Leta i den här bloggen

fredag 11 december 2015

Adiposyytti. uusi väitöskirja 2015 adiposyyttisolun säätelystä

Uusi väitöskirja rasva-aineenvaihdunnan alueelta  KOMAI, Ali
http://hdl.handle.net/2077/39573
 Molecular and physiological regulation of adiponectin exocytosis in white adipocytes
Universitet: University of Gothenburg. Sahlgrenska Academy
Institution: Institute of Neuroscience and Physiology. Department of Physiology
Delarbeten: 1. Komai AM, Brännmark C, Musovic S, Olofsson CS. (2014). PKA-independent cAMP stimulation of white adipocyte exocytosis and adipokine secretion: modulations by Ca2+ and ATP. The Journal of Physiology,
VISA ARTIKEL

2. El Hachmane MF *, Komai AM *, Olofsson CS. (2015). Cooling reduces cAMP-stimulated exocytosis and adiponectin secretion at a Ca2+-dependent step in 3T3-L1 adipocytes. PLoS ONE,* The authors contributed equally to this work
VISA ARTIKEL

3. Komai AM, Musovic S, El Hachmane MF, Johansson M, Peris E, Asterholm IW, Olofsson CS. White adipocyte adiponectin exocytosis is stimulated via β3 adrenergic signalling and activation of Epac1 – catecholamine resistance in obesity and type-2 diabetes.
Datum för disputation: 2015-12-11



In this thesis we have investigated the mechanisms of white adipocyte regulated exocytosis in health and disease, with a special focus on adiponectin. We have applied a combination of electrophysiological membrane capacitance measurements, biochemical measurements of released adipokines and gene expression analysis. Our work hypothesis was that since white adipocytes are endocrine cells, secretion of adipocyte hormones should be regulated in a way resembling how hormone secretion is controlled in other endocrine cell types. In paper I we show that adipocyte exocytosis is triggered by cAMP via activation of exchange proteins directly activated by cAMP (Epac). cAMP triggers secretion of a readily releasable pool of vesicles in a Ca2+-independent manner. However, a combination of Ca2+ and ATP augments exocytosis via a direct effect on the release process and by recruitment of new releasable vesicles. We further demonstrate that recorded membrane capacitance increases can be largely correlated to release of adiponectin containing vesicles and that the regulation of adiponectin exocytosis is similarly controlled in primary human subcutaneous adipocytes. In paper II we show that the Ca2+/ATP-dependent maturation of adiponectin vesicles is a temperature-dependent step and thus reduced by cooling. We suggest that the temperature-dependent effects reflect the need of ATP hydrolysis in order to provide energy for recruitment of new releasable vesicles as well as for phosphorylation of exocytotic proteins. Our study provides important mechanistic information about the regulation of white adipocyte stimulus-secretion coupling. In paper III we show that adiponectin exocytosis is physiologically stimulated via adrenergic signalling chiefly involving catecholamine activation of β3-adrenergic receptors. We also demonstrate that Epac1 is the isoform expressed in white adipocytes. We moreover show that adrenergic stimulation of adiponectin exocytosis is disturbed in adipocytes isolated from obese/type-2 diabetic mice and that the disruption is due to a low abundance of β3-adrenergic receptors in combination with a reduced expression of Epac1.
ISBN: 978-91-628-9630-0(print)
978-91-628-9631-7(e-pub)
Upplagd av kl. Inga kommentarer:
Etiketter: ,

måndag 1 juni 2015

Keramidin bosynteesi : Keramidisyntaasin puute

http://journals.plos.org/plosgenetics/article?id=10.1371/journal.pgen.1002063

Research Article
A Deficiency of Ceramide Biosynthesis Causes Cerebellar Purkinje Cell Neurodegeneration and Lipofuscin Accumulation
Lihong Zhao, Stefka D. Spassieva, et al.
  • Published: May 19, 2011
  • DOI: 10.1371/journal.pgen.1002063
Sphingolipids, lipids with a common sphingoid base (also termed long chain base) backbone, play essential cellular structural and signaling functions. Alterations of sphingolipid levels have been implicated in many diseases, including neurodegenerative disorders

. However, it remains largely unclear whether sphingolipid changes in these diseases are pathological events or homeostatic responses. Furthermore, how changes in sphingolipid homeostasis shape the progression of aging and neurodegeneration remains to be clarified.

We identified two mouse strains, flincher (fln) and toppler (to), with spontaneous recessive mutations that cause cerebellar ataxia and Purkinje cell degeneration. Positional cloning demonstrated that these mutations reside in the Lass1 gene. Lass1 encodes (dihydro)ceramide synthase 1 (CerS1), which is highly expressed in neurons.

 Both fln and to mutations caused complete loss of CerS1 catalytic activity, which resulted in a reduction in sphingolipid biosynthesis in the brain and dramatic changes in steady-state levels of sphingolipids and sphingoid bases.

 In addition to Purkinje cell death, deficiency of CerS1 function also induced accumulation of lipofuscin with ubiquitylated proteins in many brain regions. Our results demonstrate clearly that ceramide biosynthesis deficiency can cause neurodegeneration and suggest a novel mechanism of lipofuscin formation, a common phenomenon that occurs during normal aging and in some neurodegenerative diseases

GEENI Kr19p12
 http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gene/10715
Official Symbol CERS1provided by HGNC
Official Full Name ceramide synthase 1provided by HGNC
Primary source HGNC:HGNC:14253
See related Ensembl:ENSG00000223802; HPRD:12114; MIM:606919; Vega:OTTHUMG00000183049
Gene type protein coding
RefSeq status REVIEWED
Organism Homo sapiens
Lineage Eukaryota; Metazoa; Chordata; Craniata; Vertebrata; Euteleostomi; Mammalia; Eutheria; Euarchontoglires; Primates; Haplorrhini; Catarrhini; Hominidae; Homo
Also known as EPM8; LAG1; UOG1; LASS1
 
Summary This gene encodes a member of the bone morphogenetic protein (BMP) family and the TGF-beta superfamily. This group of proteins is characterized by a polybasic proteolytic processing site that is cleaved to produce a mature protein containing seven conserved cysteine residues. Members of this family are regulators of cell growth and differentiation in both embryonic and adult tissues. Studies in yeast suggest that the encoded protein is involved in aging. This protein is transcribed from a monocistronic mRNA as well as a bicistronic mRNA, which also encodes growth differentiation factor 1. [provided by RefSeq, Jul 2008] Orthologsmouse all  
ORIGIN      
        1 maaagpaagp tgpepmpsya qlvqrgwgsa laaargctdc gwglarrgla ehahlappel
       61 lllalgalgw talrsaatar lfrplakrcc lqprdaakmp esawkflfyl gswsysayll
      121 fgtdypffhd ppsvfydwtp gmavprdiaa ayllqgsfyg hsiyatlymd twrkdsvvml
      181 lhhvvtlili vssyafryhn vgilvlflhd isdvqleftk lniyfksrgg syhrlhalaa
      241 dlgclsfgfs wfwfrlywfp lkvlyatshc slrtvpdipf yfffnallll ltlmnlywfl
      301 yivafaakvl tgqvhelkdl reydtaeaqs lkpskaekpl rnglvkdkrf
Upplagd av kl. Inga kommentarer:
Etiketter:

Tutkimuspaneli

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/gtr/tests/511460/

Condition

Help
16 conditions tested. Click Indication tab for more information.

