Kalanmaksaöljy ja peroksisomit!

Hyvä uutinen helposti järjestettävissä olevasta vaikuttamistavasta peroksisomaaliseen terveyteen: DHA ( marine oil, kalanmaksaöljyn osa, Dokosahexaeenihappo) välittää peroksisomaalista elongaatiota, mikä on edellytys peroksisomin jakaantumiselle.

J Cell Sci. 2012 Feb 1;125(Pt 3):589-602. Docosahexaenoic acid mediates peroxisomal elongation, a prerequisite for peroxisome division.

Itoyama A, Honsho M, Abe Y, Moser A, Yoshida Y, Fujiki Y. Graduate School of Systems Life Sciences, Faculty of Sciences, Kyushu University Graduate School, 6-10-1 Hakozaki, Higashi-ku, Fukuoka 812-8581, Japan.

TIIVISTELMÄSTÄ suomennosta

Usea tekijä vaikuttaa peroksisomien jakaantumista( division). Näitä tekijöitä sanotaan fissiofaktoreiksi. Myös solumiljöön tila vaikuttaa tähän divisioon.

Peroxisome division is regulated by several factors, termed fission factors, as well as the conditions of the cellular environment.

Jo yli vuosikymmenen ajan ollaan oletettu, että peroksisomien morfogeneesiin olisi vaikuttamassa aineenvaihdunnallinen kontrolli, mikä kuitenkin on viime aikoihin asti ollut tarkemmin määrittämätöntä.

Over the past decade, the idea of metabolic control of peroxisomal morphogenesis has been postulated, but remains largely undefined to date.

Tässä otsikon tutkimuksessa DHA tunnistuu peroksisomaalisen jakaantumisen indusoijana.

In the current study, docosahexaenoic acid (DHA, C22:6n-3) was identified as an inducer of peroxisome division.

Jos tutkitaan sellaisten henkilöiden fibroblasteja, joilla on jotain vajetta peroksisomeissa tapahtuvassa beeta-oksidaatiossa, niin todetaan, että heidän soluissaan on peroksisomeja selvästi vähemmän kuin normaaleissa soluissa.

In fibroblasts isolated from patients that carry defects in peroxisomal fatty acid β-oxidation, peroxisomes are much less abundant than normal cells.

Jos nyt näitten potilaitten fibroblasteja käsitellään DHA rasvahapolla, DHA aiheuttaa peroksisomien proliferaatiota normaaleissa fibroblasteissa havaittuun tasoon asti.

Treatment of these patient fibroblasts with DHA induced the proliferation of peroxisomes to the level seen in normal fibroblasts.

RNA-interferenssitutkimuksin varmistettiin sama tulos: DHA stimuloi peroksisomien jakaantumista.

(DHA-induced peroxisomal proliferation was abrogated by treatment with a small inhibitory RNA (siRNA) targeting dynamin-like protein 1 and with dynasore, an inhibitor of dynamin-like protein 1, which suggested that DHA stimulates peroxisome division.)

DHA lisäsi Pex11pbeeta tekijän hyperoligomerisaatiota ja tällä tekijällä rikastuneita alueita pidentyneissä peroksisomeissa.

DHA augmented the hyper-oligomerization of Pex11pβ and the formation of Pex11pβ-enriched regions on elongated peroxisomes.

Ajallisestikin pystyttiin selvittämään peroksisomin morfogeneettisen jakaantumisen (division) perättäiset vaiheet, joihin kuuluu mm peroksisomin yhdensuuntainen pidentyminen, mitä seuraa fissioituminen.

Time-lapse imaging analysis of peroxisomal morphogenesis revealed a sequence of steps involved in peroxisome division, including elongation in one direction followed by peroxisomal fission.

DHA:n kiihdyttämä peroksisomaalinen jakaantuminen tapahtuu mikrotubuluksista riippumattomalla tavalla.

DHA enhanced peroxisomal division in a microtubule-independent manner.

Näistä tuloksista voidaan päätellä, että DHA ihmiselle essentielli rasvahappo!) on peroksisomien pidentymiselle kriittinen seikka. Pidentyminen puolestaan on edellytys sen jälkeen tapahtuvalle peroksisomin fissiolle.

These results suggest that DHA is a crucial signal for peroxisomal elongation, a prerequisite for subsequent fission and peroxisome division.

PMID:

22389399

[PubMed - in process]

Lysosomin ja peroksisomin vertailua. Niiden alkuperä

• PEROKSISOMIN JA LYSOSOMIN EROISTA

http://www.cytochemistry.net/cell-biology/lysosome.htm
Pitkien rasvahappojen metaboliassa on varsinkin peroksisomin osuus mielenkiintoinen. Tässä lähteessä kerrotaan peroksisomista seuraavaa vertailussa lysosomiin:
PEROKSISOMIT ovat organellejä, joissa on oksidatiivisia entsyymeitä kuten D-aminohappo-oksidaasi, uraattioksidaasi ja katalaasi. peroksisomit voivat muistuttaa lysosomeja, mutta eivät muodostu Golgin laitteessa.
PEROKSISOMEJA havaitaan kuin säkkimäisen pussin sisällä olevista kiteisistä muodostumista ja näissä pusseissa on sisällä myös jotain amorfista harmaata materiaalia.
PEROKSISOMIT replikoituvat omaan tahtiinsa kuten mitokondriat. Komponentteja kertyy tiettyyn kohtaan ja sitten ne kokoontuvat ("assemble")peroksisomiin. Ne näyttävät varastojyväsiltä, mutta eivät muodostu siten kuin varastojyväset muodostuvat. Sitten ne myös laajenevat ja tuottavat silmukoitumalla ("bud") uusia peroksisomeja.
PEROKSISOMIEN funktiona on vapauttaa kehoa toksisista tuotteista kuten vetyperoksidista H2O2 tai muista aineenvaihduntatuotteista. Ne kuuluvat haoen poäähyödyntäjiin kehossa ja niitä on lukuisasti maksassa, jonne myrkyllisiä sivutuotteita pyrkii kertymään.

• MITEN PEROKSISOMIT LISÄÄNTYVÄT?

Tästä on enemmän tietoa aivan muutaman vuoden takaa.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC2704874/

Ylläolevan lähteen kommentissa ja johtopäätöksissä on seuraavia mainintoja: Tutkijat keskustelevat siitä, miten peroksisomit moninkertaistuvat ja niistä teistä, joita peroksisomaaliset kalvoproteiinit (PMPs) käyttävät. On voitu osoittaa, että peroksisomeja voi enentyä kahdella eri tavalla JOKO kasvaen ja jakaantuen TAI endoplasmisesta verkostosta (ER) muodostumalla de novo-teitse ja nämä seikat riippuvat organismin ja solun tilasta. Kumpikin monistumistapa käyttää hyväkseen endoplasmista retikulumia (ER) kalvon osatekijöitten donori-aitiona. Kun oli varmistuttu endoplasmisen retikulumin (ER) osuudesta peroksisomin biogeneesissä, oli jäljellä vielä useita pohdittavia aiheita.

ENSINNÄKIN SEURAAVA KYSYMYSRYVÄS:

• Mitä reittejä peroksisomaaliset kalvoproteiinit (PMP) noudattavat?
• Ovatko Pex3, Pex16 ja Pex19 ainoat PMP: itten kohdistumis- ja kiinnittymislaitteiston proteiinit.
• Miten hiivasolu kiinnittää PMP-molekyylit ilman Pex16 tekijää?
• Mikä on peroksisomaalisen endoplasmisen retikulumin luonne?
• Miten kalvon ainesosat kuljetetaan endoplasmiselta retikulumilta peroksisomeihin.

