Jos arakidonihappo ei metabolisoidu, se aktivoi neutraalin sfingomyelinaasin . CytP450:n osuus.

 http://mcb.asm.org/content/21/18/6322/F7.expansion.html
 JOS ARAKIDONIHAPPO ei  tapaa tavallisia metabolisoivia entsyymeitään ja jää vapaaseen esteröitymättömään muotoon, se tarvitsee kuitenkin jotain detoksikaatiota tai aineenvaihduntaa.  Vapaa  arakidonihappo aktivoi nimittäin  neutraalia  sifingomyelinaasia, jolloin kalvon sfingomyeliinista  hajoaa esiin keramidia. Keramidi sinänsä  aktivoi kaspaasia ja apoptoositietä.   Munuaisessa on  COX ja LOX entsyymiejä  havaitsemattomia määriä, muta siellä toimii sytokromi  P450 Cytokromi P450   muodostaa ylimääräisestä arakidonihaposta  epoksituotteita   EPOXY-EIKOSA-TRIENOIC  acid.  (EET). 
EET taas kykenee  aktivoimaan PI3K ja AKT, siis apoptoosia estävän tien.


 Arakidonihappo-Keramidi- Apoptosis signalointitie 

Fig. 7.

Arachidonic acid-ceramide-apoptosis-signaling pathway 

 is regulated by cytochrome P450 in LLCPKcl4 cells.

 

Arachidonic acid, an important constituent of cell membrane, is released by activation of specific phospholipases (PLA₂) and further metabolized by cyclooxygenases (COXs) , lipoxygenases (LOXs) , and cytochrome P450 pathways.

 If unesterified arachidonic acid (free arachidonic acid)   is not metabolized, it activates neutral sphingomyelinase (N-SMase), which converts sphingomyelin to the second messenger, ceramide.

Ceramide induces caspase activation, which leads to apoptosis.

 In cells such as the renal proximal tubule, in which cyclooxygenase (COX)  and lipoxygenase (LOX)  are expressed at nearly undetectable levels, arachidonic acid (ETE)  metabolism is shunted to the cytochrome P450 pathway.
This metabolism not only metabolizes and detoxifies excess unesterified arachidonic acid to prevent proapoptotic ceramide formation but also produces a metabolite, 14,15-EET, which activates a PI-3 kinase–Akt-signaling pathway.

 Thus, cytochrome P450 mediates cell survival by two complementary mechanisms.

Otan tähän sitaatin koko artikkelin alusta 2001:

Cytochrome P450 Epoxygenase Metabolism of Arachidonic Acid Inhibits Apoptosis

1. Jian-Kang Chen1,
2. Jorge Capdevila1,2, and
3. Raymond C. Harris1,^*

+ Author Affiliations

1. Departments of Medicine¹ and
2. Biochemistry,² Vanderbilt University, Nashville, Tennessee

Next Section

ABSTRACT

The ubiquitous cytochrome P450 hemoproteins play important functional roles in the metabolism and detoxification of foreign chemicals. However, other than established roles in cholesterol catabolism and steroid hormone biosynthesis, their cellular and/or organ physiological functions remain to be fully characterized. Here we show that the cytochrome P450 epoxygenase arachidonic acid metabolite 14,15-epoxyeicosatrienoic acid (14,15-EET) inhibits apoptosis induced by serum withdrawal, H₂O₂, etoposide, or excess free arachidonic acid (AA), as determined by DNA laddering, Hoechst staining, and fluorescein isothiocyanate-labeled annexin V binding. In the stable transfectants (BM3 cells) expressing a mutant bacterial P450 AA epoxygenase, F87V BM3, which was genetically engineered to metabolize arachidonic acid only to 14,15-EET, AA did not induce apoptosis and protected against agonist-induced apoptosis. Ceramide assays demonstrated increased AA-induced ceramide production within 1 h and elevated ceramide levels for up to 48 h, the longest time tested, in empty-vector-transfected cells (Vector cells) but not in BM3 cells. 

 Inhibition of cytochrome P450 activity by 17-octadecynoic acid restored AA-induced ceramide production in BM3 cells. Exogenous C2-ceramide markedly increased apoptosis in quiescent Vector cells as well as BM3 cells, and apoptosis was prevented by pretreatment of Vector cells with exogenous 14,15-EET and by pretreatment of BM3 cells with AA. 

The ceramide synthase inhibitor fumonisin B1 did not affect AA-induced ceramide production and apoptosis; in contrast, these effects of AA were blocked by the neutral sphingomyelinase inhibitor scyphostatin. The pan-caspase inhibitor Z-VAD-fmk had no effect on AA-induced ceramide generation but abolished AA-induced apoptosis. 

The antiapoptotic effects of 14,15-EET were blocked by two mechanistically and structurally distinct phosphatidylinositol-3 (PI-3) kinase inhibitors, wortmannin and LY294002, but not by the specific mitogen-activated protein kinase kinase inhibitor PD98059. 

Immunoprecipitation followed by an in vitro kinase assay revealed activation of Akt kinase within 10 min after 14,15-EET addition, which was completely abolished by either wortmannin or LY294002 pretreatment. In summary, the present studies demonstrated that 14,15-EET inhibits apoptosis by activation of a PI-3 kinase–Akt signaling pathway. Furthermore, cytochrome P450 epoxygenase promotes cell survival both by production of 14,15-EET and by metabolism of unesterified AA, thereby preventing activation of the neutral sphingomyelinase pathway and proapoptotic ceramide formation. 

 

Arachidonic acid is an important constituent of cellular membranes that is esterified to the sn-2 position of glycerophospholipids. 

Under normal conditions, the concentration of free, nonesterified arachidonic acid is nearly undetectable, and its release is under tight metabolic and physiologic control. 

As an important component of the signaling pathways of many receptor-mediated processes, specific phospholipases are activated, and arachidonic acid is released from selected lipid stores and metabolized by cyclooxygenases (COX) and/or lipoxygenases (LOX)  to potent bioactive lipid mediators such as prostanoids, thromboxanes, leukotrienes, lipoxins, or hydroxyeicosatetraenoic acids (HETEs) (38, 49). Numerous cellular responses have been attributed to cyclooxygenase- and lipoxygenase-dependent pathways, including regulation of cell growth and induction or inhibition of apoptosis (4, 26, 45, 54). 

In addition to cyclooxygenase and lipoxygenase pathways, cytochrome P450 also catalyzes the in vivo metabolism of arachidonic acid to biologically active compounds by three types of NADPH-dependent oxidative reactions (12):

 (i) olefin epoxidation produces 5,6-, 8,9-, 11,12-, and 14,15-epoxyeicosatrienoic acids (EETs), in a regio- and stereo-selective manner;

 (ii) allylic oxidation generates 5,8,9,11,12,15 HETEs; and 

(iii) ω- and ω-1-hydroxylation results in the formation of 19- and 20-HETEs. 