Summary of what is tested

17 genes and variants. Click Methodology tab for more information.

Genes


Upplagd av kl. Inga kommentarer:
Etiketter:

tisdag 19 maj 2015

Lysosomaaliset taudit



LYSOSOMI ja sen taudit

LÄHDE:
Malm G. von Döbeln U., Naess K, Ringde´n O. Framsteg om lysosomala sjukdomar ger hopp om bot och bättringläkartidning
http://www.lakartidningen.se/07engine.php?articleId=11014
Lysosomaaliset sairaudet
ovat harvinaisia, perinnöllisiä kertymäsairauksia, jotka aiheutuvat muutoksista lysosomien entsymaattisessa funktiossa. Tällaiset taudit ovat progredioivia ja johtavat varhaiseen kuolemaan tai vaikeaan krooniseen invaliditeettiin ja ne kohtaavat lähinnä lapsia ja nuoria. 1980-luvulta lähtien on tiettyjä lysosomaalisia tauteja pystytty hoitamaan hematogeenilla kantasolutransplantaatiolla, jolla saadaan korvattua puuttuva entsyymi. 1990-luvulta lähtien on voitu valmistaa entsyymiä ja antaa sitä lääkkeenä. Kun on alettu osata valmistaa poistogeenisiä hiiriä, tämä tekniikka on johtanut moniin hyviin mahdollisuuksiin testata erilaisia hoitomalleja. Varhainen diagnostiikka , vastasyntyneitten seulontatutkimukset ja uudet terapiat ovat kehittelyssä.
Lysosomit
ovat pieniä yksikköjä tai organelleja, joita esiintyy kehon kaikissa soluissa paitsi erytrosyyteissä. Niitä kuvasi Christian de Duve ensi kerran 1950-luvun lopulla . Hän sai vuonna 1974 Nobelpalkinnon fysiologisesta lääketieteestä tästä löydöstään. Hän kuvasi myös lysosomien funktiota. Niiden päätehtävänä n hajoittaa kehon makromolekyylejä matalamolekulaarisiksi yhdisteiksi, joita metaboloidaan tai hyödynnetään solujen uutissynteesiin
http://fi.wikipedia.org/wiki/Lysosomi
Lysosomeissa on noin 50 erilaista entsyymiä, joilla on happamassa miljöössä kykyä hydrolysoida molekulaarisia yhdisteitä, kuten lipidejä, glykolipidejä, glukosaminoglykaaneja, glukoproteiineja ym. Geenimutaatiot niissä geeneissä, jotka koodaavat näitä entsyymejä tai lysosomien kuljetusproteiineja, aiheuttavat synnynnäisiä aineenvaihdunnallisia tauteja tai synnynnäisiä aineenvaihdunnallisia virheellisyyksiä.
http://media-2.web.britannica.com/eb-media/38/8038-004-A29C9C02.jpg
http://www.daviddarling.info/images/lysosome.gif
Käsitteenä lysosomaalinen tauti kiteytyi 1960-luvulla
Useita tämän ryhmän tauteja kuvattiin jo 1800-luvun lopulla ja 19+00 luvun alkupuoliskolla.
Niille annettiin useimmiten nimi sen lääkärin mukaan, jka ensiksi kuvasi kliinisen taudin. Käsitteen lysosomaaliset taudit kiteytti 1960-luvulla Duvesin oppilas niitten sairauksien osalta, joiden syy voitiin johtaa lysosomaalisen entsyymin toiminnan vajauteen. Nykyisin on kuvattuna noin 50 erilaista lysosomaalista tautia, jotka periytyvät pääasiassa autosomaalisesti ja resessiivisti. Muutama tauti periytyy X-kromosomivälitteisesti. Taudit ovat sinänsä harvinaisia, muta ylsiesti ottaen sairausryhmänä koskevat noin 1 lasta 5000 vastasyntneestä. Osa sairaudesta on tavallisempia tietyillä geograafisilla alueilla Ruotsissa tai tietyissä väestöryhmissä. Usea näistä taudeista alkaa elämän varhaisvaiheissa ja johtaa kuolemaan tai vaikeaan invaliditeettiin jo lapsuusiässä. Lapset ovat aluksi terveitä, mutta saavat oireita yhdestä tai useammasta elimestä eri iässä ja eri nopeudella riippuen siitä mikä sairaus niilläon. jokaisessa yksittäisessä taudissa on suuria variaatioita, infantiilit, juveniilit ja aikuismuotonsa riippuen siitä iästä, missä tauti puhkeaa. Joka taudissa on kyse suuresta mutaatiomäärästä. Genotyypin ja fenotyypin välisiä korrelaatioita nähdään harvoin lysosomaalisissa taudeissa, mikä merkitsee vaikeuksia antaa varmaa prognoosia yksittäisissä tapauksissa geenianalyysiin perustamalla. Kaikissa tautitapauksissa voidaan suorittaa seuraavalle sisarukselle prenataalidiagnostiikkaa. Se tehdään joko entsyymidiagnostiikalla tai DNA-analyysillä. Perheen täytyy sitä ennen selvittää periytyvyydet hyvin. selvitelty

Lysosomaalisten sairauksien kliiniset oireet

Lysosomaaliset taudit jaetaan alaryhmiin, jotka viittaavat siihen substanssiin, mitä keho ei pysty hajoittamaan (ESIM: Mukopolysakkaroosi I) . Alaryhmät sisältävät vuorostaan useita yksittäisiä tauteja. Sen lisäksi, että taudilla on keksijänsä nimi (tässä esimerkissä Hurlerin tauti), niillä on nykyisin myös nimi entsyymipuutteen mukaan, tässä esimerkissä alfa-1-L-iduronidaasin puute. Useat näistä lysosomaalisista taudeista löytyy ruotsinkielisessä lähteessä
Socialstyrelsens webbplats, http://www.sos.se/smkh .
Tässä yhteydessä kuvataan ne taudit, joita eniten esiintyy Ruotsissa. 
 