Which routes do PMPs follow? Are Pex3, Pex16 and Pex19 the only components of the PMP targeting and insertion machinery? How does
S. cerevisiae insert PMPs without Pex16? What is the nature of the peroxisomal ER? How are membrane constituents transported from the ER to peroxisomes?

Tällä hetkellä voidaan vain tehdä oleus, hypoteesi, endoplasmisen retikulumin ja peroksisomien välissä olevien aineitten kuljetuksen luonteesta.

Currently, we can only hypothesise about the nature of the transport intermediates between ER and peroxisomes.
TOINEN KYSYMYSRYVÄS on seuraava:

Miten tapahtuu peroksisomin lukumäärän säätyminen erilaisissa olosuhteissa? Avaintekijöistä on identifioitu vain muutama harva, joitten avulla sitten voi selvitellä tätä prosessia molekyylitasolla. Selvää on ainakin, että nykyhetkellä on tästä kysymyksestä hyvin vähän niin mekanistista kuin molekulaaristakin oivaltamista. Mutta saatavilla olevin uusin menetelmin ja ongelman ytimeen pureutuvalla testausjärjestelmällä on odotettavissa lähivuosina nopeaa edistymistä tässä tietämyksessä.

Another question relates to how peroxisome number is regulated under different conditions. We know the identity of a few of the key players, allowing us to tackle an analysis of this process at the molecular level. What is clear is that there is currently very little mechanistic or molecular insight into this question, but with new assays available and a basic framework to test we expect that progress will be rapid in the coming years.

Tetrakosahexaeenin vaikutuksista

Vaikuttaa siltä että tetrakosahexaeeni (n-3) on tyypillinen DOKOSANOIDI, jonka vaiktukset myötäävät EPA ja DOHA vaikutuksia.
Se vähentää myös histamiinia kuten EPA ja DHA.
Kaikkien omega-3 sarjan happojen ei mahdollisesti ole tarkoitus muuttua juuri DHA-muotoon. DHA on tyypillinen neuronin haluama muoto, mutta onhan aivosoluja kaikenlaisia ja olisi luonnollista, että tätä muotoa on siten myös joissain profiilinsa paikoissa . mitkä ne sitten lienevät. Ei vaikuta suoranaiselta haittahapolta ollenkaan. Haitta on tietysti jos puuttuu mahdollisuus sen muuttumiseen neuronin tarvitsemaan DHA-muotoon.

Voss et al.reported that 24:6n-3 is formed as an intermediate in the metabolic pathway from 20:5n-3 to 22:6n-3 in rat liver.

Even though 24:6n-3 is a PUFA existing in fish and mammalian species, physiological functions of 24:6n-3 have not been studied

As functions to be studied, anti-inflammatory and antiallergic effects of 24:6n-3 are noteworthy because these events are known to be closely related to the unsaturated fatty acid metabolism such as in the arachidonic acid cascade, and 20:5n-3 and 22:6n-3 were reported to suppress inflammatory actions by influencing arachidonic acid metabolism 24:6n-3 could inhibit the antigen-stimulated production of LT-related compounds as well as other n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) such as eicosapentaenoic acid (20:5n-3) and docosahexaenoic acid (22:6n-3), which are major n-3 PUFA in fish oils;

24:6n-3 was also shown to reduce the histamine content in MC/9 cells at 25 uM (27% reduction from the control), and the effect was diminished with increase of the fatty acid concentration (up to 100 uM).

These two n-3 PUFA, 20:5n-3 and 22:6n-3, also reduced the histamine content (16 and 20% reduction at 25 μM, respectively), whereas arachidonic acid (20:4n-6) increased it (18% increase at 25 μM).

Dokosanoideista enemmän

Välittäjinä toimivien dokosahexaeeni (C22:6 n-3) rasvahappojohdannaiset endogeeninen signalointi, mikä pitää yllä synaptista homeostaasia ja impulssinjohtopiirien integriteettiä.

Mol Neurobiol. 2011 Oct;44(2):216-22. Epub 2011 Sep 15.
Endogenous signaling by omega-3 docosahexaenoic acid-derived mediators sustains homeostatic synaptic and circuitry integrity.

Bazan NG, Musto AE, Knott EJ. Source Neuroscience Center of Excellence, Louisiana State University Health Sciences Center, 2020 Gravier Street, Suite D, New Orleans, LA, 70112, USA,

TIIVISTELMÄN suomennos

Monimutkaisten aivoperäisten impulssipiirien ja synapsien harmonia ja toiminta hoituu pääasiassa stimuloivien ja inhiboivien hermonvälitysten, neurotrofiinien, geenisäätelyn ja monen vielä tuntemattoman tekijän avulla.

Näille aivoperäisille johtumispiireille tyypillisiä osatekijöitä ovat hermosolun dendriittilisäkkeet, synaptiset kalvot ja muut keskushermoston lipidikalvorakenteet, joihin on hyvin runsaasti asettunut dokosahexaeeni rasvahappoa, DHA, omega-3 rakenteisten essentiellien rasvahappojen perheen pääjäsen ( docosahexaenoic acid (DHA), the main member of the omega-3 essential fatty acid family)

DHA rasvahappoa pidättyy tiukasti ja konsentroituneesti hermojärjestelmään ja nykyään tiedetään sillä olevan neuroprotektiivinen tehtävä sekä tehtäviä muistifunktiossa ja näköaistin alueella.

Vasta aivan äskettäin on havaittu, minkä takia esteröitymättömän vapaan DHA rasvahapon allas kasvaa yllättävän nopeasti aivoperäisen kohtauksen alkaessa tai aivon vaurioituessa. Ilmiö alkoi selvitä, kun löydettiin neuroprotektiivinen molekyyli NPD1, ENSIMMÄINEN LÖYDETTY BIOAKTIIVI DOKOSANOIDI, joka muodostuu vapaasta DHA rasvahaposta 15- LOX-1 entsyymillä

This phenomenon began to be clarified by the discovery of neuroprotectin D1 (NPD1), the first-uncovered bioactive docosanoid formed from free DHA through 15-lipoxygenase-1 (15-LOX-1).

NPD1 synteesiin sisältyy agonisteina oksidatiivinen stressi ja neurotrofiinit. Kehitteillä oleva konsepti on, että DHA- rasvahaposta johtuvat DOKOSANOIDIT saattavat alkuun endogeenin signaloinnin ja tämän tarkoituksena on synaptisen homeostaasin ja impulssinjohtopiirien integriteetinylläpito.

NPD1 synthesis includes, as agonists, oxidative stress and neurotrophins. The evolving concept is that DHA-derived docosanoids set in motion endogenous signaling to sustain homeostatic synaptic and circuit integrity.

NPD1 on anti-inflammatorinen ja sillä on tulehdusta lievittävää vaikutusta; se saa aikaan solun elossapysymistä, mikä on aivan päinvastaista, mitä on EIKOSANOIDIEN puolelta totuttu odottamaan: EIKOSANOIDIT ovat omega-6-rasvahappoperheen jäseniä tunnettuine kaskadinomaisine pro-inflammatorisine vaikutuksineen.

NPD1 is anti-inflammatory, displays inflammatory resolving activities, and induces cell survival, which is in contrast to the pro-inflammatory actions of the many of omega-6 fatty acid family members.

