotiinihappoanalogia, acipimox, n-3 rasvahappoa ja rikillä substituoitua rasvahappoanalogia). Arvioitiin sekä normolipidemisiä tiloissa että- puromysiini-aminonukleosidilla indusoidussa nefroottisssa oireyhtymässä rasvahappojen saatavuuden ja entymaattisen modulaation osuuksia triasyyliglyserolien biosynteesissä

Acipimox-käsittelyllä aleni plasman vapaitten rasvahappojen (P-FFA pitoisuudet ja täten esteröitymiseen saatavien rasvahappojen määrä aleni. Tämä johti huomattavaa hepaattisen VLDL-TG erityksen alenemaan ja plasman TG-pitoisuuksien alenemaan.

Ei mikään triglyserolisynteesitien avainentsyymeistä vaikuttunut tästä lääkkeestä.

n-3 (omega)-rasvahappojen anto, minkä tiedetään stimuloivan rasvahappojen oksidaatiota, alensi hepaattisen fosfatidifosforylaasin (PAP) aktiviteettia ja vähensi i plasman TG-tasoa.

Kun normolipidemiselle koe-eläimelle annettiin rikillä (S) substituoitua non-beeta-oksidoituvaa rasvahappoa, stimuloitui mitokondriaalinen ja peroksisomaalinen beeta-oksidaatio ja toisaalta  hepaattisen PAP-aktiivisuuden, TG-määrän , VLDL-TG-erityksen ja plasman TG-tasojen nähtiin vähenevän. Samanlaisia vaikutuksia nähtiin nefroottisessa hyperlipidemiassa, paitsi että PAP-aktiivisuus jäi muuttumattomaksi. Sekä glyseroli 3-fosfaatti-asyylitransferaasi että diasyyliglyseroli(DAG) asyylitransferaasi-aktiivisuudet lisääntyivät tämän aineen vaikutuksesta molemmissa tapauksissa ( normaali ja nefroottinen koe-eläin).

Samanaikaisesti hepaattisten TG-tasojen ja PAP-aktiivisuuden laskiessa tapahtui lisääntymistä fosfolipidien (PL) pitoisuudessa ja CTP-fosfokoliini cytidyylitransferaasin aktiviteetissa. .

Beeta-oksidaation inhibitio alkyylitiopropionihapolla lisäsi esteröityvien rasvahappojen saatavuutta, stimuloi PAP-aktiivisuutta ja indusoi rasvamaksaa. Nefroottisilla koe-eläimillä väheni rasvahappojen beeta-oksidaatio, hepaattisten fosfolipidien pitoisuus ja CTP-fosfokoliinicytidyylitransferaasin aktiivisuus. Todettiin nousu PAP-aktiivisuudessa ja nousu maksan TG-pitoisuudessa sekä VLDL-TG-erityksessä ja huomattava hypertriglyseriemia.

Tulokset osoittivat, että triglyseridien biosynteesi maksassa riippui suurelta osalta rasva-happojen saatavilla olosta- mihin taas vaikutti rasvahappojen beetaoksidoituvuus. Avainentsyymien aktiivisuuden muutokset triasyyliglyserolien synteesitiessä vaikuttanee osaltaan säätelyyn. Tässä väitöskirjassa fosfatidaatti fosforylaasin (PAP) aktiivisuus muuntui samaan suuntaan kuin triasyyliglyserolien kaikenkaikkinen biosynteesi, mikä vahvistaa tämän entsyymin säätelevää osuutta. Saadut tiedot osoittavat edelleen , että triasyyyliglyserolien ja fosfolipidien biosynteesillä on koordinoitu säätely.

Tämän seikan molekyyliset mekanismit olivat vielä (1993) tuntemattomia ja jatkotukimuksia katsottiin tarvittavan. 

ISBN 91-628-1100-2

(Suom. 2005-11-14 12:39)

 Tässä jatkotutkimuksessa oli kaksi betaoksidatioltaan erilaista rasvahappoa. Toinen lisäsi  triglyserirituotantoa rasvasta(TTP)   ja toinen taas tehosti beta-oksidoitumista (TTA). 