MUKOPOLYSAKKAROOSIT (MPS).
Luonteenomaista useimmissa mukopolysakkaridooseissa (MPS) glukosaminoglykaanien(GAG) kertyminen aiheuttaa karkeita kasvonpiirteitä, lyhytkasvuisuutta ja luustovaikutusta, niveljäykistymiä, hepatosplenomegaliaa ja keskushermoston vikuuntumista ja samalla mentaaliset kyvyt heikkenevät, näkökyky, kuulo myös vaikuttuvat eri asteisesti riippuen taudin tyypistä.
MPS 1, Hurlerin tauti
MPS I, Hurlerin taudissa lapset tuskin saavuttavat 10 vuoden ikää. Vuonna 2007 oli noin 40 henkilöllä MPS-tauti diagnosoituna. noin yksi lapsi vuodessa syntyy Hurlerin taudissa. 
 
LIPIDOOSIT
Lipidooseissa, missä sfingomyeliini, gangliosidi tai cerebrosidi ei hajoa täydellisesti, kärsii lähinnä hermojärjestelmä. Tärkeimmät oireet ovat mentaalisten ja motoristen valmiuksien katoaminen, pareesien kehittyminen, mentaaliretardaatio, näön kadottaminen sekä epilepsia. 
 
Krabben tauti
Krabben taudissa lapsi tulee enemmän ja enemmän spastiseksi 3-5 kk iässä ja kuolee parissa vuodessa. Vuosittain syntyy 4 lasta Krabben tautisena. 
 
Metakromaattinen leukodystrofia (MLD)
Tässä taudissa lapset kehittyvät normaalisti noin 14-15 kk ikään ja siten kadottavat nopeasti valmiuksiaan, savat vaiketia kipuja ja harvoin elävät yli 10 vuotiaiksi. Rtosissa syntyy n. 2 lasta vuodessa tässa taudissa.


Gaucherin tauti III, Norrbottenmuoto
Tavallisinta Ruotsissa on lapsuusiän varhain alkava ja nopeasti etenevä Krabben tauti, metakromaatinen leukodystrofia (MLD) ja Gaucherin tauti tyyppi III, Norrbotten-muoto. Gaucherin taudissa III-tyypissä on hepatosplenomegalia usein ensimmäinen diagnostisoitu poikkeus, kun taas hematologisia ja kerebraalisia oireita tulee myöhemmin. Noin 50 henkilöä Ruotsissa potee erilaisia Gaucherin taudin lajeja. 
 
Fabryn tauti
aiheuttaa tunnistettavissa olevia oireita ja sitä identifioidaan vasta aikuis-iässä. Tässä taudissa vikuuntuu lähinnä verisuonet, munuaiset ja sydän ja siitä seuraa varhainen halvaus ja munuaisinsuffisienssi. noin 40 henkilöä on diagnostisoitu Ruotsissa.
 
GLYKOPROTEINOOSIT

AGU
Tässä glykoproteinoosissa on tyypilliset kasvonpiirteet , lyhytkasvuisuutta, mentaalista retardaatiota ja nivelten jäykkyyttä ja aspartyyliglukosaminuriaa. Tätä on suomalaisperäisessä väestössä Ruotsissa.
Pompen tauti
Toinen tauti, jossa on defekti glukosidaasientsyymi, on Pompen tauti, glykogenoosi tyyppi II , jonka kuvasi Hers 1961. Siinä tapahtuu glykogeenin latautuminen lihaksistoon. Sydänlihas voi vikuuntua niin pahasti infantiilissa muodossa, että lapsi kuolee pikkulapsi-iässä, kun taas myöhemmässä iässä lähinnä ilmenee progredioivaa lihasheikkoutta. Harvalla diagnosoidan pompen tautioa Ruotsissa. 
 
LYSOSOMAALISET KULJETUSDEFEKTIT

Sallan tauti
Kuljetusdefekteistä on tavallisin tauti Ruotsissa ns sallan tauti. Se progredioituu hitaasti ja siihen kuuluu ataksia, mentaali retardaatio ja lähes normaali elinikä. noin 30 henkilöä omaa tämän diagnoosin Ruotsissa tällä hetkellä. 
 
Ceroidlipofuscinoosi (CLN1–8)
Tämä tauti luetaan myös lysosomaalisiin tauteihin ja jaetaan useisiin alaryhmiin siirppuen siitä, missä iässä tauti alkaa ja mikä on elinikä. 
 
Spielmeyer–Vogtin tauti, CLN3
Tämä on Ruotsissa tavallisinta ja joka vuosi diagnosoidaan 2-3 lasta. Tämä tauti voi kohdata varhaisessa kouluiässä ja sen etenemiseen kuuluu näkökyvyn katoaminen, henkisten kykyjen huononeminen ja puheen huononeminen, lisääntyviä halvauksia ja epilepsiaa. 
 
MUUT LYSOSOMAALISET TAUDIT
Muut ovat varsin harvinaisia Ruotsissa.

NYKYDIAGNOSTIIKKA
Kliininen kuva
Virtsanäyte
Valkosolujen entsyymianalyysi
Fibroblastianalyysi
Mutaatiodiagnostiikka
Kantajuusdiagnostiikka
Prenataalidiagnostiikka
Neonataali seulonta (Krabben tauti)
Entsyymiaktiviteetit, entsyymiproteiinit, kertymätuotteet
PKU testi


NYKYHOITO (2008)  ja TULEVAT TERAPIAMAHDOLLISUUDET
Kantasolusiirto

Siirretaan kantasoluja : hematogeeni kantasolutransplantaatio ( varsinkin lysosomaalisiin ja peroksisomaalisiin tauteihin: siirtosolut tuottavat puuttuvaa entsyymiä luuyrtimessä). Entsyymi siirtyy eri elimiin veren tai makrofagien ( Kuppferin solujen, mikrogliasolujen) avulla. Mikrogliat pääsevät aivojen puolelle ja voivat tuottaa entsyymiä aivoissa, joskin vain pieniä määriä. Pienillä lapsilla voi käyttää napanuoraverta kantasolulähteenä perinnöllisen ainenvaihduntataudin hoidossa. Siinä on enemmän kantasoluja kuin luuytimessä. Efekti luustoon ja myeliiniin voi olla tehokkaampi niistä käsin.Napanuoraperäisten verisolujen annossa on haittana pieni annos. Jos donorina on HLA-identtinen sisarus, mortaliteetti on matalin. Hurlerin taudissa tai MPS I tyypissa on paras siritohetki 18-24 kk ikä. krabben taudissa napanuoraverisoluje siirto suoritetaan ennen 40 päivän ikää. Siirtoja suositellaan myös MPS VI, MLD juveiniilissa ja aikuismuodossa, Krabben taudissa mannosidoosissa, Niemann–Picks A ja B taudissa sekä AGU sairaudessa.
Mesenkymaalisia (pluripotentteja) kantasolujakin on siirretty (Hurler, MLD).