 Endogenous EETs are biosynthesized in liver, kidney, and many other organs (12, 38) and are present in human plasma and urine (13, 56). Previous studies have demonstrated that EETs have potent biological activities, including modulation of vascular tone (31), glomerular hemodynamics (53), and regulation of mitogenesis (17, 32). EETs have been suggested to be an endothelium-derived hyperpolarizing factor (7). In addition, recent studies have also suggested that EETs serve as intracellular second messengers in vasculature (29) and in epithelia (6, 18). Cytochrome P450 is the predominant arachidonic acid metabolic pathway in cells such as the renal proximal tubule, in which cyclooxygenase and lipoxygenase are expressed at nearly undetectable levels (3, 21). 

In certain cells, free arachidonic acid itself serves as a regulator of specific cellular processes, including the activation of intracellular kinases and lipases and modulation of Ca²⁺ transients (19, 33, 40). Intracellular concentrations of free arachidonic acid can be increased in response to oxidant stress and other stimuli that may induce apoptosis, and increasing evidence shows that high intracellular concentrations of free arachidonic acid may be proapoptotic in many cell types (9, 22, 52, 59, 60). Since cytochrome P450 epoxygenase is a major pathway for metabolism of arachidonic acid, the present studies were designed to explore the potential roles and mechanisms of P450-mediated arachidonic acid metabolism in cell survival.

Tänään arakidonihapon ja sfingomyeliinin tasapainoisesta suhteesta

http://mcb.asm.org/content/21/18/6322/F7.expansion.html
(Tässä pohdin onko  sfingomyeliinin molekyylin synteesissä  geneettinen taipumus sijoittaa R- kohtaan arakidonihappoa vai ei.   Aivo kuitenkin preferoi hyvin pitkiä ja  tyydytettyjä,  hydroksyloituja happoja ja DHA:ta tietääkseni).


Tänä aamuna olen kerrannut arakidonihapon (C20:4 n6)    aiemmin jo tunnettuja aineenvaihdunnallisia teitä

Arakidonihappo on EixosaTetraEnic acid eli "ETE" , jos ottaa lyhennyksen nimestä.
ETE selvittää, että on 20 hiiltä Eicosa = 20. Sitten se selvittää että kaksoissidoksia ( Eenejä)  on neljä  (Tetra)  kappaletta.
Mutta  tätä ETE nimeä ei käytetä, vaan  tälle molekyylille on annettu oma nimi Arakidonihappo, joka viittaa pähkinään, sillä se tulee pähkinän latinalaisesta nimestä ja pähkinöissä on erästä arakidiinihappoa.  Mutta  animaalinen keho rakentaa  linolihaposta (c18:2, n6)  käsin omaa arakidonihappomuotoa, joka poikkeaa kasvien  vastaavan kokoisesta haposta.

Sitten tämä " ETE" voi  saada erilaisilla entyymeillä erilaisia  synteettisiä linjoja. Jos jossain linjssa on jokin yleinen tyypillinen rakenne, molekyyli saa oman nimen, kuten
prostanoidit  PG
tromboxaanit, TX
leukotrieenit, LT
lipoxiinit LX

Näillä sarjoilla on omat entsyymisettinsä: . COX  syklo-oksinaasit, peroksidaasit.

Prostanoideilla on tyypillisitä Hydroxy Peroxido prosta-dieenirakenne. Siis vain akski kaksoissidosta on jäljellä DIEENI, eikä enää tetraeeni.
OH ryhmistöä, hydroksiryhmistä tulee H- lyhennys. Peroksiryhmistä tulee P- lyhennys.
(HP-prosta-deeenejä). 

Tromboxaaneja ovat esim TXA2. Sekint arvitsee oman nimen:
Epoxy Hydroxy-Trombo-dieenihappo
Epoxiryhmä antaa E lyhennyksen
(EH-trombo-dieeni),

Näitä  lijoja  on alettu hallita  monipuolisesti mm.  trombeja j estävillä lääkkeillä. kuten aspiriinit ja  muut tulehdusta vaimentavat lääkkeet.

Leukotrieenit ja lipoxiinit lähtevät  omilla entsyymisarjoillaan
Lipoxiinioksidaasi entsyymi LOX
Ensin opittiin tuntemaan leukotrieenit, sillä ne aiheuttivat allergioita aj anafylaksioita.
5-LOX, 12-LOX, 15-LOX entsyymejä . numero viitaa siihen hiileen Arakidonihapon (ETE) rungossa, mikä oksidoidaan ja peroksidoidaan.

HPETE molekyylit ovat   HydroxyPeroxy EicosaTetraEnoic  happoja  (Hydroxy Peroxy ETE
HETE molekyylit vatoat  Hydroxy EicosaTetraEnoic happoja./Hydroxcy ETE)

Eräästä 5-HPETE muodosta eteenpäin   tulee taas molekyyli, joka tarvitsee uuden nimen: leukotrieeni ja siitä tulee eri entsyymeillä  leukotrieenisarjoja
LTA4, hydrolaasilla  edelleen  LTB4.
Tai LTA4.stä syntetaasilla   LTC4-LTD4-LTE4.  linjaa ( kuten  anafylaksioissa   kehittyy) .
Tätä sarjaa on alettu jo hallita lääkkeillä. ( astma, yliherkkyys, allergia lääkkeet) .

Muut LOX entsyymit  tekevät  myös runsaasti lipoxiineja LX molekyylejä
12-HPETE, 15HPETE  linjasta  tulee  LXA4 lipoksiinia, joka on  tri Hydroxy-ETE.
Tämä akrtta on  ajtkuvan täydennyksen kohteena kun  näille mahdollisille molekyyleille etsitään kliinsitä emrkitystä.

Tässä täytyy lisäksi huomata , että keho pyrkii kohti  arakidonihapon  säästämistä kaikkiin solukalvoihin koko kehossa. koska se on hyvin palstinen työkalu, sitä voi käyttää tällä  erittäin laajalla järejstelmällä mitä moninaisemmin  kehofysiologian eduksi. tgietysti myös tulehduksissa ja infektioisaa ja degeneraatioissa  se tuottaa  myös jotain molekyylilinjaa, joka voi johtaa yllättäviin  kliinisiin orieisiin.

ARAKIDONIHAPPOAINEENVAIHDUNNAN kartta on tämän takia   perustavaa tietoa läketieteessä.
 Siihen tulee jatkuvasti lisätietoa.