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18427285  TTA on todettu nontoksiseksi.

http://www.guidechem.com/reference/dic-11095.html

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9795197 

Vaikuttaa siltä että sekä TTA että TTP ovat  rakenteita jotka vaativat alfa-oksidaatiota ainakin kurkussa Cucumber.  TTA ei oksidoidu beta-oksidaatiolla.

TTP:ssä  S on C4:ssa ja se voi käydä läpi yhden betaooksidaation.

  https://books.google.se/books?id=YwEMQLzH-bYC&pg=PA279&lpg=PA279&dq=tetradecylthiopropionic+acid&source=bl&ots=ztpkkwFF1C&sig=rnmR2PzNbEYgaRBJ4XKaX6n2cJo&hl=sv&sa=X&ei=XMZRVdrYC8O9swGD4YHgAQ&ved=0CGAQ6AEwBw#v=onepage&q=tetradecylthiopropionic%20acid&f=false

Article: Hepatic Fatty Acid Metabolism as a Determinant of Plasma and Liver Triacylglycerol Levels

Daniel K. Asiedu, Ayman Al-Shurbaji, Arild C. Rustan, Ingemar Björkhem, Lars Berglund, Rolf K. Berge

ABSTRACT: To investigate the importance of factors influencing substrate availability for triacylglycerol biosynthesis on lipoprotein metabolism, the effects of two opposite-acting sulphur-substituted fatty acid analogues, tetradecylthioacetic acid (TTA)  and tetradecylthiopropionic acid were studied. Administration of tetradecylthioacetic acid to rats resulted in a reduction of plasma levels of triacylglycerols (44%) and cholesterol (26%). This was accompanied by a reduction in very-low-density lipoprotein (VLDL) triacylglycerols (48%), VLDL cholesterol (36%), low-density lipoprotein (LDL) cholesterol (36%) and high-density lipoprotein (HDL) triacylglycerols (50%), whereas HDL cholesterol levels did not change. Subsequently, the HDL/LDL-cholesterol ratio increased by 40%. The cholesterol-lowering effect was accompanied by a reduction in hydroxymethylglutaryl CoA (HMG-CoA) reductase activity (37%).

 Both mitochondrial and peroxisomal fatty acid oxidation increased (1.7-fold and 5.3-fold, respectively). Furthermore, there was a significant negative correlation between plasma triacylglycerols and mitochondrial fatty acid oxidation. Hepatic triacylglycerol synthesis was retarded, as indicated by a decrease in VLDL triacylglycerol secretion (40%), and by a reduced liver triacylglycerol content (29%). The activities of lipoprotein lipase and hepatic lipase in post-heparin plasma were not affected. Microsomal and cytosolic phosphatidate phosphohydrolase activities were inhibited (28% and 70%, respectively). Hepatic malonyl-CoA levels decreased by 29% and the total activity of acetyl-CoA carboxylase was reduced (23%).

 In hepatocytes treated with tetradecylthioacetic acid, mitochondrial fatty acid oxidation increased markedly (100%) and triacylglycerol secretion was reduced (40%).

 In tetradecylthiopropionic-acid-treated rats, a significant increase in both plasma and VLDL triacylglycerols was found (46% and 72%, respectively) but VLDL triacylglycerol secretion was unaffected. However, no effect on either plasma or lipoprotein cholesterol levels was seen. Mitochondrial fatty acid oxidation was decreased by 50% and hepatic triacylglycerol levels increased by 33%. In hepatocytes exposed to tetradecylthiopropionic acid, triacylglycerol synthesis increased (100%) while triacylglycerol secretion and fatty acid oxidation remained unaltered. The results illustrate that lipoprotein triacylglycerol levels can be modulated by changes in the availability of fatty acid substrate for triacylglycerol biosynthesis, mainly by affecting mitochondrial fatty acid oxidation. In addition, we demonstrate that suppression of rat hepatic HMG-CoA reductase activity during treatment with tetradecylthioacetic acid may contribute to a cholesterol-lowering effect.

06/2008; 227(3):715 - 722. DOI:10.1111/j.1432-1033.1995.0715p.x