Geeniterapia .
Vektorina adenovirus tai retrovirus on saatu eläinmallissa hyviä tuloksia.


Entsyymisubstituutioterapiaa
Gaucherin T III taudissa 1990 luvun alusta. Aiemmin oloi transplantaatio ainoa mahdollisuus.
Entsyymiterapiaa on annettu seuraavissa. Pompen tauti, Fabryn tauti , myöhään alkava MPS I, MPS II ja MPS VI.
On menossa tutkimuksia MLD, MPS IV ja MPS III A suhteen.
Terapia annetaan suoneen joka viikko tai joka toinen viikko. Entsyymit eivät pääse aivon puolelle. Kallista terapiaa. Joissain taudeissa annetaan intratekaalista entsyymiä.


Substraatin reduktioterapia.
Patologisesti kertyvän aineksen biosynteesiä vähennetään.Tällainen kokeilu on menossa Gaucherin taudin suhteen.


Entsyymin aktivoiminen
Sitä entsyymiä, jota on, aktivoidaan lisäämällä pieniä molekyylejä ns. chaperoneja. Poistogeenihiirillä testataan erilaisia hoitomalleja. N-butyylideoxinorijimyciini vähentää kertyvän substaatin synteesiä. Se toimii kuin chaperoni. Defekti entsyymi ei hajoa niin nopeasti ja sitä voidaan ottaa lysosomiin ja siten se voiehtiä olla aktiivi. Entsyymiä voidaan myös stabilisoida.


Upplagd av kl. Inga kommentarer:
Etiketter:

onsdag 13 maj 2015

Elintärkeä Omega- O-Asyl-keramidi

Send to:

J Dermatol Sci. 2008 Aug;51(2):77-87. doi: 10.1016/j.jdermsci.2008.01.002. Epub 2008 Mar 10.

Omega-O-acylceramide, a lipid essential for mammalian survival.

Uchida Y1, Holleran WM.

Author information

Abstract

The prevention of water loss through the skin is critical for terrestrial mammalian species. This function is served by the epidermal permeability barrier, which resides primarily in the extracellular domains of the stratum corneum, the outermost layer of skin, and its highly ordered lamellar membranes composed primarily of free fatty acids, cholesterol, and ceramides (Cer). The dominant lipids in these lamellae are Cer, which comprise a heterogeneous group of chemically distinct species. One particular subfamily of Cer, which is unique to the outer layers of the epidermis of terrestrial mammals, is omega (omega)-O-acylCer (or acylCer). Myriad evidence suggests that these acylCer play critical roles in barrier function. The formation of these epidermal acylCer requires several metabolic steps, including synthesis of , VLCFA omega-hydroxylation of the fatty acids, and esterification at the omega-hydroxy group with primarily linoleic acid. The authors previously demonstrated that a cytochrome P-450-type enzyme is involved in omega-hydroxylation during acylCer generation and that inhibition of omega-hydroxylation leads to a barrier abnormality in murine epidermis. More recently, we discovered that lack of normal elongation of very long chain fatty acid (or ELOVL) 4 function in mutant ELOVL4 knock-in mice causes acylCer deficiency associated with abnormal barrier formation and neonatal lethality. These results indicate not only that acylCer are critical lipid components for mammalian survival, but also that keratinocytes deploy a complex metabolic pathway leading to the formation of these unique Cer.
PMID:
18329855
[PubMed - indexed for MEDLINE]
Upplagd av kl. Inga kommentarer:
Etiketter: , ,

tisdag 12 maj 2015

Triglyseridien alentaminen lääkkeellä

Muistiinpanoni   2005-11-14 12:39

KOMMENTTINI  vuodelta 2005  triglyseridisynteesin alentamisesta lääkkeellsiesti ihmisellä

Rochen kehittämä triglyseridejä vähentävä lääke perustuu valmiitten triglyseririn kuljetusjärjestelmän ( lipoproteiinien ) modifioimiseen
http://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19900928000015

Lääketehdas ROCHE keksi vuonna 1994 lipidisynteesin säätelijän BEZALIP, jolla on vielä tänä päivänä tunnustettu asema FASS2005 lääkkeissä ja se pystyy vaikuttamaan hyperlipoproteinemiaan, josta seuraa kolesteroli ja triglyseridiarvojen pysyminen alhaalla. HDL-kolesterolipitoisuus nousee noin 10 % kaikissa hyperlipoproteinemioissa. ApoB clearance lisääntyy ja VLDL pitoisuus laskee., LDL-hajoaminen lisääntyy. HDL2:ssa ja HDL3:ssa nousee apoAI ja Apo-AII subfraktio-osuudet
Bezalip sisältää rakenteessaan aromaattisia fenoleja hiiliketjussa.. se voidaan kombinoida nikotiinihappoon ja anionivaihtajaan. Toisaalta mainitaan, että sen vaikutusmekanismi on vajavaisesti tunnettu, vaikka kuitenkin tiedetään , että lipoproteiinilipaasiaktiivisuus (LPL) nousee ja maksapasaasiaktiivisuus lisääntyy ja ne lipoproteiinit, jotka johtavat korkeisiin TG-määriin, alkavat hajota. Kolesterolisynteesillekin on estovaikutusta. Päämetaboliitti lääkkeestä on glukuronidimuotoista konjugaattia. Lihaskipujen esiintyminen ja CK:n nousu ovat indikaatioita keskeyttää tämä lääke.

FASS2005 mainitsee. että Bezalip voidaaan kombinoida nikotiinihappopreparaattiin, joka vähentää VLDL-TG-eritystä.
 http://www.janusinfo.se/Nyheter/Nyhetslista/2005/Nikotinsyran-Nicangin-tas-bort-fran-marknaden/
http://www.epgonline.org/drugs/se/nicangin/
Näitä on FASS2005:ssä yksi edustaja Nikotiinihappo Nicangin AstraZenecalta. Selityksenä sanotaan tämän olevan puskuroitua nikotiinihappoa, joka vaikuttaa lähinnä estämällä lipolyysin, perifeerisistä rasvakudoksista vapautuvia rasvahappoja ja näin niitä tulee vähemmän maksaan syntetisoitumaan VLDL-muotoon. Plasman triglyseridien lasku voi olla vahvaa (20-80%). VLDL alkaa laskea jo 1-4 päivässä ja LDL 5-7 päivässä. Nikotiinihappo on myös suonia avartavaa, joten verenvirtaus voi tehostua.