Arakidonihapon  syntyminen tapahtuu kehossa fysiologisimmin essentiellin kasvisöljyn syömisen jälkeen: keho ottaa linolihappoa ja alkaa siten muoakta sitä kohti arakidonihappoa ja sitä asettuu jokaiseen soluun kaikkialla kehossa. Arakidonihapon toedllinen määrä kehossa on  kysymysmerrkki. se on individuelli. Toiset eivät käytä edes kasvisöljyjä kuin "vahingossa", esim josain vihanneksessa tai pähdinöissä tai siemenissä sitä tulee.  Asia on kyllä säätynyt sellaiseksi että  vaikka ihmset olisivat köyhiä, köyhienkin ravinto sisältää linolihappoa joskus paremminkin kuin  rikkaitten länsimaisten kaupungeissa asuvien   Sitä on yksinkertaisissa ravinteissa.  ja mitä  luonnollisempana sen syö sitä paremmin sen saa talteen. Esim liika rasvojen  kärsitys tuhoaa sitä.   Jos on luonnosta  kovin eristynyt kaupunkilainen, on syytä kyllä käyttää jotain kasvisöljyä ravinnossa.
On kovasti yritetty laskea paljonko ihminen päivässä tarvitsee linolihappoa.
Vaikea asia.
Jos on koko iän käyttänyt hieman aksvisöljyä kaikissa soluissa on sitä asettuneena. jos taas aina välttää aksvisöljyä,  totaali asettuma soluissa on erilainen.  Tämä asettuma  vaikuttaa kehon korjaantumikykyyn.   Jokainen solu joka  lähee uudistumaan,  irrottelee näitä arakidonihappoja dosfolipideistä ja  siitä tulee työvälineitä. Tulehduksissa niitä irtoilee työvälineiksi  tulehduksen voittamisprosessissa.  Toisilla on hyperreaktiivisuutat, toisilla anergiaa. Tämä voi johtua elämänaikusiesta arakidonilatautumasta tai sen  vajaasta  asettumsiesta kehon lipideihin ja solukalvoihin.  Olen tätä mieltä.

Tässä on huoatava  että moolekyylit ovat saneet numeroa 4 nimeensä, ksoka ne voat  20:4 omega6   teraeenihaposta peräisin. Muta  samankaltaista  sarjaa voi muodostua myös  3- tai 5  kaneetilla.
Siis C20: 3 tai C20: 5 linjosita.  Ne tuotteet moduloivat C20: 4 linjan "aggressiivisia tehotuotteita".
C20:5 linjaa tulee esim kalahapoista. C20: 3 linjaa  taas öljyhaposta.  Tästä näkee että  ruokaäöjyjen  on apras olla  kohtuullisen  monipuolisia rakenteeltaan. ja saattaa olla eduksi joskus  käyttää erilaisia öljyjä, koska  tämä alue ei ole varsin  varmuudella  tiedolla katettua ollenkaan.  saataa myöskin olla eduksi hankkia päivän rasvamäärrä  elintarvikkeista eikä   erikseen uutetusta kasvisöljystä.  Ehkä  puhdasta teknistä öljyä voidaan käyttää suhteellsesti liikaakin, kun niitä  kasvisöljyjä ja kalaöljyjä saa varsinaisen elitnarvikkeen  perusosana.  Tämä on tosiaan vähän  sellainen alue missä ei antaisi kovin  varmoja neuvoja kenellekään.  Mtuta ei varmaan mene harhaan kun muistelee Raamatun alkuluvun ruokaohjeita ja muitakin rasvoja koskevia lauselmia.  tuhansien vuosien takaa. Viittaan tässä lähdekirjaan.

Ja sitten

•  Tässä pitää mainita että Arakidonihaposta tulee myös eräs epoxi linja EET.

• Sitten  arakidonihappo omaa yhteyksiä ENDOKANNABINOIDIEN järjestelmään  ja siellä on molekyyli anandamidi  (AEA) . Näissiä endokannabinoideissa on  rasva-aineen amidimuotoja Endokannabinoideja voi muodostua mm.   myös öljyhaposta ( C18:1 n))  käsin ( oleamidi)
  

Duodecim kirjoitti 1999 suklaasta

Helpottaako suklaa joulustressiä?

Lääketieteellinen Aikakauskirja Duodecim

1999;115(23):2653-2657

Timo Strandberg, Anna-Liisa Järvenpää, Hannu Vanhanen ja Paul M McKeigue

Joulunumerot

0 1

Suklaa sisältää useita biologisesti ja myös psykofarmakologisesti vaikuttavia yhdisteitä. Kyselytutkimuksessa, johon otti osaa 1 023 odottavaa äitiä, todettiin koetun raskaudenaikaisen stressin lisääntyvän suoraviivaisesti suklaan kulutuksen lisääntyessä. Samanlaista yhteyttä ei sen sijaan todettu lakritsin kulutuksen ja stressin välillä. On mahdollista, että stressaantuneet äidit pyrkivät käyttämään hyväkseen suklaan psykofarmakologisia ominaisuuksia. Suklaa ei ehkä sattumalta ole stressaavan joulunajan herkku.
"Chocolate... more than a food but less than a drug" R. J. Huxtable
Joulunajan(kin) herkku suklaa on kiehtonut ihmisiä ainakin 4000 vuoden ajan, alkuun Etelä-Amerikan suurten jokien laaksoissa ja atsteekkien mailla, mistä espanjalainen Cortes toi kaakaopavut Eurooppaan (Young G 1984, Young A M 1995, Coe ja Coe 1996). Nykyisin suklaa on kaikkialla maailmassa tunnettu monimuotoinen teollinen tuote ja miljardibisnes. Mutta onko suklaa vain pelkkä viaton makeinen? Ainakin säntillisen Linnén luomana  kasviluokituksessaan kaakaopuun kohdalla: kasvi sai runollisen nimen Theobroma (jumalten ruoka) cacao.
Maagisia ja myyttisiä ominaisuuksia suklaalta ei ole siis puuttunut ennenkään, mutta nykyaikainen tiede on löytänyt suklaasta aika hurjiakin uusia ulottuvuuksia. Erityisen mielenkiintoisia ovat yhteydet psykofarmakologiaan. Viitteitä tästä havaitsimme sattumalta myös omassa naisia koskevassa tutkimuksessamme.

Aineisto ja menetelmät

Meneillään olevassa GLAKU-tutkimuksessa olemme selvittäneet sikiökautiseen kasvuun ja ennenaikaiseen synnytykseen liittyviä tekijöitä 1 049 äiti-lapsiparilla. Synnytyksen jälkeen Kätilöopiston sairaalassa äidit saivat vastattavakseen kyselylomakkeen, jossa kysyttiin elintapoihin–mm. suklaan ja lakritsin viikottaiseen kulutukseen–liittyviä tietoja. Kulutus ilmoitettiin asteikolla 1 = ei lainkaan, 2 = harvoin, 3 = viikoittain, 4 = päivittäin. Kyselylomakkeessa äitejä myös pyydettiin arvioimaan raskaudenaikainen stressaantuneisuutensa 100 mm pitkän janan (visual analogue scale) avulla. Stressituntemus merkittiin janalle niin, että 0 mm = ei lainkaan stressiä ja 100 mm = maksimaalinen stressi. Tulokset analysoitiin BMDP-tilasto-ohjelmiston avulla käyttäen varianssianalyysiä. Tällöin käytettiin stressijanan pituuden (mm) neliöjuurta.

