Uusi väitöskirja joka pureutuu lihavuuden ja diabeteksen perussyihin adipogeneesin tasolta. WISP2 " adipokiini"

PubMed hakulaitteesta saa lyhyen yhteenvedon jos hakee sanoilla wnt, WISP2

J Biol Chem. 2014 Mar 7;289(10):6899-907. doi: 10.1074/jbc.M113.511964. Epub 2014 Jan 22.
 The Novel Secreted Adipokine WNT1-inducible Signaling Pathway Protein 2 (WISP2) Is a Mesenchymal Cell Activator of Canonical WNT.
 Grünberg JR¹, Hammarstedt A, Hedjazifar S, Smith U.

Tiivistelmä

Wnt1-indusoituva signaaliproteiini 2 (WISP2) ilmenee primääristi mesenkymaalisissa kantasoluissa, fibroplasteissa ja adipogeenisissä esisoluissa. Siitä on sekä erittynyt että sytosolinen proteiini ja jälkimmäinen säätelee adipogeenisissä  esisolussa solulinjan valintaa ja PPARgamma induktiota BMP4:n avulla.

 Tutkijat halusivat tarkemmin selvittää erittyneen WISP2  proteiinin vaikutuksia ja  he tekivät täyspitkää ja lyhempää ei-sekretorista WISP2 fibroblasteissa.  Erittynyt mutta ei lyhennetty WISP2 aktivoi kanonisen wnt-tien kohonneilla betakateniinipitoisuuksilla ja  sen tumakohde fosforyloitui ja tapahtui LRP5/6 fosforylaatio. Estyi myös PPARgamma aktivaatio.
 Erittyneen WISP2:n vaikutus saatiin kääntymään wnt-antagonistilla (DICKOPF-1).
 Kohdesoluja olivat myös eräät erilaistuneet rasvasolut, joissa solunulkoinen WISP2 aktivoi kanonisen wnt-tien, esti PPARgammaa ja siihen liittyvää adipogeneesiä ja WNT3a tapaan edisti osittaista solujen dedifferentioitumista ( erilaistumattomuutta,  differentioitumattomuutta)  ja myofibroblastisen fenotyypin ilmenemistä aktivoimalla fibroosin merkitsijöitä.
Täten WISP2 vaikuttaa kaksoivaikutuksella mesenkymaalisiin esisoluihin: Erittynyt WISP2 aktivoi kanonista wnt-tietä ja ylläpitää soluissa differentoitumattomuustilaa, kun taas sytosolinen WISPP2 säätelee adipogeneettisen solulinjan valiutumista.

 SITAATTI: (Abstract)
WNT1-inducible-signaling pathway protein 2 (WISP2) is primarily expressed in mesenchymal stem cells, fibroblasts, and adipogenic precursor cells. It is both a secreted and cytosolic protein, the latter regulating precursor cell adipogenic commitment and PPARγ induction by BMP4. To examine the effect of the secreted protein, we expressed a full-length and a truncated, non-secreted WISP2 in NIH3T3 fibroblasts. Secreted, but not truncated WISP2 activated the canonical WNT pathway with increased β-catenin levels, its nuclear targeting phosphorylation, and LRP5/6 phosphorylation. It also inhibited Pparg activation and the effect of secreted WISP2 was reversed by the WNT antagonist DICKKOPF-1. Differentiated 3T3-L1 adipose cells were also target cells where extracellular WISP2 activated the canonical WNT pathway, inhibited Pparg and associated adipose genes and, similar to WNT3a, promoted partial dedifferentiation of the cells and the induction of a myofibroblast phenotype with activation of markers of fibrosis. Thus, WISP2 exerts dual actions in mesenchymal precursor cells; secreted WISP2 activates canonical WNT and maintains the cells in an undifferentiated state, whereas cytosolic WISP2 regulates adipogenic commitment.