Näiden molempien kanssa saatetaan siis vielä kombinoida Resiini ( kolestyramiini Questran http://www.fass.se/LIF/product?docType=&specId=&userType=&nplId=19721117000018&
  tai kolestipoli Lestid ) http://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19880408000011
ainakin teoriasssa ja vähentää kolesterolin osuutta: Lestid on dietyleenitriamiinin ja klooriepoxipropaanin polymeeri, molekyylipainoltaan 600 000. Se on baasinen ja liukenematon veteen ja vahvasti hygroskooppinen ja turpoaa vedessä. Se vaikuttaa suolessa paikallisesti sitomalla sappihappoja. Näin sappihapot eivät pääse takaisin enterohepaattiseen kiertokulkuun ja saadaan seerumin LDL-kolesterolia alenemaan. Mutta HDL ja TG eivät vaikutu Tällainen tehokas kolesterolin määrään sivutie ulos kehosta vie myös rasvaliukoisia vitamiinia A, D, E ja K, mikä täytyy huomioida.
Bristol Myersin Questran on baasinen anioninvaihtajahartsi kloridi muodossa. ja sillä on vahva affiniteeti sappihappoihin, joihin se liittyy muodostaen liukenemattoman yhdisteen ja erittyy pois kehosta. Vaikutus on lähinnä kolesterolin osuuteen.HDL nousee ja LDL-laskee. Aluksi TG nousee, mutta sitten palaa alkuarvoihinsa.

(HMG-CoA reduktaasiestäjät ovat lähinnä kolesterolin vähentäjinä ykköslääkkeitä.. Bezalip valmistetta ei suositella kombinoitavaksi niihin.)

Suomalaisten kolesteroliongelma on ollut melkoinen  viime vuosisadalla.
S-kol tasot 1959 lähtivät kohti laskuaan 7,5 mmol/l keskimääräisistä pitoisuuksista miltei suorana viivana siten , että dieettitietoisuuden kombinoiva vaikutus tehosti vahvasti kolesterolin laskua. 1992 aikoihin oli kolesterolin keskimääräinen taso laskenut 2 mmol/L kansassa. Kun saavutaan sopiviin tai sopiviksi katsottuihin verenrasva-arvoihin, olisi syytä tarkentaa, että kognitiivisesti ei ole tapahtunut leesiota. Myös limbisissä toiminnoissa, emootioissa, hyvinvoinnin subjektiivisessa kokemisessa voi tapahtua muutosta. Juuri tänään (2005  marraskuussa) tuli Ruotsalainen Sosiaalihallituksen tiedotuslehti. Tässä mainitaan simvastatiinista aivovaikutuksen aiheuttajana eräässä tapauksessa:
Kahvinkeittotapahan on jo muutettu pohjoismaiseen filtterikahviin rasvaisesta – jopa talviset viemäriputket tukkivasta rasvamäärästä, joka pannukahvista tulee. Ravintorasvat muuttuivat kasvisöljypitoisiksi. Munankeltuaisen, täysmaidon ja rasvaisten juustojen osuus ravinnossa väheni ja elintarvikkeet tulivat vähärasvaisemmiksi.
Samalla kolesterolia ja triglyseridejä alentava lääkehoito kehittyi vahvasti. Luotiin hyvin tarkat tavoitearvot lähinnä sydän- ja verisuonitautien perspektiivistä. Näissä onkin tapahtunut hyvää muutosta. Mutta samalla joudutaan täysin uuden alueen eteen: Mitäs aivo, kehon lipidimoduli,  tästä pitää? Miten synapsit voivat? Miten neuronin membraanit ja myeliinikaapeliaines voi? Aivon sisäisen kolesterolin- ja fosfolipidien tasapainon indikaattoreita ei ole missään rutiinikäytössä. Ennen kuin mennään aivan liian mataliin perifeerisiin normaaliarvoihin näitten kehon essentiellien molekyylien suhteen, on syytä arvioida aivon hyvinvointi. Nyt on kuitenkin huomattu, että kolesteroli- ja triglyseridi-sekä fosfolipidiaineenvaihdunta omaa korrelaatiota kognitiiviseen funktioon.

Päivän SoS InFO kehottaa lääkäreitä huomioimaan seuraavia oireita: psyykkiset sivuvaikutukset, painajaisunet, unenhäiriöt ( insomnia), alakuloisuus ( depressio), tuskatilat, levottomuus, ärtyneisyys, apatia, aggresiivisuus, muistin pätkiminen, suisidaalisuus, keskittymisvaikeudet, hallusinaatiot, emotionellit häiriöt. ( 738 potilaan aineistoa tutkittiin simvastatiinin suhteen, myös atorvastatiinista ja pravastatiinista oli raportteja)
WHO:lla oli simvastatiinista oli 500 raporttia, atorvastatiinisa 462 ja pravastatiinista 169 kysyttäessä insomnia oiretta....

(Tämä on alue missä on dynaamista  päivitystä suosituksissa. Olennaista on kuitenkin muistaa että triglyseridi on arvokas  evolutionaalinen varastorasvamuoto ihmiskehon  pitkäaikaisenergiassa. Kaikki ylimääräinen  energia mitä ravinnosta tulee, muuttuu vähtellen triglyserideiksi, varastorasvoiksi, joten   ensisijaista on optimoida ravinto-oenergiansa käyttö, Energian nauttimisen kokoonaismäärän tulee vastata  sen kulutustakin jollain relevantilla tavalla. Keho on miljooonavuotisesti  varustautunut pahanpäivän varalle ja  varastoi  triglyseridejä genomisella ohjelmalla. Ei siinä mitään vikaa sinänsä tarvitse olla. Vika voi olla siinä, että keholle  tuputetaan liikaa hyvää, mitä  käyttökelpoisintä   energiaa,  biologisesti  arvokkainta polttoainetta glukooosia hiilihdyraateissa jne. joten  toki  keho  varastoi nämä  universumin kalliit biologiset polttoaineet- sanotaan nyt sitä sitten vaikka liikalihavuudeksi.  Sokeritkin muutetaan neutraalirasvoiksi, triglyserideiksi aivan evolutionaalisti  normaalisti- ilman että asia on mikään tauti.  Senhän näkee siitäkin että on paljon  hieman pyörähköjä ja pulleahkoja ihmisiä, jotka voivat mitä parhaimmin, ovat huumorivireessä ja jaksavat eivätkä sairasta.  Toisaalta he saatavat myös käyttää energiaa tavallista  normaalimmin ja tasapainoisemmin.  Energian käyttäminen on se  tienviitta joka ohjaa metabolian molekyylejä valitsemaan oikean tien.  Myös  rankka ajattelu ja pohdinta, ratkaisujen tekeminen  suuntaa aivojen aminohappoja opikeille reiteille ja pitää aivoja terveinä samoin kuin tahdonalainen liikunta. Esim kirjan lukeminenkin   auttaa aivojen metaboliaa.
Muistiin  kommentti 12.5. 2015 

Upplagd av kl. Inga kommentarer:
Etiketter:

A. Al-Shurbajin väitöstyö 1993 triglyseridisynteesistä

 Löysin tämän väitöskirjan Sahlgrenskasta ja tein muistiinpanooja. (Kommentti: Löysin nyt myös ilmeisen jatkotutkimusabstraktin netistä. Aikoinaan  hain itsekin  tuolla Göteborgin  molekyylibiologisella  myös tutkijakoulutukseen ja aiheenani olisi ollut jokin tämän kokonen molekyyli 3hiilinen, mutta en ollut mitenkään innostunuut ajatuksista tehdä koe-eläimillä ä tutkimuksia. Mutta  sitten johduinkin dietetiikan opintoihin ja  sain  käyttööni paljon ilmaisia  väitöskirjoja, joita  keskuskirjasto  vähän väliä tyhjensi hyllyistään. Niissä löytyi tämäkin.