Tulokset

Täydelliset vastaukset saatiin 1 023 äidiltä. Suklaansyönti oli jonkin verran lakritsin nauttimista yleisempää: äideistä 5.3 % ilmoitti syövänsä suklaata päivittäin, 64.3 % viikoittain ja 30.4 % harvoin tai ei koskaan. Lakritsin kulutuksen osalta osuudet olivat 1.8 %, 45.8 % ja 52.5 %.
Stressijanan keskimääräinen pituus oli 37 mm (SD 26 mm, vaihteluväli 0–100 mm). Raskaudenaikaisen lakritsin- ja suklaankäytön ja stressituntemuksen yhteydet on esitetty kuvassa 1. Stressin tunne lisääntyi suoraviivaisesti (p = 0.024) suklaankäytön lisääntyessä, samanlaista yhteyttä ei todettu stressin ja ilmoitetun lakritsinkulutuksen välillä (p = 0.44).

Pohdinta

Suklaansyönnin ja koetun stressaantumisen väliltä löytyi tilastollisesti merkitsevä yhteys. Sitä, että yhteys koskee nimenomaan suklaata eikä ylipäänsä makeaa, tukee se, ettei samanlaista yhteyttä ollut lakritsin kulutuksen ja stressin välillä.
Poikkileikkaustutkimuksessa ikuinen ongelma on syysuhteen pohdinta: aiheuttaako suklaansyönti stressiä vai pyrkivätkö naiset laukaisemaan stressiään suklaalla? Vai hakeutuuko tietynlainen persoonallisuustyyppi suklaa-addiktiksi, "chocoholistiksi"? Ja edelleen: auttaisiko suklaa mahdollisesti psyykkisiin oireisiin? Biologisesti vaikuttavia kemiallisia yhdisteitä kaakaopavusta on joka tapauksessa löytynyt koko joukko (taulukko 1). Suklaan sisältämillä erilaisilla antioksidanteilla tuskin on psykofarmakologista merkitystä, joskin valtimotautien tutkijoita saattaa kiinnostaa tieto kaakaojauheuutteen kyvystä estää LDL:n oksidaatiota (Waterhouse ym. 1996). Suklaassa, samoin kuin teessä, on myös runsaasti flavonoideihin kuuluvia katekiineja (Arts ym. 1999). Vanhastaan tiedetään suklaan sisältävän metyyliksantiineja, teobromiinia ja kofeiinia, jotka ovat mm. lieviä piristeitä. Mutta niillä sen kummemmin kuin sokerillakaan ei ole katsottu olevan tekemistä addiktion kanssa (Huxtable 1996). Sen sijaan on spekuloitu, syntyisikö suklaan valmistuksen yhteydessä opiaattien tavoin keskushermostossa vaikuttavia yhdisteitä eksorfiineja (Huxtable 1996). Mielenkiintoinen yhdiste on myös suklaassa esiintyvä (biogeeninen amini)  fenyylietyyliamiini (PEA), jolla on vaikutusta aivojen mielialakeskuksiin ja jota on pidetty rakastumisen välittäjäaineena (kaivoon kannettu vesi ei tässäkään tapauksessa ilmeisesti pysy, joten suklaasta tuskin on sukupuoliviettiä kiihottavaksi aineeksi). Uusin havainto koskee kannabinoidireseptoreja, joihin vaikuttavat paitsi kasvikunnan kannabisyhdisteet myös aivoissa esiintyvä "endokannabinoidi" anandamidi. Suklaasta on löytynyt paitsi anandamidia myös yhdisteitä, jotka estävät anandamidin hajoamista ja lisäävät näin sen vaikutusta (Di Tomaso ym. 1996). On kuitenkin epäilty, siirtyisikö suklaansyönnin jälkeen verenkiertoon ja keskushermostoon pitoisuuksia, jotka riittäisivät aikaansaamaan merkittäviä vaikutuksia (Di Marzo ym. 1998). Kysymys on toistaiseksi avoin, mutta kannabiksen kaltaiseksi huumeeksi suklaata eivät toki sentään luokittele alkuperäishavainnon tekijätkään (Beltramo ja Piomelli 1998).

Taulukko 1. Suklaassa esiintyviä lääketieteellisesti mielenkiintoisia yhdisteitä.
Anandamidi (endokannabinoidi)
 Eksorfiinit? (vaikutus opiaattireseptoreihin?)
 Fenoliyhdisteet (antioksidantteja)
 Fenyylietyyliamiini (vaikutus mielialakeskuksiin)
 Katekiinit (teessäkin esiintyviä flavonoideja)
 Metyyliksantiinit (kofeiini, teobromiini: piristeitä)

Yksinkertaisin (vai sittenkin mekanismeiltaan monimutkaisin?) selitys addiktiolle on tietysti se, että suklaa "suunmukaisena", rasvaisena, makeana ja runsasenergiaisena ravintona ja vielä visuaalisesti miellyttävänä houkuttelee nautiskeluun taipuvaisia. Naisilla tehdyssä tutkimuksessa todettiinkin suklaavanukkaan makeuden määräävän saatua mielihyvää (Geiselman ym. 1998).
Suklaanhimon kehittyessä addiktioksi stressin voisi ajatella lisääntyvän. Kuitenkin vaikutukset tukisivat ennemminkin ajatusta suklaasta palkitsevana ja siis stressituntemuksia ja masennusta lievittävänä aineena. Tähän sopivat myös ihmisillä ja eläimillä tehdyn tutkimuksen tulokset (Willner ym. 1998): makea paransi stressattujen rottien suorituskykyä. Suklaanhimo taas lisääntyi koehenkilöillä, joita oli ensin masennettu surumielisellä musiikilla. Suklaan psykofarmakologisia ominaisuuksia tukee myös se, että ekstaasihuumeen käyttöön saattaa liittyä suklaanhimoa (Somerfeld 1996).

Ovatko kuvatut suklaan ominaisuudet ja tutkimustulokset kliinisesti merkityksettömiä, vai voisiko suklaalla olla hoitopotentiaalia? Käyttäisivätkö stressaantuneet naiset siis suklaata mietona "mielialalääkkeenä" ja terveysvaikutteisena elintarvikkeena? Arkikokemus, edellä kuvattu musiikkitutkimus (Willner ym. 1998) ja ylipäänsä tieto hiilihydraattien vaikutuksista aivojen serotoninergiseen järjestelmään (Moller 1992) saattaisivat sopia tähän. Sokkotutkimuksen tekeminen aiheesta olisikin mielenkiintoista mutta voisi olla ymmärrettävästi hankala toteuttaa. Muullekin terveydelle kuin mielenterveydelle hyödyllistä suklaa saattaa joka tapauksessa olla.