Artikkelissaan tutkijat valaisevat DHA-rasvahapon mitä keskeisintä kykyä pitää yllä neuronaalista ( hermosolu-) funktiota sekä suojata synapseja ja impulssinjohtumispiirejä (DHA-signalolidomics yhteydessä).

We highlight here studies relevant to the ability of DHA to sustain neuronal function and protect synapses and circuits in the context of DHA signalolipidomics.

DHA Signalolipidomics käsittelee DOKOSANOIDEILLE tyypillisiä prohomeostaattisia ja solun elossapysymisen puolesta vaikuttavia bioaktiviteettejä:

1. solu- ja kudosmekanismit, joilla solut ja kudokset ottavat DHA- rasvahappoa
2. DHA:n jakaantumisen eri soluaitioihin,
3. fosfolipidien DHA-rasvahappoa sisältävien kalvodomaanien organisoitumisen ja funktiot -
   
4. signaaliteitten tarkat solutason ja molekyylitason tapahtumat
   

DHA signalolipidomics comprises the integration of the cellular/tissue mechanism of DHA uptake, its distribution among cellular compartments, the organization and function of membrane domains containing DHA phospholipids,
and the precise cellular and molecular events revealed by the uncovering of signaling pathways regulated by docosanoids endowed with prohomeostatic and cell survival bioactivity.

Täten asiaa lähestymällä tulee tarjolle uusia preventiivisiä kohteita, uusia kohteita farmakologiseen interventioon ja kliiniseen käytäntöön, mitä tulee Dokosahexaeenihappovälitteisen signalointiin.

Therefore, this approach offers emerging targets for prevention, pharmaceutical intervention, and clinical translation involving DHA-mediated signaling.

PMID:

21918832

[PubMed - indexed for MEDLINE]

PMCID:

PMC3180614

Free PMC Article

Kalaöljystä DHA, C22:6n-3

http://www.jbc.org/content/282/26/18661.full
Kalaöljyn DHA metabolia hermokudoksen solussa.

LÄHDE:
Novel Metabolism of Docosahexaenoic Acid in Neural Cells Hee-Yong Kim Laboratory of Molecular Signaling, Division of Intramural Clinical and Biological Research, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, Bethesda, Maryland 20892-9410

• Suomennostani

Pitkäketjuisia monityydyttämättömiä rasvahappoja (VLCFA) rikastuu runsaasti hermokudokseen. Erityisesti DHA ( Docosahexaenoic acid (DHA²; 22:6n-3) on aivojen kaikkein runsain monityydyttämätön rasvahappo ja sitä kertyy heromoslujen solukalvojen aminofosfolipideihin. Monet tutkimukset ovat osoittaneet DHA- rasvahapon aivoissa esiintyvän korkean pitoisuuden olevan hermosolujen ja silmän verkkokalvosolujen optimaaliselle toiminnalle välttämätön tekijä. Vaikka DHA- rasvahapon essentiellin toiminnan taustamekanismeja ei ole voitu vielä tarkoin käsittää, on kuitenkin lisääntyvää näyttöä siitä, että sen sijoittautumisessa kalvofosfolipideihin neuronin ainutlaatuisessa aineenvaihdunnassa piilee jotain hyvin tärkeää.

Alla olevassa artikkelissa on katsaus hermosoluissa tapahtuvasta DHA rasvahapon rikastumisesta ja sen aineenvaihdunnasta ja pohditaan, mitä merkitystä näillä seikoilla on hermofunktiolle. koetan kääntää lause lauseelta ja vaikka artikkeli vaikuttaa pitkältä, katson parhaimmaksi kääntää sen pitkänä.

• MITEN DHA KERTYY HERMOSOLUUN? (Accretion of DHA in Neural Cells)

Tätä kertymistä keskushermostoon tapahtuu aktiivisti kehitysjakson aikana. Tämä keskushermoston DHA, docosahexaenoic acid (4,7,10,13,16,19-22:6) on peräisin lähinnä plasmassa kiertävästä joko dietäärisestä DHA:sta tai maksan biosynteesin tuottamasta verenkiertoon erittyneestä DHA: sta. Paikallistakin DHA-biosynteesiä esiintyy aivoissa, mikä onkin alternatiivi DHA-lähde aivoissa tapahtuvaan kumulaatioon.

Yleistitoa on, että DHA voi biosyntetisoitua kasvisöljystä alfalinoleenihaposta käsin. Alfalinoleenihappo (α-linolenic acid (18:3n-3; 9,12,15-18:3) on lyhyempirakenteinen omega-3 linjan rasvahappo ja sarjansa muitten omega-3 happojen esiaste, josta sitten ketjuja pidentämällä ja kaksoissidoksia muodostamalla kehkeytyy DHA-muotoakin. Ihmiskeho ei tee tällaista rasvahappoa itse, vaan se on syötävä ravinnossa. Se on ihmiselle ns. essentielli rasvahappo.
Tämä alfalinoleenihapon pidentyminen ja lisäkaksoissidosten muodostuminen tapahtuu seuraavien vaiheitten kautta ( Kertauksena!)
Ensin tulee desaturaasi entsyymi tekemään lisäkaksoissidoksen, joka on siis neljäs kaksoissidos tässä omega3- sarjan hapossa.
(Linolenic acid is desaturated to 18:4n-3 (6,9,12,15-18:3) by Δ6-desaturase).
Sitten molekyyli pitenee toisella entsyymillä C20 kokoon ( chain-elongated to 20:4n-3 (8,11,14,17-20:4).
Sitten tapahtuu jälleen lisäkaksoissidoksen muodostuminen (viides, penta) solun endoplasmisessa verkostosssa ja hiiliketju on muuttunut EPA-hapoksi ( eicosapentaenoic acid (20:5n-3; 5,8,11,14,17-20:5) (by Δ5-desaturase in the endoplasmic reticulum, ER).
Nisäkkäiltä on pystytty kloonaamaan sellaiset desaturaasientsyymit kuin delta5 ja delta 6 ( Δ5- and Δ6-desaturases).
C20: 5n-3 voi sitten pidentyä C22:5-n3 muotoon, mutta tässä dokosapenta- muodossa tulee mutka eteen. Neuronit haluavat dokosahexa muodon!

Kun olisi kyse delta4 -desaturaasista ja sen kohdan kaksoissidoksen muodostumisesta, jotta muodostuisi suoraan C22:6n-3 dokosahexaeenihappoa, niin vastaavaa entsyymiä on tavattu vain mikrolevistä, ei ihmisestä!. Sen takia suoraan kaavamaisesti ei saada DHA ( C22:6n-3) muotoa sellaisesta muodosta kuin DPAn-3. C22:5n-3.

Tässä tapahtuu eräänlainen metabolinen ylihyppäys, mutka, jotta neuroni saa mitä haluaa. Nyt nisäkäskeho mieluiten pidentää ensin ketjun ikäänkuin ylipitkäksi C24 muotoon (tetracosapentaeeni - hapoksi) ja sitten lisää tarvittavan kuudennen kaksoissidoksen ollen tetracosahexaeeni-happo ( nisinate engl. nimeltään) ja sitten taas pätkii pois beta-oksidaatiolla kaksi liika hiiltä saaden hanakasti halutun muodon DHA, sopivasti C22:6n-3, siis docosahexaeeni- happoa.