AIHE:  Triglyseridien synteesistä koe-eläimen maksassa

Al-Shurbaji Ayman teki vuonna 1993 väitöskirjan TG-synteesistä  Studies on triacylglycerol biosynthesis in rat liver.

Abstraktin suomennosta

Hepaattinen TG-biosynteesi ja sen säätely tutkittiin koe-eläimessa (rattus). Kokeessa käytettiin lipidejä alentavia aineita, jotka vähensivät varsinkin triacyyliglyserolemiaa hypo-TG-emia tasoille asti (nikotiinihappoanalogia, acipimox, n-3 rasvahappoa ja rikillä substituoitua rasvahappoanalogia). Arvioitiin sekä normolipidemisiä tiloissa että- puromysiini-aminonukleosidilla indusoidussa nefroottisssa oireyhtymässä rasvahappojen saatavuuden ja entymaattisen modulaation osuuksia triasyyliglyserolien biosynteesissä

Acipimox-käsittelyllä aleni plasman vapaitten rasvahappojen (P-FFA pitoisuudet ja täten esteröitymiseen saatavien rasvahappojen määrä aleni. Tämä johti huomattavaa hepaattisen VLDL-TG erityksen alenemaan ja plasman TG-pitoisuuksien alenemaan.
Ei mikään triglyserolisynteesitien avainentsyymeistä vaikuttunut tästä lääkkeestä.

n-3 (omega)-rasvahappojen anto, minkä tiedetään stimuloivan rasvahappojen oksidaatiota, alensi hepaattisen fosfatidifosforylaasin (PAP) aktiviteettia ja vähensi i plasman TG-tasoa.

Kun normolipidemiselle koe-eläimelle annettiin rikillä (S) substituoitua non-beeta-oksidoituvaa rasvahappoa, stimuloitui mitokondriaalinen ja peroksisomaalinen beeta-oksidaatio ja toisaalta  hepaattisen PAP-aktiivisuuden, TG-määrän , VLDL-TG-erityksen ja plasman TG-tasojen nähtiin vähenevän. Samanlaisia vaikutuksia nähtiin nefroottisessa hyperlipidemiassa, paitsi että PAP-aktiivisuus jäi muuttumattomaksi. Sekä glyseroli 3-fosfaatti-asyylitransferaasi että diasyyliglyseroli(DAG) asyylitransferaasi-aktiivisuudet lisääntyivät tämän aineen vaikutuksesta molemmissa tapauksissa ( normaali ja nefroottinen koe-eläin).
Samanaikaisesti hepaattisten TG-tasojen ja PAP-aktiivisuuden laskiessa tapahtui lisääntymistä fosfolipidien (PL) pitoisuudessa ja CTP-fosfokoliini cytidyylitransferaasin aktiviteetissa. .

Beeta-oksidaation inhibitio alkyylitiopropionihapolla lisäsi esteröityvien rasvahappojen saatavuutta, stimuloi PAP-aktiivisuutta ja indusoi rasvamaksaa. Nefroottisilla koe-eläimillä väheni rasvahappojen beeta-oksidaatio, hepaattisten fosfolipidien pitoisuus ja CTP-fosfokoliinicytidyylitransferaasin aktiivisuus. Todettiin nousu PAP-aktiivisuudessa ja nousu maksan TG-pitoisuudessa sekä VLDL-TG-erityksessä ja huomattava hypertriglyseriemia.

Tulokset osoittivat, että triglyseridien biosynteesi maksassa riippui suurelta osalta rasva-happojen saatavilla olosta- mihin taas vaikutti rasvahappojen beetaoksidoituvuus. Avainentsyymien aktiivisuuden muutokset triasyyliglyserolien synteesitiessä vaikuttanee osaltaan säätelyyn. Tässä väitöskirjassa fosfatidaatti fosforylaasin (PAP) aktiivisuus muuntui samaan suuntaan kuin triasyyliglyserolien kaikenkaikkinen biosynteesi, mikä vahvistaa tämän entsyymin säätelevää osuutta. Saadut tiedot osoittavat edelleen , että triasyyyliglyserolien ja fosfolipidien biosynteesillä on koordinoitu säätely.
Tämän seikan molekyyliset mekanismit olivat vielä (1993) tuntemattomia ja jatkotukimuksia katsottiin tarvittavan. 

ISBN 91-628-1100-2
(Suom. 2005-11-14 12:39)
 Tässä jatkotutkimuksessa oli kaksi betaoksidatioltaan erilaista rasvahappoa. Toinen lisäsi  triglyserirituotantoa rasvasta(TTP)   ja toinen taas tehosti beta-oksidoitumista (TTA). 
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18427285  TTA on todettu nontoksiseksi.
http://www.guidechem.com/reference/dic-11095.html
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9795197 
Vaikuttaa siltä että sekä TTA että TTP ovat  rakenteita jotka vaativat alfa-oksidaatiota ainakin kurkussa Cucumber.  TTA ei oksidoidu beta-oksidaatiolla.
TTP:ssä  S on C4:ssa ja se voi käydä läpi yhden betaooksidaation.
  https://books.google.se/books?id=YwEMQLzH-bYC&pg=PA279&lpg=PA279&dq=tetradecylthiopropionic+acid&source=bl&ots=ztpkkwFF1C&sig=rnmR2PzNbEYgaRBJ4XKaX6n2cJo&hl=sv&sa=X&ei=XMZRVdrYC8O9swGD4YHgAQ&ved=0CGAQ6AEwBw#v=onepage&q=tetradecylthiopropionic%20acid&f=false
Article: Hepatic Fatty Acid Metabolism as a Determinant of Plasma and Liver Triacylglycerol Levels
Daniel K. Asiedu, Ayman Al-Shurbaji, Arild C. Rustan, Ingemar Björkhem, Lars Berglund, Rolf K. Berge
06/2008; 227(3):715 - 722. DOI:10.1111/j.1432-1033.1995.0715p.x
Upplagd av kl. Inga kommentarer:

lördag 28 februari 2015

Uusi väitöskirja joka pureutuu lihavuuden ja diabeteksen perussyihin adipogeneesin tasolta. WISP2 " adipokiini"

PubMed hakulaitteesta saa lyhyen yhteenvedon jos hakee sanoilla wnt, WISP2


J Biol Chem. 2014 Mar 7;289(10):6899-907. doi: 10.1074/jbc.M113.511964. Epub 2014 Jan 22.
 The Novel Secreted Adipokine WNT1-inducible Signaling Pathway Protein 2 (WISP2) Is a Mesenchymal Cell Activator of Canonical WNT.
 Grünberg JR1, Hammarstedt A, Hedjazifar S, Smith U.