 British Medical Journalin joulunumerossa 1998 julkaistiin miehillä tehty seurantatutkimus, jossa makeisten syönti ennusti pitkäikäisyyttä (Lee ja Paffenbarger 1998). Mekanismiksi tutkijat arvelivat suklaan sisältämiä antioksidantteja–flavonoidejahan tummassa suklaassa on enemmän kuin teessä (Arts ym. 1999). Samantyyppistä sydämen kannalta edullista vaikutusta on epäilty olevan myös punaviinillä (Broustet 1999), joten tumman suklaan ja punaviinin yhdistelmä voisi olla erinomainen keino vähentää joulunajan ruokailuun ehkä muuten liittyvää sydäninfarktiriskiä. Erityisesti maitosuklaan sisältämät tyydyttyneet rasvat voivat kuitenkin heikentää toivottua vaikutusta.
Miksi suklaa sitten liittyy läheisesti jouluun? Johtuuko se suklaan "arvokkuudesta" ja "paremmuudesta" muihin makeisiin verrattuna. Vai pyritäänkö suklaalla ehkä tiedostamatta lievittämään joulun viettoon ja etenkin se valmistelujen monissa laukaisemaa stressiä?

TIMO STRANDBERG, vt. professori timo.strandberg@huch.fi HANNU VANHANEN, vt. professori HYKS:n sisätautien klinikka PL 340 00029 HYKS
ANNA-LIISA JÄRVENPÄÄ, dosentti Kätilöopiston sairaala Sofianlehdonkatu 5 A 00160 Helsinki
PAUL M McKEIGUE, reader London School of Hygiene and Tropical Medicine London, UK

Arts I C W, Hollman P C H, Kromhout D. Chocolate as a source of tea flavonoids. Lancet 1999; 354: 488.
Beltramo M, Piomelli D. Trick or treat from food endocannabinoids? Nature 1998; 396: 636–7.
Broustet J-P. Wine and health. Heart 1999; 81: 459–60.
Coe S D, Coe M D. The true history of chocolate. Thames and Hudson, USA 1996.
Di Marzo V, Sepe N, De Petrocellis L, Berger A, Crozier G, Fride E, Mechoulam R. Trick or treat from food endocannabinoids? Nature 1998; 396: 636.
Di Tomaso E, Beltramo M, Piomelli D. Brain cannabinoids in chocolate. Nature 1996; 382: 677–8.
Geiselman P J, Smith C F, Williamson D A, Champagne C M, Bray G A, Ryan D H. Perception of sweetness intensity determines women's hedonic and other perceptual responsiveness to chocolate food. Appetite 1998; 31: 37–48.
Huxtable R J. America's greatest gift. Nature 1996; 382: 411–2.
Lee I-M, Paffenbarger Jr R S. Life is sweet: candy comsumption and longevity. BMJ 1998; 317: 1683–4.
Moller S E. Serotonin, carbohydrates, and atypical depression. Pharmacol Toxicol 1992; 71 Suppl 1: 61–71.
Somerfeld E. Chocolate. JAMA 1996; 275: 491.
Waterhouse A L, Shirley J R, Donovan J L. Antioxidants in chocolate. Lancet 1996; 348: 834.
Willner P, Benton D, Brown E, ym. Depression increases "craving" for sweet rewards in animal and human models of depression and craving. Psychopharmacology 1998; 136: 272–83.
Young A M. The chocolate tree: a natural history of cacao. Washington, DC: Smithsonian Nature Books/Smithsonian Institution Press, 1995.
Young G. Chocolate: Food of the gods. National Geographic 1984; 166: 664–87.

Artikkelin tunnus: duo91184 (99232653)

© 2017 Suomalainen Lääkäriseura Duodecim

Duodecim endokannabinoideista 2004

https://www.researchgate.net/profile/Anna-Maria_Keraenen/publication/266485547_Endokannabinoidit_-_monivaikutteinen_valittajaainejarjestelma_mielihyvan_ja_syomiskayttaytymisen_saatelyssa/links/551bd2ab0cf2fe6cbf75ee9a.pdf?inViewer=0&pdfJsDownload=0&origin=publication_detail

Abstract

Arabilääkärit käyttivät marihuanaa (Cannabis sativa) kuumelääkkeenä jo tuhat vuotta sitten. Joissakin länsimaissa kannabista käytetään kipulääkkeenä ja estämään AIDS-potilaiden laihtumista. Marihuanan vaikuttavien aineiden tutkimus on johtanut kannabinoidireseptorien (CB) ja lopulta kokonaisen uuden välittäjäaineryhmän, endokannabinoidien löytymiseen.

 Nämä elimistön omat välittäjäaineet ovat bioaktiivisia lipidejä, monityydyttymättömien rasvahappojen johdoksia, jotka vaikuttavat mm. syömis-ja juomiskäyttäytymiseen sekä unen säätelyyn.

 Endokannabinoideilla on merkitystä neuromodulaattoreina muun muassa keuhkoputkien ja verisuonten tonuksen, apoptoosin, kipu-ja mielihyväkokemuksen sekä oppimisen ja muistin säätelyssä.

 Marihuanan pääasiallisen vaikuttavan aineen tetrahydrokannabinolin (THC) aktivoiman kannabinoidireseptorin (CB 1 -reseptori) löytyminen johti näihin reseptoreihin vaikuttavien lääkeaineiden kehittelyyn ja endogeenisten agonistien, endokannabinoidien löytymiseen (Matsuda ym. 1990, Felder ym. 1993). 

CB 1 -reseptorit sijaitsevat presynaptisten (!)  hermosolujen pinnalla (Huom  viimeaikaiset tutkimukset ASTROSYYTEISTÄ The Tripartite synaps theory)

  ja ovat yhteydessä sytoplasman puolella solun signaalinvälitykseen keskeisesti osallistuvaan G-proteiiniin (Basavarajappa ja Hungund 2002; Rueda ym. 2002).

 Näitä reseptoreita on usealla alueella keskushermostossa, kuten aivokuoressa, hippokampuksessa, tyvitumakkeissa ja pikkuaivoissa. Tämä jakauma sopii yhteen kannabinoidien vaikutuksiin, jotka kohdistuvat muistiin, kognitioon, kivun vähen-tämiseen ja motoriikkaan (katapleksia ja hypo-aktiivisuus).

(kehon omioen) endokannabinoidien vaikutukset vastaavat monin osin  ( kehovieraan) THC:n vaikutuksia. 

Endokannabinoidijärjestelmä osallistuneekin motoristen ja kognitiivisten toimintojen säätelyyn sekä mielihyväkokemuksen (»reward»-ilmiön) kehittymiseen. 