(Siis commenttini :Dokosapenta-muoto DPAn-3 22:5n-3 pidennetään tetracosapenta-muotoon 24:5n-3 (9,12,15,18,21-24:5) omega-3 sarjassa pysytellen tietysti.
http://www.chemspider.com/Chemical-Structure.10257810.html
ja vasta siinä pitkässä muodossa asettuu uusi kaksoissidos, joka on se kuudes "hexa"kaksoissidos. ( Entsyymi on Δ6-desaturase) Tuote on tetracosahexaeeni 24:6n-3 (6,9,12,15,18,21-24:6). Tästä haposta ja sen merkitykseta aivoissa pitää ottaa uusi artikkelisarja tai katsaus esiin. Sitähän voi kertyä, jos peroksisomaali funktio ei toimi.)

DHA- muodostuksessa ihmiskehossa tarvitaan jatkossa aineenvaihdunnallisena apuna PEROKSISOMEJA.
Tuo miltei "automaattisesti" jalostusentsyymeillä syntynyt pitkä rasvahappo 24:6n-3 kuljetetaan peroksisomeille. Ne pätkivät pitkän 6 - kaksoissidosta sisältävän rasvahapon kahta hiiltä lyhemmäksi, mutta edelleen 6 kaksoissidosta sisältäväksi DHA hapoksi. Tämä hiilien poispilkkominen tapahtuu betaoksidaatio-entsyymien avulla peroksisomeissa. PEROKSISOMIFUNKTIO!
http://www.jbc.org/content/282/26/18661/F1.medium.gif

Peroksisomeista taas käsitelty DHA siirretään takaisin soluliman kautta endoplasmiseen verkostoon(ER) ja nyt sitä sijoitetaan esteröitynä kalvon fosfolipideihin de novo synteesin aikana tai deasylaatio-reasylaatio reaktiolla.

Koska endoplasmisessa verkostossa (ER) tapahtuu sekä rasvahappojen (FA) että fosfolipidien(PL) biosynteesiä, jokin erityinen rasvahappovälituote saattaa joko sijoittautua fosfolipideihin sinänsä tai käydä läpi pidentymisiä ja tyydyttämättömien sidosten muokkautumisia, vaikka sanotaan samalla, että nämä prosessit eivät ole vielä oikein tarkasti käsitettyjä.

• ENTÄ MITÄ OMEGA-6 SARJAN LINOLIHAPOSTA JALOSTUSENTSYYMEILLÄ TUOTTUU?
  

Linolihaposta (linoleic acid (18:2n-6) tuottuu kehossa näillä mainituilla entsyymeillä n6- sarjan (omega-6 sarjan) pitempiä ja tyydyttämättömämpiä rasvahappoja. Systeemi on analoginen tuon edellämainitun alfa-linoleenihapon entsymaattisen muokkaamisen kanssa. Useimmissa kudoksissa tavallisesti havaittava pitkäketjuinen n-6-rasvahappo on arakidonihappo (arachidonic acid (AA) (20:4n-6).

Jos tämä pitenee ja saa lisää kaksoissidoksia, syntyy sarjansa myös erään lajin DPA, Tämä DPA on omega-6 linjasta! DPAn-6. Tämäkindokosapentaeeni-happoi , Docosapentaenoic acid (22:5n-6, DPAn-6) tarvitsee jatkossa peroksisomaalista käsittelyä kokonsa takia. PEROKSISOMIFUNKTIO ON SILLEKIN TÄRKEÄ! Sekin on siis tarvinnut peroksisomissa beta-oksidaation, mutta tämä tuote on vähemmän kumuloituvaa kuin omega-3 (n-3) sarjan DHA- tuote. Mutta jos on puutetta omega-3 sarjan DHA-tuotteesta, niin tätä DPAn-6 muotoa voidaan tavataan aivoissa kertyneenä DHA (n-3) muodon sijasta, erityisesti kehitysvaiheessa, jolloin DHA:n saanti voi olla riittämätöntä. ( Peroksisomaalisen funktion täysi puuttuminen on letaali seikka).

Koska on olemassa selvästi havaittava tunnusomainen aivojen rasvahappoprofiili joko DHA rikastuneena tai DPAn-6 rikastuneena, saattaa seikka heijastaa aivospesifisyyttä rasvahappojen soluunotossa ja(tai) rasvahapposynteesin ja fosfolipideihin esteröitymisen säätymisessä.

• MAKSAN OSUUS DHA:n AINEENVAIHDUNNASSA
  

Maksaa pidetään DHA- hapon pääasiallisena biosynteesipaikkana ja sieltä käsin sitä tulee aivojen saataville sen erityttyä kiertävään verivirtaan, josta aivot sitten sitä ottavat.

• AIVOKUDOKSEN SOLUJEN OSUUS: VAIN ASTROSYYTIT PYSTYVÄT SYNTETISOIMAAN DHA:ta
  

Tarkattaessa aivokudoksen soluja, neuroneita (hermosoluja), astrosyyttejä, mikrogliasoluja ja oligodendrogliasoluja on todettu, että vain astrosyyteissä on kykyä syntetisoida DHA-rasvahappomuotoa. Vaikka on todettu, että DHA pyrkii kumuloitumaan pääkohteenaan neuronit, niin hermosolu neuroni itse ei kuitenkaan pysty muodostamaan sitä. Nimittäin neuronilta puuttuu desaturaasientsyymin aktiivisuus.Mutta neuroni otata hanakasti vastaan DHA:n

Aivojen mikroverisuoniston endoteelisolukko pystyy pidentämään lyhempihiiliketjuisia rasvahappoja ja muokkaamaan niihin lisää kaksoissidoksia. Mutta niillä soluilla ei ole kuitenkaan loppuvaiheen reaktioihin kykyä (peroksisomin taitoja) ja ne eivät voi muokata esiin niin DPAn-6 ( 22:5n-6) kuin DHA ( 22:6n-3) muotoakaan, joita aivo kumuloisi.

Astrosyyteissä tapahtuvaan DHA-synteesiin vaikuttaa negatiivisesti esimuotoisen DHA:n saatavuus. Sen takia astrosyytissä tapahtuva synteesi edustaneekin hermosolujen DHA-kertymisessä vähäisempää lähdettä, jos verenkierron kautta saatavaa valmista DHA:ta tulee riittävästi.

Verenkierrossa kiertävän DHA:n sijoittaminen veriaivoesteen (BBB) kautta aivojen puolelle näyttää olevan tärkeä reitti aivojen riittävien DHA-pitoisuuksien ylläpidossa.
Koe-eläimessä on todettu, että sen aivoissa tapahtuu vakioista basaalista muuntumista ( turn over) aivojen esteröityneen DHA:n ja plasman esteröitymättömän DHA:n kesken tiettyyn tahtiin: 2- 8% päivässä (In agreement with this notion, it has been shown that constant basal turnover of esterified DHA in the brain with unesterified DHA in plasma occurs at an estimated rate of 2–8% per day in adult rats).

Neuroni suosii DHA rasvahappoa!
Tavallisesti aikuisesta nisäkkäästä on vaikea vähentää hermokudokseen asettunutta DHA:ta, vaikka dieetin DHA olisikin niukkaa. Oletettavasti tämä johtuu siitä, että aivot ensisijassa suosivat DHA:n ottoa aivojen puolelle samalla kattaen tapahtuvaa basaalin turnover muutosta.
Jos niin on, että kehitysaikana ei saada riittävästi omega-3 rasvahappoja, ilmenee kyllä DHA:n menetystä, mutta sitä kompensoi linolihaposta peräisin olevan DPAn-6 tuotteen vastavuoroinen sijoittuminen, mikä taas viittaa siihen, että hermosolun kalvolla on perustarve hyvin pitkäketjuisista (VLCFA) ja samalla hyvin monityydyttämättömistä (PUFA) rasvahapoista (PUFA-VLCFA).
On raportoitu DHA-menetyksiä esiintyvän myös ikämuutoksissa, Alzheimerin taudissa ja alkoholialtistuksessa.