Tiivistelmä

Wnt1-indusoituva signaaliproteiini 2 (WISP2) ilmenee primääristi mesenkymaalisissa kantasoluissa, fibroplasteissa ja adipogeenisissä esisoluissa. Siitä on sekä erittynyt että sytosolinen proteiini ja jälkimmäinen säätelee adipogeenisissä  esisolussa solulinjan valintaa ja PPARgamma induktiota BMP4:n avulla.

 Tutkijat halusivat tarkemmin selvittää erittyneen WISP2  proteiinin vaikutuksia ja  he tekivät täyspitkää ja lyhempää ei-sekretorista WISP2 fibroblasteissa.  Erittynyt mutta ei lyhennetty WISP2 aktivoi kanonisen wnt-tien kohonneilla betakateniinipitoisuuksilla ja  sen tumakohde fosforyloitui ja tapahtui LRP5/6 fosforylaatio. Estyi myös PPARgamma aktivaatio.
 Erittyneen WISP2:n vaikutus saatiin kääntymään wnt-antagonistilla (DICKOPF-1).
 Kohdesoluja olivat myös eräät erilaistuneet rasvasolut, joissa solunulkoinen WISP2 aktivoi kanonisen wnt-tien, esti PPARgammaa ja siihen liittyvää adipogeneesiä ja WNT3a tapaan edisti osittaista solujen dedifferentioitumista ( erilaistumattomuutta,  differentioitumattomuutta)  ja myofibroblastisen fenotyypin ilmenemistä aktivoimalla fibroosin merkitsijöitä.
Täten WISP2 vaikuttaa kaksoivaikutuksella mesenkymaalisiin esisoluihin: Erittynyt WISP2 aktivoi kanonista wnt-tietä ja ylläpitää soluissa differentoitumattomuustilaa, kun taas sytosolinen WISPP2 säätelee adipogeneettisen solulinjan valiutumista.

 SITAATTI: (Abstract)
WNT1-inducible-signaling pathway protein 2 (WISP2) is primarily expressed in mesenchymal stem cells, fibroblasts, and adipogenic precursor cells. It is both a secreted and cytosolic protein, the latter regulating precursor cell adipogenic commitment and PPARγ induction by BMP4. To examine the effect of the secreted protein, we expressed a full-length and a truncated, non-secreted WISP2 in NIH3T3 fibroblasts. Secreted, but not truncated WISP2 activated the canonical WNT pathway with increased β-catenin levels, its nuclear targeting phosphorylation, and LRP5/6 phosphorylation. It also inhibited Pparg activation and the effect of secreted WISP2 was reversed by the WNT antagonist DICKKOPF-1. Differentiated 3T3-L1 adipose cells were also target cells where extracellular WISP2 activated the canonical WNT pathway, inhibited Pparg and associated adipose genes and, similar to WNT3a, promoted partial dedifferentiation of the cells and the induction of a myofibroblast phenotype with activation of markers of fibrosis. Thus, WISP2 exerts dual actions in mesenchymal precursor cells; secreted WISP2 activates canonical WNT and maintains the cells in an undifferentiated state, whereas cytosolic WISP2 regulates adipogenic commitment.

KEYWORDS:Avainsanat

Adipose Tissue; Rasvakudos
Beta-catenin; beetakateniini
Bone Morphogenetic Protein (BMP); luuun morfogeneettinen proteiini
Cell Biology; Solubiologia
Obesity; lihavuuus
 Peroxisome Proliferator-activated receptor (PPAR); peroksisomiproliferaattori-aktivoitu reseptori
Wnt Pathway, wnt signaalitie
PMID:24451367[PubMed - indexed for MEDLINE]
PMCID:PMC3945351 [Available on 2015-03-07

 Väitöskirja on myös saattavissa netissä ISBN 978-91-628-9323-1 (epub) . Tästä abstraktin suomennos valaisee ehkä vielä enemmän asiaa:
Lisää avainsanoja:
BMP4, Bone Morphogenetic protein 4 , Luun morfogeneettinen proteiini 4
Canonical WNT pathway, Kanoninen wnt-signaalitie
Insulin Resistance, Insuliiniresistenssi
PPARγ, PPAR gamma
Type 2 Diabetes, 2-tyypin diabetes
WISP2,  wnt1 inducible signaling pathway protein 2, wnt1:n aikaansaama signaaliproteiini2

Abstraktista  suomeksi:


  • 2-tyypin diabetes (T2D) on lisääntymässä maailmanlaajuisesti epidemistä vauhtia ja arvellaan, että vuonna 2035 sitä sairastaa 592 miljoonaa ihmistä. Vertauskohteena tälle luvulle on vuoden 2013 tilasto: 382 miljoonaa ihmistä poti T2D: tä. Lihavuus, obesitas, on yksi yleisimmistä insuliiniresistenssin riskitekijöistä eli insuliinin vaikutus soluun on lihavuudessa huonontunut, mikä taas edeltää 2- tyypin diabeteksen kehittymistä.  Noin 82 % 2- tyypin diabetesta potevista on ylipainoisia.