Suuria endokannabinoidipitoisuuksia on todettu liikehäiriöissä ja hermosoluvaurion yhteydessä. Endokannabinoidit syntetisoituvat postsynaptisissa hermosoluissa  (kuva 1), moduloivat ret-rogradisesti presynaptisten hermosolujen pinnalla sijaitsevia reseptoreja ja vähentävät muiden hermovälittäjäaineiden vapautumista (Basavara-jappa ja Hungund 2002, Rueda ym. 2002). Muista neuromodulaattoreista poiketen endokannabinoideja ei vapaudu varastorakkuloista, vaan hermosolut syntetisoivat niitä nopeasti tarpeen mukaan.

LÄHDE
Endokannabinoidit – monivaikutteinen välittäjäainejärjestelmä mielihyvän ja syömiskäyttäytymisen säätelyssä (PDF Download Available). Available from: https://www.researchgate.net/publication/266485547_Endokannabinoidit_-_monivaikutteinen_valittajaainejarjestelma_mielihyvan_ja_syomiskayttaytymisen_saatelyssa [accessed Jun 19, 2017].

Jatkoa Duodecimin artikkeliin endokannabinoidijärejstelmästä

( HUOM: Kehon  endokannabinoidijäejstelmällä on oma katabolinen ja emtaobolinen genomsääteinen  tiensä. Tähän järejestelmään, sen reseptoreihin vaikuttava huume  THC ja  sen sukuiset molekyylit eivät tas omaa katabolista genomista  aineenvaihtoa ihmsiessä  kasvien molekyylinä  ja sen takia ne lipidiliukoisina kertyvät rasvoihin tai  metaboloituvat  vierasaineina  detoksikaatiojärjestelmän  avulla kaiketi. Täytyy katsoa  tästä jokin artikkeli miten ne kehossa ajan mitaan  kulkeutuvat)  (Jos etsii   ( "THC half life " saa tekstiä esim kukkojen sisäkorvan karvasoluista: https://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/23871766 )


 Jatkoa Duodecimin artikkeliin: Kuvia ei liity tähän netissä.

Kuva 1. Endokannabinoidien (anandamidin) aineenvaihdunta ja vaikutus synapsitasolla. Anandamidi irtoaa NAPE:sta ja vaikuttaa presynaptiseen reseptoriinsa ja hajoaa sitten FAAH:n vaikutuksesta. Anandamidin arakidonihappo-osa on kuvattu sinisellä kaariviivalla ja etanoliamidiosa punaisella laatikolla. CB1-reseptori = kannabinoidireseptori, NAPE = N-arakidonyylifosfatidyylietanoliamiini, PLD = fosfolipaasi D, FAAH = rasvahappoamidihydrolaasi. Anandamiditransportterin olemassaolon epävarmuuden vuoksi nimen kohdalla on kysymysmerkki.

Endokannabinoidit

Endokannabinoidit ovat monityydyttymättömän n-3-sarjan rasvahapon arakidonihapon johdoksia (kuva 2). Arakidonihappoa saadaan suoraan ravinnosta, pääasiassa eläinkunnan tuotteista, ja elimistö voi tuottaa sitä myös linolihaposta, joka on välttämätön rasvahappo (C18:2n6) . Länsimaisen ruokavalion monityydyttymättömät rasvahapot ovat enimmäkseen n-6-rasvahappoja, mikä vaikuttaa solukalvojen rasvahappokoostumukseen, ominaisuuksiin ja lipidiaineenvaihduntaan. Aivoissa n-3- ja n-6-rasvahappoja on yhtä runsaasti, eikä vielä tiedetä, vaikuttavatko ruokavalion rasvan laadun muutokset aivojen rasvahappokoostumukseen ja siten myös endokannabinoidien määrään ja aineenvaihduntaan.

Kuva 2. Endokannabinoidien ja niiden »emorasvahapon», arakidonihapon, rakenne. Arakidonihapon hydroksyyliryhmästä poikkeava molekyylirakenne on rajattu kellertävällä taustavärillä.

 Anandamidi rakentuu arakidonihaposta, johon etanoliamiini on liittynyt amidisidoksella. (N-A-PE)

2-arakidonyyliglyserolissa etanoliamiini on korvautunut glyserolilla.(2-AG)

Virodhamiini on rakenteeltaan anandamidin kaltainen, mutta siinä etanoliamiini on liittynyt arakidonihappoon amidisidoksen sijasta esterisidoksella (peilikuvana anandamidiin verrattuna).

 Noladiinieetterissä arakidonihapon karbonyyliryhmän tilalla on glyseroli.

 N-arakidonyylidopamiini on endokannabinoidi, jossa arakidonihappoon on liittynyt dopamiini (Chu ym. 2003).

Anandamidi on ensimmäisenä löydetty ja eniten tutkittu endokannabinoidi (Felder ym. 1993, Palmer ym. 2002). Se rakentuu arakidonihaposta, johon etanoliamiini on liittynyt amidisidoksella (kuva 2). Anandamidi on klassisten kannabinoidien tapaan hyvin lipofiilinen ja liukenee siten huonosti veteen (Juntunen ym. 2003).

Seuraavaksi löydettiin 2-arakidonyyliglyseroli, jossa etanoliamiini on korvautunut glyserolilla.

Muita vastikään löydettyjä endokannabinoideja ovat virodhamiini, noladiinieetteri ja N-arakidonyylidopamiini (Chu ym. 2003).

Endokannabinoideja esiintyy elimistössä hyvin vähän, ja niiden pikomolaarisia pitoisuuksia määritetään massaspektrometrilla. Endokannabinoidien vaikutuksia voidaan tutkia biologisilla testeillä sekä in vivo että in vitro.

Endokannabinoidien aineenvaihdunta

Anandamidia muodostuu postsynaptisten solukalvojen fosfolipideistä (kuva 1). Solunsisäisen kalsiumin määrän lisääntyessä fosfolipaasi D irrottaa anandamidia fosfolipidiprekursoristaan. 2-arakidonyyliglyserolia syntyy arakidonihappoa sisältävän glyserofosfolipidin hajotessa (esimerkiksi fosfatidyyli-inositolista). Pieniä määriä anandamidia saattaa olla myös ravintoaineissa, kuten esimerkiksi suklaassa (Strandberg ym. 1999).

Endokannabinoidit estävät hermosolujen toimintaa kannabinoidireseptorien välityksellä (Felder ym. 1993, Griffin ym. 2000). Presynaptisen hermosolun kannabinoidireseptori aktivoi G-proteiineihin liittyviä kaliumkanavia ja proteiinikinaaseja, vähentää syklisen AMP:n määrää estämällä adenylaattisyklaasia ja salpaa hermovälittäjäaineiden vapautumista sääteleviä kalsiumkanavia (kuva 3). Näiden vaikutusten vuoksi synaptisten vesikkelien vapautuminen vähenee (Kreitzer ja Regehr 2002, Randall ym. 2002).