KEYWORDS:Avainsanat

Adipose Tissue; Rasvakudos
Beta-catenin; beetakateniini
Bone Morphogenetic Protein (BMP); luuun morfogeneettinen proteiini
Cell Biology; Solubiologia
Obesity; lihavuuus
 Peroxisome Proliferator-activated receptor (PPAR); peroksisomiproliferaattori-aktivoitu reseptori
Wnt Pathway, wnt signaalitie

PMID:24451367[PubMed - indexed for MEDLINE]

PMCID:PMC3945351 [Available on 2015-03-07

• John  Grünberg  

Väitöskirja on myös saattavissa netissä ISBN 978-91-628-9323-1 (epub) . Tästä abstraktin suomennos valaisee ehkä vielä enemmän asiaa: Lisää avainsanoja: BMP4, Bone Morphogenetic protein 4 , Luun morfogeneettinen proteiini 4 Canonical WNT pathway, Kanoninen wnt-signaalitie Insulin Resistance, Insuliiniresistenssi PPARγ, PPAR gamma Type 2 Diabetes, 2-tyypin diabetes WISP2,  wnt1 inducible signaling pathway protein 2, wnt1:n aikaansaama signaaliproteiini2 Abstraktista  suomeksi:

2-tyypin diabetes (T2D) on lisääntymässä maailmanlaajuisesti epidemistä vauhtia ja arvellaan, että vuonna 2035 sitä sairastaa 592 miljoonaa ihmistä. Vertauskohteena tälle luvulle on vuoden 2013 tilasto: 382 miljoonaa ihmistä poti T2D: tä. Lihavuus, obesitas, on yksi yleisimmistä insuliiniresistenssin riskitekijöistä eli insuliinin vaikutus soluun on lihavuudessa huonontunut, mikä taas edeltää 2- tyypin diabeteksen kehittymistä.  Noin 82 % 2- tyypin diabetesta potevista on ylipainoisia. Type 2 diabetes mellitus (T2D) is increasing worldwide at an epidemic rate and is expected to reach 592 million inflicted individuals by 2035 as compared to 382 million in 2013. Obesity is a major risk factor for insulin resistance, defined as an impaired cellular effect of insulin, and this precedes the development of T2D. Around 85% of subjects with T2D are overweight or obese. Kuitenkaan lihavuuteen liittynyt insuliiniresistenssi ei ole suora seuraamus lisääntyneestä rasvan määrästä sinänsä. Pikemminkin suoraa vaikutusta omaa sekä alentunut kyky rekrytoida uusia subkutaanisia (ihonalaisia) rasvasoluja painon lisääntyessä ja siihen liittynyt viallisesti säätynyt, tulehtunut ja insuliiniresistentti rasvakudos, jolle on tyypillistä laajentuneet rasvasolut ( Puhutaan hypertrofisesta lihavuudesta). However, the obesity-associated insulin resistance is not a direct consequence of an increased fat mass per se but rather a reduced ability to recruit new subcutaneous adipose cells following weight gain and the associated dysregulated, inflamed and insulin-resistant adipose tissue characterized by enlarged adipose cells (hypertrophic obesity). Ihmisen pre-adiposyyttien ( rasvasolujen esimuodon) adipogeeninen potentiaali eroaa donorien kesken ja ilmiö on suhteessa solukokoon ja edeltäjäsolujen wnt- signaloinnin aktivaation ylläpitoon.  Kanoninen wnt-signalointitie sallii mesenkymaalisten kantasolujen proliferoitumisen ja estää niitä valiutumasta adiposyyttisolujen linjalle. Tutkijat havaitsivat uuden erittyneen ”adipokiinin”, jota sai aikaan wnt-aktivoituminen. He antoivat sillle nimjen: Wnt1:n indusoima signaalitieproteiini 2 (WISP2) – Tämä WISP2 ilmenee ensisijassa mesenkymaalisissa edeltäjäsoluuissa ja linkitsee  hypertrofisen lihavuuden ja  kanoniseen wnt-signaloinni. . The adipogenic potential of human pre-adipocytes differs between donors and this is related to cell size and maintained activation of WNT-signaling in precursor cells. The canonical WNT pathway allows the mesenchymal stem cells to proliferate and prevents them from committing to the adipocyte linage. We identified a novel secreted “adipokine” induced by WNT activation, WNT1 inducible signaling pathway protein 2 (WISP2). WISP2 is preferentially expressed in mesenchymal precursor cells and links hypertrophic obesity with canonical WNT-signaling. Tutkijat totesivat WISP2:n transkriptionaalista aktivoitumista ihonalaisessa rasvakudoksessa merkitsijänä lihavuuteen liittyvistä metabolisista komplikaatioista, joihin kuuluu jonkin asteinen insuliiniresistenssi, ektooppinen rasvan kertyminen ja hypertrofinen obesiteetti. Mekanistisesti tutkijat saivat selvitettyä, että kanoninen wnt- signalointi/WISP2 sääteli