• MITEN NEURONI OTTAA DHA-RASVAHAPPOA (Neuronal Uptake of DHA)

Tässä seikassa on DHA:n syntylähde tärkeä, siis onko se peräisin kiertävästä verialtaasta vai paikallista astrosyytissä syntetisoitua aivan neuronin lähitienoosta. Astrosyytin kalvoista voi helposti vapautua DHA-rasvahappoa joko aivan perustilassa tai stimuloidussa tilassa ja sitä toimitetaan neuronille. Huolimatta neuronikalvojen suuresta DHA-runsaudesta, sitä ei siitä huolimatta helposti niistä vapaudu, vaan päinvastoin neuroni pidättää itsepintaisesti niitä kiinni itsessään sellaisissakin tilanteissa,joissa arakidonihappoa (AA) jo voi vapautua. Kun ottaa huomioon astroglian neuronille tuottamat hermosolua tukevat muut neurotroofiset tekijät, niin DHA saattaa myös kuulua niihin troofisiin tekijöihin. Soluviljelmillä onkin voitu osoittaa DHA rasvahapon edistävän hermosolun elossapysymistä ja erilaistumista niin muuntuneessa kuin primäärissä neuronisolussa.

On olemassa farmakologista näyttöä DHA rasvahapon vapautumisen välittymisestä ehkä kalsiumista riippumattomalla fosfolipaasilla (iPLA₂). Arakidonia vapautuu sensijaan sytosolisella fosfolipaasilla (cytosolic PLA_2).

Tärkeitä seikkoja neuronisolujen DHA-pitoisuuksien moduloimisessa lienee juuri astrogliasta vapautuva DHA rasvahappo ja sen neuronaalinen soluunotto. Vielä ei aivan täysin ymmärretä tätä astrosyytistä siirtymisen (transfer) kautta tapahtuvaa DHA rasvahapon neuroniinoton mekanismia

• VAPAITTEN RASVAHAPPOJEN DIFFUUSIO
  

Erilaisilla mallikalvoilla ja adiposyyteillä on osoitettu yleisesti ootaen vapaitten rasvahappojen diffuusiota solukalvon läpi.

• PROTEIINIEN OSUUS RASVAHAPPOJEN SIIRTYMISISSÄ
  

Rasvahappojen siirtymisessä alueesta toiseen (translokaatiossa) on identifioitu yleisestikin proteiinien osuutta: translokaasientsyymi, plasmakalvoon sitoutunut rasvahappoja sitova proteiini, rasvahappojen kuljetusproteiini.

• ONKO HERMOKUDOKSEN SOLUILLA JOITAIN TÄLLAISIA SAMANKALTAISIA YLEISIÄ MEKANISMEJA?

Selvitettäväksi jää, onko DHA-rasvahapon otossa hermokudossoluihin toimimassa jokin samankaltainen mekanismi, mitä yllä juuri on mainittu. On osoitettu, että pitkäaikainen altistus etanolille voi vähentää astrogliasta tapahtuvaa DHA:n vapautumista ja sehän vähentää myös DHA:n sijoittumista neuroniin. Hermosolujen DHA- rasvahapon menetys on johdonmukainen seuraamus, jos kerran neuronin DHA:n saanti on estynyttä ja sellaistahan tapahtuu aivosynapsien plasmamembraaneilla erityisesti pitkäaikaisessa etanolialtistuksessa. Mutta etanoli voi lisäksi vielä indusoida DHA-rasvahapon kataboliaa oksidaatioteitse, mitä on maksasolua tutkimalla osoitettu.

• DHA:n ja neuronin FOSFATIDYYLISERIININ ( PS) KERTYMISESTÄ NEURONIIN (DHA and Neuronal Phosphatidylserine (PS) Accumulation)

Normaaliolosuhteissa DHA rasvahappo ei esiinny vapaana, vaan fosfolipidin (PL) asemaan sn-2 esteröityneenä ( siis kolmihiilisen ketjun - C-C-C- keskimmäiseen hiileen). Neuronin kalvoissa DHA rasvahappoa on todettavissa rikastuneena aminofosfolipideihin kuten kefaliinin ( fosfoatidyylietanolaminiin, PE) ja fosfatidyyliseriiniin (PS). Nämä aminofosfolipidit sisältävä jossain muodossa aminoryhmän (rakennetyppeä). Erityisesti DHA asettuu sellaiseen aminofosfolipidilajiin kuin 1-stearyl-2-dokosahexaneyl- fosfolipidi ( 1-stearoyl-2-docosahexaenoyl (18:0,22:6) species), oli se siten PS- tai PE-ryhmäläinen.
Juuri tällaista lipidiprofiilia pidetään tiukasti neuronissa yllä ja se lie tärkeä normaalilte aivofunktiolle. On otettava huomioon, että lipidimiljöö saattaa vaikuttaa kalvoproteiinien tai kalvojen kanssa vuorovaikutukseen asettuvien proteiinien funktioihin. (Aivothan ovat hyvin lipidipitoinen orgaani).

Animaalisessa solussa fosfolipidi (PL) nimeltä PS, fosfatidyyliseriini, ei muodostu de novo-synteesiteitse, vaan eräänlaisten seriini- emäs -vaihtoreaktioitten kautta jo valmiina esiintyvistä kalvo-fosfolipideistä (PL lajeista) , kuten lesitiinistä ( PC lajeista, fosfatidyylikoliinit) tai kefaliineista ( PE- lajeista , fosfatidyylietanolaminit) joko entsyymillä PS1 syntaasi (PSS1) tai vastaavasti PS2 syntaasi (PSS2).
(Fig. 2).

(Tässä vielä mainitsen tavallisten fosfolipidien (PL) lyhennykset: PC, lesitiini; PE, kefaliini, PI, inositoli, PS, fosfatidyyliseriini, SM, sfingomyeliini, näitä kaikkia on hermosolujen kalvossa ja muissa solukalvoissa ja niillä on lipidikelmussa, kalvossa aivan tietty asemansa ja omat tehtävänsä).

Nisäkäseläimistä on identifioitu ja kloonattu entsyymit PSS1 ja PSS2 maksasta tai munasolusta. On havaittu myös vastaavaa seriini-emäs- vaihtajaentsyymiä aivoista ja sen molekyylipaino 100kD, mikä on suurempi kuin PSS1 tai PSS2 molekyylipainot.
Seriini- emäs- vaihtoreaktio on energiasta riippumaton ja tapahtuu kalsiumista riippuvasti ER/mikrosomi alueella ja ER-läheisissä mitokondriakalvoissa. Huomattavaa seriini-emäs- vaihtoaktiivisuutta on tunnistettu myös hermosolusooman plasmakalvosta ja synaptosomeista. Nämä mikrosomaaliset ja plasmamembraanin seriini-emäs-vaihtoaktiivisuudet on raportoitu hermosoluista suurempina kuin gliasoluista. Vaikka PS molekyyli voi kierrättyä takaisin lesitiiniksi PC tai kefaliiniksi PE näillä emäsvaihtoreaktioilla (PSS), PS voi myös tulla kuljetetuksi mitokondriaan ja muunnetuksi kefaliiniksi (PE fosfolipidilajiksi) PS-dekarboksylaasin (PSD) avulla. Itse asiassa PS-metabolian primääritien pitäisi olla juuri tämä mitokondriaalinen dekarboksylaatio ottaen varsinkin huomioon, että PS toimii nisäkässolujen kefaliinisynteesin (PE) pääasiallisena edeltäjämolekyylinä- tätähän lajia on runsaasti kalvoissa.
PS-synteesin tai dekarboksylaatiossa ensisijaisen substraatin ( entsyymin kohteen) valinta on tärkeä määräävä tekijä, jotta neuronin kalvoon voisi kertyä aivan spesifisiä PS-lajeja.

