Lysosomaaliset taudit

LYSOSOMI ja sen taudit

LYSOSOMI ja sen taudit

LÄHDE:

Lysosomaaliset sairaudet

Lysosomit

Käsitteenä lysosomaalinen tauti kiteytyi 1960-luvulla

Lysosomaalisten sairauksien kliiniset oireet

Tässä yhteydessä kuvataan ne taudit, joita eniten esiintyy Ruotsissa.

MUKOPOLYSAKKAROOSIT (MPS).

MPS 1, Hurlerin tauti

LIPIDOOSIT

Krabben tauti

Metakromaattinen leukodystrofia (MLD)

Gaucherin tauti III, Norrbottenmuoto

Fabryn tauti

GLYKOPROTEINOOSIT

AGU

Pompen tauti

LYSOSOMAALISET KULJETUSDEFEKTIT

Sallan tauti

Ceroidlipofuscinoosi (CLN1–8)

Spielmeyer–Vogtin tauti, CLN3

MUUT LYSOSOMAALISET TAUDIT

NYKYDIAGNOSTIIKKA

NYKYHOITO ja TULEVAT TERAPIAMAHDOLLISUUDET

Kantasolusiirto

Geeniterapia .

Entsyymisubstituutioterapiaa

Substraatin reduktioterapia.

Entsyymin aktivoiminen

LÄHDE:

Malm G. von Döbeln U., Naess K, Ringde´n O. Framsteg om lysosomala sjukdomar ger hopp om bot och bättringläkartidning

http://www.lakartidningen.se/07engine.php?articleId=11014

Lysosomaaliset sairaudet

ovat harvinaisia, perinnöllisiä kertymäsairauksia, jotka aiheutuvat muutoksista lysosomien entsymaattisessa funktiossa. Tällaiset taudit ovat progredioivia ja johtavat varhaiseen kuolemaan tai vaikeaan krooniseen invaliditeettiin ja ne kohtaavat lähinnä lapsia ja nuoria. 1980-luvulta lähtien on tiettyjä lysosomaalisia tauteja pystytty hoitamaan hematogeenilla kantasolutransplantaatiolla, jolla saadaan korvattua puuttuva entsyymi. 1990-luvulta lähtien on voitu valmistaa entsyymiä ja antaa sitä lääkkeenä. Kun on alettu osata valmistaa poistogeenisiä hiiriä, tämä tekniikka on johtanut moniin hyviin mahdollisuuksiin testata erilaisia hoitomalleja. Varhainen diagnostiikka , vastasyntyneitten seulontatutkimukset ja uudet terapiat ovat kehittelyssä.

Lysosomit

ovat pieniä yksikköjä tai organelleja, joita esiintyy kehon kaikissa soluissa paitsi erytrosyyteissä. Niitä kuvasi Christian de Duve ensi kerran 1950-luvun lopulla . Hän sai vuonna 1974 Nobelpalkinnon fysiologisesta lääketieteestä tästä löydöstään. Hän kuvasi myös lysosomien funktiota. Niiden päätehtävänä n hajoittaa kehon makromolekyylejä matalamolekulaarisiksi yhdisteiksi, joita metaboloidaan tai hyödynnetään solujen uutissynteesiin

http://fi.wikipedia.org/wiki/Lysosomi

Lysosomeissa on noin 50 erilaista entsyymiä, joilla on happamassa miljöössä kykyä hydrolysoida molekulaarisia yhdisteitä, kuten lipidejä, glykolipidejä, glukosaminoglykaaneja, glukoproteiineja ym. Geenimutaatiot niissä geeneissä, jotka koodaavat näitä entsyymejä tai lysosomien kuljetusproteiineja, aiheuttavat synnynnäisiä aineenvaihdunnallisia tauteja tai synnynnäisiä aineenvaihdunnallisia virheellisyyksiä.