adipogeenistä valiutumista ja differentioitumista kahta eri reittiä: (1) solunsisäinen WISP2 pidättää PPARgamma:n transkriptionaalisen aktivaattorin ZFP423 sytosolisena kompleksina, joka (hajottuaan BMP4:n vaikutuksesta) sallii ZFP423:lle tumaan menon ja PPARgamman indusoitumisen ja adipogeneettisen solulinjan valiutumisen (2) Eritettynä molekyylinä (solunulkoisena)  taas WISP2 lisää solun proliferoitumista ja estää adiposyyttien differentioitumisen aktivoimalla kanonisen wnt-signaloinnin ja siten estää PPARgamman aktivaation. We found transcriptional activation of WISP-2 in the subcutaneous adipose tissue to be a marker of the obesity-associated metabolic complications including degree of insulin resistance, ectopic fat accumulation and hypertrophic obesity. Mechanistically, we found canonical WNT signaling/WISP2 to regulate adipogenic commitment and differentiation in two different ways; - (1) intracellular WISP2 retains the PPARγ transcriptional activator ZFP423 in a cytosolic complex which, when dissociated by BMP4, allows nuclear entry of ZFP423, induction of PPARγ and commitment into to the adipose lineage and; (2) - as a secreted molecule, WISP2 enhances cell proliferation and inhibits adipocyte differentiation by activating canonical WNT signaling and, thereby, inhibiting PPARγ activation. Tutkijat selvittivät WISP2 vaikutuksia in vivo transgeenisellä (siirtogeenisellä)  hiirimallilla, jossa WISP2 ilmeni ylimäärin rasvakudoksessa aP2-promoottorin alaisuudessa . He totesivat WISP2- erittymistä rasvakudoksessa ja sitä oli seerumissakin. Tg-hiirillä oli sama kehonpaino, mutta niillä oli parempi insuliiniherkkyys, kohonneet kiertävät adiponektiinipitoisuudet ja uuden FAHFA lipidin pitoisuudet sekä kohonnut Glut4 sekä rasvakudoksessa että lihaskudoksessa. Niillä oli merkitsijänä myös lisääntynyt mesenkymaalisten kantasolujen kasvu ja kehitys ja huomattavsti lisääntynyt BAT, terve subkutaaninen hyperplastinen rasvakudos ja lisääntynyt rasvaton kehonpaino. Tg -hiirien seerum lisäsi myös sekä ruskean rasvakudoksen proliferoitumista että mesenkymaalisia kantasolujen kaltaisia soluja – mihin vastavaikutti anti-WISP2 monoklonaaliset seerumvasta-aineet To investigate the effect of WISP2 in vivo, we generated a transgenic mouse model overexpressing WISP2 in the adipose tissue under the aP2-promoter. We found WISP2 to be secreted by the adipose tissue and present in serum. The mice had a similar body weight but were characterized by improved insulin sensitivity, increased circulating levels of adiponectin and the novel FAHFA lipids and increased Glut4 in both adipose tissue and skeletal muscle. They were also characterized by markers of increased mesenchymal stem cell growth and development with a markedly expanded BAT, a ”healthy” hyperplastic subcutaneous adipose tissue and increased lean body mass. Serum from the Tg mice also increased the proliferation of both brown adipose precursor cells and the mesenchymal stem-like CH3T101/2 cells and this was inhibited by adding specific anti-WISP2 monoclonal antibodies to the serum. Johtopäätöksenä WISP2 on mesenkymaalisen kantasolukasvun ja proliferaation uusi erittynyt autokriininen/endokriininen säätelijä kuten myös adipogeenisen solulinjan valiutumiseen vaikuttava tekijä. WISP2:n ja BMP4:n kesken ilmenee tärkeää vuorovaikutusta adipogeneettisen solulinjan valiutumisessa ja differentioitumisessa ja BMP4 säätelee myös WISP2:n transkriptionaalista aktivoitumista. WISP2 on uusi kohdemolekyyli hypertrofisessa lihavuudessa ja aineenvaihdunnallisessa oireyhtymässä. Taken together, WISP2 is a novel secreted autocrine/endocrine regulator of mesenchymal stem cell growth and proliferation as well as their adipogenic commitment. There is important cross-talk between WISP2 and BMP4 in the regulation of adipogenic commitment and differentiation and BMP4 is also a regulator of WISP2 transcriptional activation. WISP2 is a novel target in hypertrophic obesity and the Metabolic Syndrome.

Väitöstilaisuuus on 19. maaliskuuta Göteborgissa Sahlgrenskan  Akatemiassa.
Suomennos alustavasti  muistiin   28.2. 2015