Mikrosomaalista entsyymiä PSS käyttäen on osoitettu entsyymin esisijaissubstraatit kun ne muodostavat DHA-pitoisia fosfolipideitä AIVOISSA.
Muodostuvia lajeja:
(18:0,22: 6 n-3 ;
18:0,22:5n-6;
18:0,18:
≥ 18:0, 20:4n-6- lajeja
Mitokondriaalista entsyymiä PSD käyttäen:
(18:0,22:6 n-3-PS;
18:0,18:1 -PS;
18:0, 20:4n-6-PS)


Ensisijaisesti muodostuu siis steariinihappo-DHA-fosfolipidilajeja molemmilla entsyymeillä mistä voisi päätellä DHA kumuloituu lopulta juuri fosfatidyyliseriineihin (PS), koska PS-biosynteesi DHA-sisältöisistä substraateista suosiutuu paremmin kuin epäsuositumpi PS-lajin dekarboksylaatiolla hajoittaminen.

On merkillepantava, että PS-synteesi DPAn-6 sisältävistä fosfolipideistä on myös aivoissa aktiivia, vaikka tämä konversio ei ole niin aktiivia kuin DHA-sisältävissä fosfolipidilajeissa. ( DPAn-6 voi korvata DHA:n menetystä omega-3 rasvahappojen dietäärissä vajeessa)
Erityisesti aivoissa esiintyy suosintaa PS-synteesille DPAn-6 lajien fosfolipideistä, kun taas sen lajin fosfolipidit ovat maksassa huonoja substraatteja.

• NEURONIN FOSFATIDYYLISERIINI- ALLAS ja DHA:n moduloiva vaikutus
  

Vaikka elävä solu sääteleekin tiukasti fosfolipidipitoisuuksiaan (PL), voi kuitenkin hermosoluissa ainutlaatuisella tavalla DHA-status pystyä moduloimaan spesifisesti PS-allasta. DHA rasvahappoa esiintyy hyvin vahvapitoisena ja samalla myös PS pitoisuudet ovat korkeita aivan tietyillä hermokudosalueilla kuten aivokuorella, hippokampissa, verkkokalvossa ja bulbus olfactorius-nimisessä alueessa, mihin viittaa myös PS-fosfolipidisynteesiaktiivisuuden tavat suosia DHA-rasvahappoa sisältäviä fosfolipidilajeja.

Sitävastoin muut kuin hermokudokset, kuten esim maksa ja lisämunuainen sisältävät suhteellisen matalia PS-fosfolipidipitoisuuksia ja niissä on myös DHA- rasvahappoa lähinnä vähäisenä osatekijänä.

• DHA RASVAHAPON PUUTE ja FOSFOLIPIDI PS
  

Omega-3-rasvahappojen vajeessa tapahtuva DHA-rasvahapon tyhjentyminen sijaintipaikoiltaan osoittaa vähentävän selektiivisesti PS-fosfolipidin määrää hermokudoksista huolimatta korvaavan sijaisen, DPAn-6 rasvahapon asettumisesta DHA:n asemiin.
Tämä johtuu siitä, että tuo toinen pitkä rasvahappo DPAn-6 ei kykene täysin pitämään yllä PS- fosfolipidin biosynteesin alkuperäisiä tasoja. Tämän, aivojen PS-fosfolipidin synteesissä "toiseksi parhaan substraatin" DPAn-6:n anto saattaa omata tärkeää merkitystä sikäli, että se kuitenkin estää PS-fosfolipidin edelleen vähenemistä ja täten pitää yllä suhteellisen korkeita PS-fosfolipidipitoisuuksia hermokudoksessa vieläpä DHA-rasvahappoa suoranaisesti tyhjentävissäkin olosuhteissa.

• DHA rasvahapon RIKASTUS

Ja kääntäen ajatellen: Koeputkitutkimuksissa on havaittu, että DHA rasvahapolla riakstaminen voi indusoida PS-fosfolipidin kertymää hermosoluihin ja tämä ensikädessä siten, että alkaa kertyä stearyyli-dokosahexyyli-fosfatidyyliseriinilajia (18:0,22:6-PS).
Pohdittaessa aivojen mikrosomaalista PS-fosfolipidin biosynteesiaktiivisuutta todetaan DHA(n-3) rasvahapon olevan tehokkaampi aiheuttamaan PS-fosfolipidin kertymää neuroniviljelmiin verrattuna DPAn-6 rasvahapon tehoon.
Mutta muut kuin neuroniperäiset solulinjat eivät ilmennä mitään lisääntynyttä PS-fosfolipidin määrää niin DHA rasvahaposta kuin ei myöskään DPAn-6 rasvahaposta. Tästä voi päätellä, että fosfolipidikirjo säätyy hermosoluissa eri tavalla kuin muissa soluissa.

Jos entsyymeitä PSS1 ja PSS2 koodaavat geenit pss1 ja pss2 hiljennetään hermosoluissa ei vaikutu PSS-entsyymin taso eikä DHA-rasvahapon indusoima PS-fosfolipidin akkumuloituminen, vaikka mRNA voitaisiin manipuloida onnistuneesti.
Ja samalla tavalla: jos näitä geenejä on yliexpressoituneena neuronisoluissa ei tuotu mitään vaikutusta PS-fosfolipidin kertymiin. Tämä viittaisi siihen, että hermosolukalvojen PS-altaan moduloituminen DHA rasvahapon saatavuuden mukaan voi olla ainutlaatuinen mekanismi, mikä sallii elävässä solussa kalvon homeostaasin disruption.
Omega-3-rasvahappojen vajeen ohella voi myös pitkäaikainen etanolialtistus vähentää PS-fosfolipidin pitoisuuksia hermokudoksessa, kuten on osoitettu kehittyvän koe-eläimen aivon hippokampista emon alkoholikonsumption jälkeen. Mutta tässä etanolin aiheuttamassa PS-fosfolipidin vähenemässä on syynä huonontunut PS-fosfolipidin biosynteettinen aktiivisuus eikä kuten omega-3 happojen puutteessa PS-fosfolipidin vähenemä sen takia, koska suosituimmat substraatit puuttuvat entsyymeiltä.

• Fosfolipidi nimeltä FOSFATIDYYLISERIINI (Phosphatidylserine, PS). MIKÄ SILLE ON TYYPILLISTÄ?
  

Fosfatidyyliseriini (PS) edustaa nisäkkäitten solukalvoissa pääasiallista negatiivisesti varautunutta fosfolipidiä. Vaikka PS fosfolipidinä on konstitutiivinen solukalvon rakenteen komponentti, se osallistuu rakenteellisen tehtävän ohella solun signalointiin tekemällä vuorovaikutuksen tärkeitten signaaliproteiinien kanssa aktivoimalla niitä. (Fig. 3). Kalvointeraktion aste proteiinikinaasi C (PKC) nimisen entsyymin ja Raf-1 kinaasin kanssa riippuu kalvossa olevan PS-fosfolipidin pitoisuudesta.