http://media-2.web.britannica.com/eb-media/38/8038-004-A29C9C02.jpg

http://www.daviddarling.info/images/lysosome.gif

Käsitteenä lysosomaalinen tauti kiteytyi 1960-luvulla

Useita tämän ryhmän tauteja kuvattiin jo 1800-luvun lopulla ja 19+00 luvun alkupuoliskolla.
Niille annettiin useimmiten nimi sen lääkärin mukaan, jka ensiksi kuvasi kliinisen taudin. Käsitteen lysosomaaliset taudit kiteytti 1960-luvulla Duvesin oppilas niitten sairauksien osalta, joiden syy voitiin johtaa lysosomaalisen entsyymin toiminnan vajauteen. Nykyisin on kuvattuna noin 50 erilaista lysosomaalista tautia, jotka periytyvät pääasiassa autosomaalisesti ja resessiivisti. Muutama tauti periytyy X-kromosomivälitteisesti. Taudit ovat sinänsä harvinaisia, muta ylsiesti ottaen sairausryhmänä koskevat noin 1 lasta 5000 vastasyntneestä. Osa sairaudesta on tavallisempia tietyillä geograafisilla alueilla Ruotsissa tai tietyissä väestöryhmissä. Usea näistä taudeista alkaa elämän varhaisvaiheissa ja johtaa kuolemaan tai vaikeaan invaliditeettiin jo lapsuusiässä. Lapset ovat aluksi terveitä, mutta saavat oireita yhdestä tai useammasta elimestä eri iässä ja eri nopeudella riippuen siitä mikä sairaus niilläon. jokaisessa yksittäisessä taudissa on suuria variaatioita, infantiilit, juveniilit ja aikuismuotonsa riippuen siitä iästä, missä tauti puhkeaa. Joka taudissa on kyse suuresta mutaatiomäärästä. Genotyypin ja fenotyypin välisiä korrelaatioita nähdään harvoin lysosomaalisissa taudeissa, mikä merkitsee vaikeuksia antaa varmaa prognoosia yksittäisissä tapauksissa geenianalyysiin perustamalla. Kaikissa tautitapauksissa voidaan suorittaa seuraavalle sisarukselle prenataalidiagnostiikkaa. Se tehdään joko entsyymidiagnostiikalla tai DNA-analyysillä. Perheen täytyy sitä ennen selvittää periytyvyydet hyvin. selvitelty

Lysosomaalisten sairauksien kliiniset oireet

Lysosomaaliset taudit jaetaan alaryhmiin, jotka viittaavat siihen substanssiin, mitä keho ei pysty hajoittamaan (ESIM: Mukopolysakkaroosi I) . Alaryhmät sisältävät vuorostaan useita yksittäisiä tauteja. Sen lisäksi, että taudilla on keksijänsä nimi (tässä esimerkissä Hurlerin tauti), niillä on nykyisin myös nimi entsyymipuutteen mukaan, tässä esimerkissä alfa-1-L-iduronidaasin puute. Useat näistä lysosomaalisista taudeista löytyy ruotsinkielisessä lähteessä
Socialstyrelsens webbplats, http://www.sos.se/smkh .

Tässä yhteydessä kuvataan ne taudit, joita eniten esiintyy Ruotsissa. 

 

MUKOPOLYSAKKAROOSIT (MPS).

Luonteenomaista useimmissa mukopolysakkaridooseissa (MPS) glukosaminoglykaanien(GAG) kertyminen aiheuttaa karkeita kasvonpiirteitä, lyhytkasvuisuutta ja luustovaikutusta, niveljäykistymiä, hepatosplenomegaliaa ja keskushermoston vikuuntumista ja samalla mentaaliset kyvyt heikkenevät, näkökyky, kuulo myös vaikuttuvat eri asteisesti riippuen taudin tyypistä.