Endokannabinoideja voi siirtyä takaisin postsynaptiseen soluun aktiivisesti solukalvon transportterin avulla tai passiivisella diffuusiolla. Solun sisällä rasvahappoamidihydrolaasi (FAAH) hajottaa anandamidin arakidonyylihapoksi ja etanoliamiiniksi, jolloin tämän bioaktiivisen lipidin vaikutus lakkaa (Bisogno ym. 2002, Cravatt ym. 2001).

Kuva 3. Kannabinoidien vaikutus solujen signaalinvälitykseen. Endokannabinoidit vaikuttavat solujen kasvuun, toimintaan ja apoptoosiin monella eri tavalla. CB1-reseptori vaikuttaa G-proteiinin (Gi/o) välityksellä proteiinikinaaseihin (PKA, PKB, ERK, JNK, p38), sykliseen AMP:hen (cAMP) ja ionikanaviin (Na-, K- ja Ca-kanaviin) sekä ilmeisesti G-proteiinista riippumattomalla mekanismilla lipidivälittäjäaineisiin (keramidi). Siniset nuolet kuvaavat aktivaatiota, punaiset viivat estoa ja mustat nuolet aineenvaihduntareit–tejä. SM = sfingomyeliini, SMaasi = sfingomyelinaasi, FAN = G-proteiinista riippumaton adaptoriproteiini, GIRK = kaliumkanava (G-protein activated inwardly rectifying K+ channel).

Kannabinoidireseptorit

CB₁-reseptoreita on pääasiassa keskushermostossa (taulukko 1). Ne sijaitsevat alueilla, joihin kannabinoidit vaikuttavat (etuaivokuori, hippokampus, tyvitumakkeet ja pikkuaivot) (Wager-Miller ym. 2002). CB₁-reseptori on solukalvon seitsemän kertaa lävistävä kalvoproteiini. Kromosomin 6 alueella q14–q15 sijaitseva CB₁-geeni on hyvin samanlainen eri nisäkäslajeilla ja jopa kalalla, mutta silmukoitumiserojen takia reseptoriproteiinin pituus saattaa vaihdella samankin lajin eri kudoksissa (Pertwee 2002).

Taulukko 1. CB-reseptorien jakauma kudoksissa.

Kannabinoidireseptori	Kudos
CB1	keskushermosto, eturauhanen, kohtu, kivekset, ohutsuoli, perna, lymfosyytit
CB2	immuunijärjestelmä

CB₂-reseptorin aminohappojärjestys on 44-prosenttisesti identtinen CB₁-reseptorin sekvenssin kanssa. CB₂-reseptoria ei synny keskushermostossa, vaan sitä on lähinnä immuunijärjestelmän kudoksissa (taulukko 1) (Brown ym. 2002). CB₂-reseptori lienee kehitysopillisesti hyvin nuori, koska sitä esiintyy vain nisäkkäillä ja sen aminohappojärjestys vaihtelee paljon eri nisäkäslajeilla (Pertwee 2002).

Endokannabinoidien hajoaminen

Endokannabinoidien tutkimus on vaikeaa niiden lipidiominaisuuksien, pienten pitoisuuksien ja nopean hajoamisen vuoksi. Esimerkiksi anandamidi häviää rotan aivoista muutamissa minuuteissa (Cravatt ym. 2001).
Anandamidia hajottava rasvahappoamidihydrolaasi (FAAH) on solukalvoon sitoutunut seriinihydrolaasi, jota esiintyy aivo- ja maksakudoksessa. Se hajottaa solunsisäistä anandamidia arakidonihapoksi ja etanoliamiiniksi, jolloin anandamidia siirtyy vastaavasti solun ulkopuolelta soluun sisään. FAAH on myös muiden lipidivälittäjäaineiden pääsäätelijä (Cravatt ym. 2001).

Endokannabinoidien kataboliaan osallistuu myös oksidatiivisia entsyymejä (Kozak ja Marnett 2002). Syklo-oksigenaasi COX-2 osallistuu anandamidin ja 2-arakidonyyliglyserolin aineenvaihduntaan tuottaen useita prostaglandiinien ja tromboksaanien johdoksia, kuten prostaglandiinietanoliamidia ja prostaglandiiniglyseroliestereitä. COX-2-reaktiossa syntyvät endokannabinoidijohdokset voivat toimia prostaglandiinien esiasteina alueilla, jotka ovat kaukana prostaglandiineja luonnollisesti muodostavista kudoksista, sillä stabiilimpina ne voivat toimia pidempään signaalin välittäjinä (Kozak ym. 2001).

Leukotrieenien syntyyn vaikuttava lipoksigenaasien (LOX) entsyymiperhe osallistuu myös endokannabinoidien aineenvaihduntaan, mutta LOX-entsyymireaktion biologinen merkitys on vielä epäselvä (Kozak ja Marnett 2002).

Endokannabinoidien kardiovaskulaariset vaikutukset

Anandamidi ja sen synteettiset analogit voivat sekä estää että aktivoida verenkiertoelimistöä. Niiden vaikutuksia ovat mm. bradykardia, vasorelaksaatio ja neurotransmission estyminen sentraalisesti ja perifeerisesti. Verisuonien laajenemisen mekanismia ei tunneta. Siihen voi sisältyä reseptoreista ja endoteelista riippuvaisia ja riippumattomia mekanismeja. Endokannabinoidien aiheuttama verisuonien laajeneminen liittynee verenvuotosokin ja septisen sokin hypotensioon (Randall ym. 2002).
Endokannabinoidien kardiovaskulaariset vaikutukset ovat ristiriitaisia, sekä verenpainetta nostavia että sitä laskevia. Endokannabinoidit voivat säädellä itsenäisesti sekä sentraalista että perifeeristä hermostoa, minkä lisäksi niillä on suoria vaikutuksia verisuoniin. Niiden nopea metabolia saattaa myös vapauttaa elimistöstä muita vasoaktiivisia aineita. Anandamidin vaikutus verenpaineeseen on monivaiheinen. Hiirillä anandamidi ja sen synteettiset analogit aiheuttavat lyhytkestoisen hypotension, jota seuraa ohimenevä verenpainetta nostava vaikutus ja lopuksi viivästynyt mutta pitkäkestoinen verenpainetta alentava vaikutus. Tämä vaste puuttuu hiiriltä, joilta on poistettu CB₁-reseptorigeeni. Ihmisillä kannabinoidien akuutit vaikutukset ovat takykardia ja verenpaineen lievä nousu, kun taas kannabinoidien pitkäkestoinen käyttö johtaa hypotensioon ja bradykardiaan (Randall ym. 2002).
Maksakirroosipotilailla endotoksiinit aiheuttavat verisuonten laajenemisen ja hypotension. Maksakirroottisten rottien hypotensio on voitu hoitaa CB₁-reseptorin antagonistilla rimonabantilla (SR141716A). Lisäksi tiedetään, että maksakirroosipotilaiden monosyyteissä on suuria anandamidipitoisuuksia ja että maksan verisuonten endoteelissä on paljon CB₁-reseptoreita. Endokannabinoidien aiheuttamat maksakirroosiin liittyvät sydän- ja verisuonimuutokset voisivat olla tulevaisuudessa lääkehoidon kohde (Randall ym. 2002).