Type 2 diabetes mellitus (T2D) is increasing worldwide at an epidemic rate and is expected to reach 592 million inflicted individuals by 2035 as compared to 382 million in 2013. Obesity is a major risk factor for insulin resistance, defined as an impaired cellular effect of insulin, and this precedes the development of T2D. Around 85% of subjects with T2D are overweight or obese.
  • Kuitenkaan lihavuuteen liittynyt insuliiniresistenssi ei ole suora seuraamus lisääntyneestä rasvan määrästä sinänsä. Pikemminkin suoraa vaikutusta omaa sekä alentunut kyky rekrytoida uusia subkutaanisia (ihonalaisia) rasvasoluja painon lisääntyessä ja siihen liittynyt viallisesti säätynyt, tulehtunut ja insuliiniresistentti rasvakudos, jolle on tyypillistä laajentuneet rasvasolut ( Puhutaan hypertrofisesta lihavuudesta).
However, the obesity-associated insulin resistance is not a direct consequence of an increased fat mass per se but rather a reduced ability to recruit new subcutaneous adipose cells following weight gain and the associated dysregulated, inflamed and insulin-resistant adipose tissue characterized by enlarged adipose cells (hypertrophic obesity).
  • Ihmisen pre-adiposyyttien ( rasvasolujen esimuodon) adipogeeninen potentiaali eroaa donorien kesken ja ilmiö on suhteessa solukokoon ja edeltäjäsolujen wnt- signaloinnin aktivaation ylläpitoon.
  •  Kanoninen wnt-signalointitie sallii mesenkymaalisten kantasolujen proliferoitumisen ja estää niitä valiutumasta adiposyyttisolujen linjalle.
  • Tutkijat havaitsivat uuden erittyneen ”adipokiinin”, jota sai aikaan wnt-aktivoituminen. He antoivat sillle nimjen: Wnt1:n indusoima signaalitieproteiini 2 (WISP2) – Tämä WISP2 ilmenee ensisijassa mesenkymaalisissa edeltäjäsoluuissa ja linkitsee  hypertrofisen lihavuuden ja  kanoniseen wnt-signaloinni. .
The adipogenic potential of human pre-adipocytes differs between donors and this is related to cell size and maintained activation of WNT-signaling in precursor cells.
The canonical WNT pathway allows the mesenchymal stem cells to proliferate and prevents them from committing to the adipocyte linage.
We identified a novel secreted “adipokine” induced by WNT activation, WNT1 inducible signaling pathway protein 2 (WISP2). WISP2 is preferentially expressed in mesenchymal precursor cells and links hypertrophic obesity with canonical WNT-signaling.


  • Tutkijat totesivat WISP2:n transkriptionaalista aktivoitumista ihonalaisessa rasvakudoksessa merkitsijänä lihavuuteen liittyvistä metabolisista komplikaatioista, joihin kuuluu jonkin asteinen insuliiniresistenssi, ektooppinen rasvan kertyminen ja hypertrofinen obesiteetti.
  • Mekanistisesti tutkijat saivat selvitettyä, että kanoninen wnt- signalointi/WISP2 sääteli adipogeenistä valiutumista ja differentioitumista kahta eri reittiä:
    (1) solunsisäinen WISP2 pidättää PPARgamma:n transkriptionaalisen aktivaattorin ZFP423 sytosolisena kompleksina, joka (hajottuaan BMP4:n vaikutuksesta) sallii ZFP423:lle tumaan menon ja PPARgamman indusoitumisen ja adipogeneettisen solulinjan valiutumisen
    (2) Eritettynä molekyylinä (solunulkoisena)  taas WISP2 lisää solun proliferoitumista ja estää adiposyyttien differentioitumisen aktivoimalla kanonisen wnt-signaloinnin ja siten estää PPARgamman aktivaation.
We found transcriptional activation of WISP-2 in the subcutaneous adipose tissue to be a marker of the obesity-associated metabolic complications including degree of insulin resistance, ectopic fat accumulation and hypertrophic obesity.
Mechanistically, we found canonical WNT signaling/WISP2 to regulate adipogenic commitment and differentiation in two different ways; -
(1) intracellular WISP2 retains the PPARγ transcriptional activator ZFP423 in a cytosolic complex which, when dissociated by BMP4, allows nuclear entry of ZFP423, induction of PPARγ and commitment into to the adipose lineage and;
(2) - as a secreted molecule, WISP2 enhances cell proliferation and inhibits adipocyte differentiation by activating canonical WNT signaling and, thereby, inhibiting PPARγ activation.
  • Tutkijat selvittivät WISP2 vaikutuksia in vivo transgeenisellä (siirtogeenisellä)  hiirimallilla, jossa WISP2 ilmeni ylimäärin rasvakudoksessa aP2-promoottorin alaisuudessa . He totesivat WISP2- erittymistä rasvakudoksessa ja sitä oli seerumissakin. Tg-hiirillä oli sama kehonpaino, mutta niillä oli parempi insuliiniherkkyys, kohonneet kiertävät adiponektiinipitoisuudet ja uuden FAHFA lipidin pitoisuudet sekä kohonnut Glut4 sekä rasvakudoksessa että lihaskudoksessa. Niillä oli merkitsijänä myös lisääntynyt mesenkymaalisten kantasolujen kasvu ja kehitys ja huomattavsti lisääntynyt BAT, terve subkutaaninen hyperplastinen rasvakudos ja lisääntynyt rasvaton kehonpaino. Tg -hiirien seerum lisäsi myös sekä ruskean rasvakudoksen proliferoitumista että mesenkymaalisia kantasolujen kaltaisia soluja – mihin vastavaikutti anti-WISP2 monoklonaaliset seerumvasta-aineet
To investigate the effect of WISP2 in vivo, we generated a transgenic mouse model overexpressing WISP2 in the adipose tissue under the aP2-promoter. We found WISP2 to be secreted by the adipose tissue and present in serum. The mice had a similar body weight but were characterized by improved insulin sensitivity, increased circulating levels of adiponectin and the novel FAHFA lipids and increased Glut4 in both adipose tissue and skeletal muscle. They were also characterized by markers of increased mesenchymal stem cell growth and development with a markedly expanded BAT, a ”healthy” hyperplastic subcutaneous adipose tissue and increased lean body mass. Serum from the Tg mice also increased the proliferation of both brown adipose precursor cells and the mesenchymal stem-like CH3T101/2 cells and this was inhibited by adding specific anti-WISP2 monoclonal antibodies to the serum.


  • Johtopäätöksenä WISP2 on mesenkymaalisen kantasolukasvun ja proliferaation uusi erittynyt autokriininen/endokriininen säätelijä kuten myös adipogeenisen solulinjan valiutumiseen vaikuttava tekijä. WISP2:n ja BMP4:n kesken ilmenee tärkeää vuorovaikutusta adipogeneettisen solulinjan valiutumisessa ja differentioitumisessa ja BMP4 säätelee myös WISP2:n transkriptionaalista aktivoitumista. WISP2 on uusi kohdemolekyyli hypertrofisessa lihavuudessa ja aineenvaihdunnallisessa oireyhtymässä.
Taken together, WISP2 is a novel secreted autocrine/endocrine regulator of mesenchymal stem cell growth and proliferation as well as their adipogenic commitment. There is important cross-talk between WISP2 and BMP4 in the regulation of adipogenic commitment and differentiation and BMP4 is also a regulator of WISP2 transcriptional activation. WISP2 is a novel target in hypertrophic obesity and the Metabolic Syndrome.

Väitöstilaisuuus on 19. maaliskuuta Göteborgissa Sahlgrenskan  Akatemiassa.
Suomennos alustavasti  muistiin   28.2. 2015




Upplagd av kl. Inga kommentarer:
Etiketter: , , , , , , , ,
Prenumerera på: Inlägg (Atom)