MPS 1, Hurlerin tauti

MPS I, Hurlerin taudissa lapset tuskin saavuttavat 10 vuoden ikää. Vuonna 2007 oli noin 40 henkilöllä MPS-tauti diagnosoituna. noin yksi lapsi vuodessa syntyy Hurlerin taudissa. 

 

LIPIDOOSIT

Lipidooseissa, missä sfingomyeliini, gangliosidi tai cerebrosidi ei hajoa täydellisesti, kärsii lähinnä hermojärjestelmä. Tärkeimmät oireet ovat mentaalisten ja motoristen valmiuksien katoaminen, pareesien kehittyminen, mentaaliretardaatio, näön kadottaminen sekä epilepsia. 

 

Krabben tauti

Krabben taudissa lapsi tulee enemmän ja enemmän spastiseksi 3-5 kk iässä ja kuolee parissa vuodessa. Vuosittain syntyy 4 lasta Krabben tautisena. 

 

Metakromaattinen leukodystrofia (MLD)

Tässä taudissa lapset kehittyvät normaalisti noin 14-15 kk ikään ja siten kadottavat nopeasti valmiuksiaan, savat vaiketia kipuja ja harvoin elävät yli 10 vuotiaiksi. Rtosissa syntyy n. 2 lasta vuodessa tässa taudissa.

Gaucherin tauti III, Norrbottenmuoto

Tavallisinta Ruotsissa on lapsuusiän varhain alkava ja nopeasti etenevä Krabben tauti, metakromaatinen leukodystrofia (MLD) ja Gaucherin tauti tyyppi III, Norrbotten-muoto. Gaucherin taudissa III-tyypissä on hepatosplenomegalia usein ensimmäinen diagnostisoitu poikkeus, kun taas hematologisia ja kerebraalisia oireita tulee myöhemmin. Noin 50 henkilöä Ruotsissa potee erilaisia Gaucherin taudin lajeja. 

 

Fabryn tauti

aiheuttaa tunnistettavissa olevia oireita ja sitä identifioidaan vasta aikuis-iässä. Tässä taudissa vikuuntuu lähinnä verisuonet, munuaiset ja sydän ja siitä seuraa varhainen halvaus ja munuaisinsuffisienssi. noin 40 henkilöä on diagnostisoitu Ruotsissa.

 

GLYKOPROTEINOOSIT

AGU

Tässä glykoproteinoosissa on tyypilliset kasvonpiirteet , lyhytkasvuisuutta, mentaalista retardaatiota ja nivelten jäykkyyttä ja aspartyyliglukosaminuriaa. Tätä on suomalaisperäisessä väestössä Ruotsissa.

Pompen tauti

Toinen tauti, jossa on defekti glukosidaasientsyymi, on Pompen tauti, glykogenoosi tyyppi II , jonka kuvasi Hers 1961. Siinä tapahtuu glykogeenin latautuminen lihaksistoon. Sydänlihas voi vikuuntua niin pahasti infantiilissa muodossa, että lapsi kuolee pikkulapsi-iässä, kun taas myöhemmässä iässä lähinnä ilmenee progredioivaa lihasheikkoutta. Harvalla diagnosoidan pompen tautioa Ruotsissa. 

 

LYSOSOMAALISET KULJETUSDEFEKTIT

Sallan tauti

Kuljetusdefekteistä on tavallisin tauti Ruotsissa ns sallan tauti. Se progredioituu hitaasti ja siihen kuuluu ataksia, mentaali retardaatio ja lähes normaali elinikä. noin 30 henkilöä omaa tämän diagnoosin Ruotsissa tällä hetkellä. 

 

Ceroidlipofuscinoosi (CLN1–8)

Tämä tauti luetaan myös lysosomaalisiin tauteihin ja jaetaan useisiin alaryhmiin siirppuen siitä, missä iässä tauti alkaa ja mikä on elinikä. 