On myös voitu osoittaa, että DHA-rasvahappo estää neuronin apoptoitumista( ohjelmoitua kuolemaa) kiihdyttämällä Raf-1 ja Akt translokaatioita/aktivaatioita- ja tämän vaikutuksensa DHA suorittaa kyvyllään lisätä PS-fosfolipidiä neuronin kalvossa. PS-fosfolipidistä riippuvan Akt-translokaation/aktivaation tehostamisella voi olla merkitystä varsinkin solun elossapysymiselle suboptimaalisissa (normaalia kehnommissa) olosuhteissa, kuten esim silloin kun troofisia tekijöitä pääsee tyhjenemään johtuen PIP3-kehkeytymisen rajoittumisesta ( Kts. Lipositolifosfolipidin PI aineenvaihdunta ja sen erityistehtävä alue, Fytiini).

Sellaisissa haittatilanteissa,
missä solukuolema uhkaa PIP3-fosfolipidin taholta tapahtuvan signaloinnin vähentyessä, solu voitaneen pelastaa neuronaalisten solukalvojen korkean PS-fosfolipidipitoisuuden avulla.

Under such adverse conditions, cell death due to reduced PIP₃ signaling may be rescued by the high content of PS in neuronal membranes.

Näin ollen sitten solukalvojen kapasiteetti konsentroida PS- fosfolipidiä DHA- rasvahapon avulla on tärkeä määräävä seikka solun elossapysymissignaloinnin esiinmoduloimiseksi.

Se "toiseksi paras", DPAn-6, jota pystyy kertymään DHA- rasvahapon sijasta omega-3- linjan happojen puuttessa, ei ole yhtä tehokas ( kuin DHA itse) aiheuttamaan PS-fosfolipidin kertymistä tai Akt-translokaatiota ja se on siis tehottomampi tukemaan neuronin elossapysymistä.

Samoin PS-fosfolipidin väheneminen neuronin solukalvoista pitkäaikaisen etanolialtistuksen jälkeen aiheuttaa kannoilla neuronin apoptoosia, hermosolun ohjelmoitua kuolemista.

• NEURONI KOETTAA VARMISTAA ELOSSAPYSYMISTÄÄN TÄLLÄ AINUTLAATUISELLA KEINOLLA

Kun ottaa huomioon, että hermosolu ei uudistu helpolla, se näyttää omaavan aivan ainutlaatuisen järjestelmän varmistamaan elossapysymisensä. Tässä tarkoituksessa neuronit pitävät yllä korkeita PS-fosfolipidin kalvopitoisuuksia rikastamalla DHA-rasvahappoa kalvoihinsa:

Kommentti: Tämä on dokosahexaeenihappoa ( omega-3 "kalaöljy", joka tunnetaan lyhennyksellä DHA). Tämä on järjestelmä jolla ihminen voi tietämyksensä, aivofunktionsa avulla auttaa neuronia valitsemalla sopivaa ravintoa. Tähän auttaa myös ravintosuositukset koettamalla havaita mikä tarve ihmiskeholla on näistä essentielleistä rasvahapoista, joihin kuuluu osaltaan nämä omega-3 marine oils, kalaöljyt EPA ja DHA ja osaltaan myös linolihappo n-6 sarjasta)

• DOKOSAHEXAEENIHAPON AINEENVAIHDUNTA OKSIDAATIOTIETÄ (Metabolism of DHA via Oxygenation)

(Monityydyttämättömät rasvahapot ovat PUFA nimeltään, se tarkoittaa PolyUnsaturated Fatty Acids).

Näitä PUFA-happoja vapautuu hermosolun kalvon fosfolipideistä ja kun ne ovat vapautuneet, ne voivat alkaa aineenvaihtoa erilaisia teitä myöten. Ne voivat esim. oksygenoitua syklo-oxygenaatio-reaktiossa tai lipo-oxygenaatio-reaktiossa tai sytokromista P450- riippuvassa mono-oxygenaatiossa. Moni muodostuneista oksygenoiduista tuotteista osallistuu jatkossa johonkin signaalitapahtumaan. (Näillä kaikilla runsailla tuotteilla on omat nimensä, sitä mukaa kuin niitä löydetään).

Erityisen paljon aktiivisti vaikuttavia tuotteita on arakidonihapolla (AA) joka tulee omega-6-rasvahappo linjasta. Lipoxygenaasientsyymillä (LOX) siitä kehittyy metaboliitteja, jotka erityisesti vaikuttavat synaptisen funktion moduloimiseen.

Myös DHA, omega-3 linjan rasvahappo vaikuttuu tuosta samaisesta LOX- entsyymistä . Siis DHA on myös sen entsyymin substraatti. DHA- rasvahapon LOX- tuotteet nekin voivat toimia fysiologisissa oloissa signaloivina molekyyleinä. AIVOISTA on kyllä todettu entsyymien 5-LOX ja 12- LOX geenit. Koe-eläimen aivokudos pystyy hydroksyloimaan Arakidonihappoa (AA) ja Dokosahexaeenihappoa (DHA). Kuitenkin kun on tutkittu hydroksyloitujen tuotteiden raseemista stereokemiallista luonnetta, viittaa tulos vahvasti siihen, että ne ovat syntyneet peroksidatiivisesti ja non-entsymaattisesti

12- lipoxygenaasiaktiivisuutta (12- LOX) esiintyy aivojen mikroverisuonissa ja käpylisäkkeessä, jossa on myös 15 - LOX-aktiivisuutta. Vaikuttaa siltä, että LOX- aktiivisuuden ilmeneminen aivokudoksessa vaatinee tietyn stimuluksen tai patologisen tilan. Glukokortikoidistimulus aiheuttaa lisääntymista 5-LOX- mRNA:n ilmentymisessä ja 5-LOX-proteiinin translokaatiossa aivoon, mikä edustanee sen aktivoitumista.

Vapaitten radikaalien välittämä peroksidaatio ilmenee myös aivostossa ja ne aiheuttavat prostaglandiinin kaltaisten molekyylien muodostumista arakidonihaposta F2- isoprostaaneja ja DHA: sta F4-neuroprostaaneja. Näitä tuotteita muodostuu arakidonihapon ja dokosahexaeenihapon kalvofosfolipideihin esteröityneen muodon alkuoksidaatiossa ja sitten niitä vapautuu. Vaikka F2-isoprostaania ja F4-neuroprostaania esiintyy jonkin verran normaalisti ihmisen aivoissa ja aivoselkäydinnesteessä, niin neurologisissa sairauksissa niiden määrä on noussut. Erityisesti F4- neuroprostaanit ovat koholla Alzheimerin taudissa eräissä aivokuoren alueissa viitaten siihen, että DHA- rasvahapon peroksidaatiotuotteet voivat toimia mahdollisina oksidatiivisen stressin biomerkitsijöinä neurodegeneratiivisessa taudissa.

Patologisissa tiloissa ( ischemia, kouristuskohtaus, trauma, infektio) entsyymin PLA2 aktivaation tuloksena aiheutuu nopeasti arakidonihapon ja dokosahexaeenihapon vapautumisia. Samaan aikaan aktivoituvat mikrogliat ja valkosoluja rekrytoituu aivokudoksiin kiertävän veren virrasta. Kintereillä seuraavat solu-solu- vuorovaikutukset (Cell - Cell- Interactions) saattavat kehkeyttää aivojen alueella erilaisia oxygenoituja aineenvaihduntatuotteita vapautuneista arakidonihapoista ja dokosahexaeenihapoista, kuten 5-LOX- ja 15-LOX tuotteita.