 

Spielmeyer–Vogtin tauti, CLN3

Tämä on Ruotsissa tavallisinta ja joka vuosi diagnosoidaan 2-3 lasta. Tämä tauti voi kohdata varhaisessa kouluiässä ja sen etenemiseen kuuluu näkökyvyn katoaminen, henkisten kykyjen huononeminen ja puheen huononeminen, lisääntyviä halvauksia ja epilepsiaa. 

 

MUUT LYSOSOMAALISET TAUDIT

Muut ovat varsin harvinaisia Ruotsissa.

NYKYDIAGNOSTIIKKA

Kliininen kuva

Virtsanäyte

Valkosolujen entsyymianalyysi

Fibroblastianalyysi

Mutaatiodiagnostiikka

Kantajuusdiagnostiikka

Prenataalidiagnostiikka

Neonataali seulonta (Krabben tauti)

Entsyymiaktiviteetit, entsyymiproteiinit, kertymätuotteet

PKU testi

NYKYHOITO (2008)  ja TULEVAT TERAPIAMAHDOLLISUUDET

Kantasolusiirto

Siirretaan kantasoluja : hematogeeni kantasolutransplantaatio ( varsinkin lysosomaalisiin ja peroksisomaalisiin tauteihin: siirtosolut tuottavat puuttuvaa entsyymiä luuyrtimessä). Entsyymi siirtyy eri elimiin veren tai makrofagien ( Kuppferin solujen, mikrogliasolujen) avulla. Mikrogliat pääsevät aivojen puolelle ja voivat tuottaa entsyymiä aivoissa, joskin vain pieniä määriä. Pienillä lapsilla voi käyttää napanuoraverta kantasolulähteenä perinnöllisen ainenvaihduntataudin hoidossa. Siinä on enemmän kantasoluja kuin luuytimessä. Efekti luustoon ja myeliiniin voi olla tehokkaampi niistä käsin.Napanuoraperäisten verisolujen annossa on haittana pieni annos. Jos donorina on HLA-identtinen sisarus, mortaliteetti on matalin. Hurlerin taudissa tai MPS I tyypissa on paras siritohetki 18-24 kk ikä. krabben taudissa napanuoraverisoluje siirto suoritetaan ennen 40 päivän ikää. Siirtoja suositellaan myös MPS VI, MLD juveiniilissa ja aikuismuodossa, Krabben taudissa mannosidoosissa, Niemann–Picks A ja B taudissa sekä AGU sairaudessa.

Mesenkymaalisia (pluripotentteja) kantasolujakin on siirretty (Hurler, MLD).

Geeniterapia .

Vektorina adenovirus tai retrovirus on saatu eläinmallissa hyviä tuloksia.

Entsyymisubstituutioterapiaa

Gaucherin T III taudissa 1990 luvun alusta. Aiemmin oloi transplantaatio ainoa mahdollisuus.

Entsyymiterapiaa on annettu seuraavissa. Pompen tauti, Fabryn tauti , myöhään alkava MPS I, MPS II ja MPS VI.

On menossa tutkimuksia MLD, MPS IV ja MPS III A suhteen.

Terapia annetaan suoneen joka viikko tai joka toinen viikko. Entsyymit eivät pääse aivon puolelle. Kallista terapiaa. Joissain taudeissa annetaan intratekaalista entsyymiä.

Substraatin reduktioterapia.

Patologisesti kertyvän aineksen biosynteesiä vähennetään.Tällainen kokeilu on menossa Gaucherin taudin suhteen.

Entsyymin aktivoiminen

Sitä entsyymiä, jota on, aktivoidaan lisäämällä pieniä molekyylejä ns. chaperoneja. Poistogeenihiirillä testataan erilaisia hoitomalleja. N-butyylideoxinorijimyciini vähentää kertyvän substaatin synteesiä. Se toimii kuin chaperoni. Defekti entsyymi ei hajoa niin nopeasti ja sitä voidaan ottaa lysosomiin ja siten se voiehtiä olla aktiivi. Entsyymiä voidaan myös stabilisoida.