Ja lisäksi aktivoituneet mikrogliat generoivat reaktivisia happilajeja (ROS) lisäten oksidatiivista stressiä hermokudoksessa. On voitu osoittaa, että DHA voi muuttua 15- LOX-kaltaisen entsyymin vaikutuksesta (10, 17S) dokosatrieeniksi, jolla on suojaavaa vaikutusta. Sitä sanotaan neuroprotektiiniksi D1 (NPD1), koska se on neuroprotektiivinen, neuronia suojaava. On osoitettu, että neuroprotektiinia D1 syntyy iskemia-reperfuusiovauriosta ja se estää leukosyyttien infiltroitumista ja proinflammatoristen geenien ilmentymistä. ( Kommenttini: neuroprotektiinin kehittymiselle vaurion yllättäessä on edellytys että DHA:ta on neuronissa konsentroituneena).

Alzheimer-mallissa tutkittuna NPD1 neuroprotektiini D1 osoittaa vaimentavansa Abeeta-42- peptidin aiheuttamaa neurotoksisuutta siten, että se saa aikaan neuroprotektiivisten geenien ja anti-apoptoottisten geenien ilmentymisen.
Vaikka biosynteesiaktiivisuutta onkin löydetty gliasoluista niin tämän neuroprotektiivisen molekyylin NPD1 tuottuminen solu-solu-interaktion johdosta saattaa omata tärkeän osan neuronin elossapysymisen tukena patologisissa olosuhteissa.

• YHTEENVETOA (Conclusions)

Dokosahexaeenihappo DHA vaikuttaa hermosolujen elossapysymiseen ja erilaistumiseen vaikuttamalla näitä tapahtumia vitaalisti signaloiviin seikkoihin. DHA:n spesifinen kertyminen hermosoluihin ja operoiminen metabolisin mekanismein ovat ne keinot, joilla DHA auttaa hermosoluja.

DHA saapuu aivoihin kiertävän verivirran mukana tai astrosyytit syntetisoivat sitä ja näistä lähteistä neuroni sitä saa. Neuroni sijoittaa nopeasti DHA:n kalvojensa fosfolipideihin.

DHA rasvahapon sijoittamisesta neuronikalvoon seuraa, että PS-fosfolipidipitoiuudet nousevat (PS, fosfatidyyliseriini). Tämä johtuu siitä, että PS-synteesin entsyymit antavat etusijan sellaisille substraateille (fosfolipidimolekyylimuodoille) jotka sisältävät DHA-rasvahappoa.

Neuronin elossapysymisen ylläpitämistä pönkittää DHA rasvahapon biokemiallinen funktio, joka on PS-fosfolipidin hermokalvoon kertymisen edistäminen.

PS-fosfolipidin suuri pitoisuus hermokalvoissa taas kiihdyttää erityisesti Akt ja Raf-1 translokaatiot ja aktivaatiot.

PS-fosfolipidistä riippuva Akt-translokaation kiihdyttäminen on erittäin tärkeä suboptimaalisissa (vähän kehnommissa) tilanteissa, kun elonsignaalit ovat heikentyneet toisen fosfolipidilajin, PIP3, signaalien taholta jostain syystä.

DHA-rasvahapon aiheuttama Raf-1-transllokaation tehostaminen taas puolestaan vaikuttaa hermosolun erilaistumista, mikä on Raf-1- aktivaation alavirran tapahtumia ( downstream)

DHA- rasvahappo vapaana rasvahappona on troofinen tekijä, joka voi olla tärkeä myös hermosolun erikoistumisessa, koska DHA näyttää toimivan retinoidi X-reseptorin endogeenisena ligandina. Retinoidi X reseptori kuuluu tumareseptorien joukkoon (NR) ja ne ovat ligandilla aktivoituvia transkriptiotekijöitä.

Sitten on myös havaittu että dokosahexaeenihappo DHA voi muuttua neuroprotektiiviseksi dokosatrieenimuotoiseksi NPD1, neuroprotekiini D1, joka voi patologisessa tilanteessa koitua neuronisoluille elossapysymisavuksi.

Yhteenvetona: Ihminen tarvitsee DHA:n ja PS- fosfolipidin kertymistä neuroniin kehityksen aikana estämään epätarkoituksenmukaista solukuolemaa ja tukemaan neuronin erilaistumista.

The loss of DHA and PS, or interference in their accumulation by nutritional deprivation or in pathological states, may diminish protective capacity in the central nervous system, with significant implications for neuronal dysfunction.

DHA-rasvahapon ja PS-fosfolipidin menetys tai ravitsemuksellisen deprivaation vaikutus niiden kertymiseen tai patologiset tilat voivat vähentää keskushermoston suojautumiskykyä, mihin taas liittyy hermotoiminnan huonontumiseen.

On tärkeää ymmärtää hermosolun PS - fosfolipidin kertymisen spesifisen säätelyn luonne, koska DHA - rasvahapon neurotroofisen vaikutuksen kohteena on juuri tästä fosfolipidilajista, PS- fosfolipidistä riippuva signalointi.

Edelleen tulee selvittää myös sekä lipidin että proteiinin pitoisuuksien metaboliset säätelyt ja entsyymin PSS posttranslationaaliset modifikaatiot ja muitten aivospesifisten seriini-emäs- vaihtajaentsyymien mahdollinen olemassaolo.

Elucidating the molecular mechanisms underlying the protein interaction with DHA-containing phospholipids, as well as identifying new target signaling proteins and metabolites involved in DHA protection, is another fruitful area for future research.

• Tulevaiselle tieteelliselle tutkimukselle hedelmälliseksi alueeksi mainitaan seuraavat aihepiirit:
  

DHA -rasvahappoa sisältävien fosfolipidien ja niitten kanssa vuorovaikutuksessa olevien proteiinien interaktion takana piilevien molekulaaristen mekanismien selvitys;

DHA-protektion tarkempi kartoitus: Löytyisikö uusia kohdetta signaloivia proteiineja ja metaboliitteja, jotka osallistuvat DHA:n vaikuttamaan protektioon.

Terminologiasta (Footnotes)The abbreviations and trivial names used are:
DHA, docosahexaenoic acid (22:6n-3)
DPAn-6, docosapentaenoic acid (22:5n-6)
AA, arachidonic acid (20:4n-6);
18:0,22:6-PS, 1-stearoyl-2-docosahexaenoyl-sn-glycero-3-phosphoserine; 18:0,22:5n-6-PS, 1-stearoyl-2-docosapentaenoyl-sn-glycero-3-phosphoserine; ER, endoplasmic reticulum;
PC, phosphatidylcholine;
PE, phosphatidylethanolamine;
PS, phosphatidylserine;
PSS, phosphatidylserine synthase;
PSD, phosphatidylserine decarboxylase;
PIP₃, phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate;
PLA₂, phospholipase A₂;
LOX, lipoxygenase;
NPD1, neuroprotectin D1 ((10,17S)-docosatriene).

LÄHDE: Kts. koko artikkeli netistä englanniksi

This minireview will be reprinted in the 2007 Minireview Compendium, which will be available in January, 2008. This work was supported by the intramural program of the National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism.

References

Kts. lähdeosoite netistä