Endokannabinoidien vaikutukset kipuun, lämmönsäätelyyn ja viskeraalitoimintoihin

Eläinkokeissa on havaittu, että prostaglandiinisynteesin estyminen ei yksin selitä tulehduskipulääkkeiden vaikutusta kipuun. Hiirillä indometasiinin vaikutus kumoutuu annettaessa samanaikaisesti CB₁-reseptorin antagonistia, kun taas prostaglandiini E₂:ta annettaessa indometasiinin teho säilyy. Indometasiini ei tehoa hiiriin, joilta on poistettu CB₁-reseptorigeeni (Guhring ym. 2002).
Marihuanasta eristettyä kannabidiolia  (CBD) on tutkittu kollageeniartriitin hiirimallissa. Sen havaittiin vähentävän kliinisten artriittioireiden ja histopatologisen kudosvaurion määrää sekä tulehduksellisten sytokiinien tuotantoa (Duodecim 2000).

Endokannabinoidien tuotantoon ja hajoittamiseen tarvittavia entsyymejä on ruoansulatuskanavassa, ja siellä on myös CB₁- ja CB₂-reseptoreja. Endokannabinoideihin vaikuttavien lääkkeiden uskotaankin tuovan lisää monien ruoansulatuskanavan sairauksien kuten pahoinvoinnin ja oksentelun, mahahaavan, ärtyneen paksusuolen, Crohnin taudin, paralyyttisen ileuksen ja refluksitaudin hoitoon (Di Carlo ja Izzo 2003). Kannabinoidireseptoreihin vaikuttavia pahoinvointilääkkeitä on jo käytössä eräissä maissa.

Kannabis (exokannabinoidi)  voi aiheuttaa kehon lämpötilan nousun tai laskun annoksen mukaan. Suuret annokset aiheuttavat hypotermiaa ja pienet hypertermiaa, jonka välittäjäaineita ovat gamma-aminovoihappo ja dopamiini. On saatu näyttöä siitä, että myös kannabinoidit vaikuttavat hypotalaamisiin lämmönsäätelyalueisiin. Eläinkokeissa CB₁-reseptorin antagonisti rimonabantti ei ole estänyt suurten anandamidiannosten lämpötilaa alentavaa vaikutusta, joten anandamidi vaikuttanee myös muiden reittien kuin CB₁-reseptorin kautta (Wenger ja Moldrich 2002).
Kannabinoidien vaikutukset lisääntymistoimintoihin on tunnettu 1970-luvulta saakka. (exokannabinoidi) Tetrahydrokannabinoli (THC) ja  (endokannabinoidi) anandamidi vähentävät luteinisoivan hormonin (LH) eritystä ja anandamidi myös prolaktiinin eritystä.

Anandamidi on pidentänyt rottien tiineyden kestoa ja ohimenevästi estänyt vastasyntyneen rotan hypotalamus-aivolisäkeakselin toimintaa. Näissä eläinkokeissa rimonabantti esti LH- ja prolaktiinipitoisuuksien pienenemisen. Toisessa tutkimuksessa havaittu pieni LH-pitoisuus hiirillä, joilta on poistettu CB₁-reseptorigeeni viittaa myös siihen, että CB₁-reseptorin aktivaatio on tarpeellinen lisääntymistoimintojen säätelyssä (Wenger ja Moldrich 2002).

Endokannabinoidien vaikutus syömiseen

Endokannabinoidipitoisuuksien on havaittu olevan pienimmillään kylläisyyden aikana ja suurimmillaan juuri ennen ruokailua. Eläinkokeissa energiavaje on lisännyt molempien endokannabinoidien (AEA, 2-AG)  pitoisuutta aivojen limbisessä kuorikerroksessa, mutta hypotalamuksessa vain 2-arakidonyyliglyserolin (2-AG) määrää (Kirkham ym. 2002). 2-arakidonyyliglyserolin ruiskuttaminen nucleus accumbens -tumakkeisiin lisää syömistä ja erityisesti syödyn ruoan määrää. Vaste on riippuvainen annoksesta. Perifeeriseen laskimoon ruiskutettu anandamidi lisää kylläisenäkin ruokahalua ja ruokailukertoja ja erityisesti lyhentää ruokailuvälejä (Williams ja Kirkham 2002).
Suuret anandamidi- ja 2-arakidonyyliglyserolipitoisuudet liittyvät siis syömisen aloittamiseen ja aiheuttavat ylensyömistä. Kummankin endokannabinoidin vaikutuksen välittänevät CB₁-reseptorit, joiden antagonistina rimonabantti estää nämä vaikutukset (Jamshidi ja Taylor 2001, Kirkham ym. 2002).
Endokannabinoidit eivät ilmeisesti ole keskeisiä yhdisteitä ruoan maukkauden kokemisessa, koska maukkaasta ruoasta kylläiseksi tulleella 2-arakidonyyliglyserolipitoisuudet ovat pienet (Kirkham ym. 2002). Niiden nopeasti vähenevä pitoisuus ruokailun aikana osoittaa, etteivät ne säätele syömisen ylläpitoa. Sama mekanismi lienee osallisena myös kylläisyyden tunteen syntymiseen.
Epäselvää on, onko energiavajeen lisäksi olemassa muita pitoisuutta suurentavia tekijöitä ja onko sentraalisessa endokannabinoidipitoisuudessa jokin luonnollinen rytmi, joka vastaa normaaleja ruokailutottumuksia, kuten ateriarytmiä ja annoskokojen muodostumista.
Syömisen säätelyyn molekyylitasolla osallistuvat solukalvojen kaliumkanavat, joihin endokannabinoidit myös vaikuttavat. On saatu näyttöä siitä, että kaliumkanavista erityisesti GIRK-kanavat (G-protein activated inwardly rectifying K+ channels) ovat merkittäviä, ja näitä GIRK-kanavia salpaavat myös yksi elimistön syömishormoni oreksiini sekä ahmimishäiriöiden hoitoon käytetty lääke fluoksetiini (Kobayashi ym. 2003).

Endokannabinoidien yhteys leptiiniin ja merkitys lihavuuden kehittymisessä

Syömisen säätely on monimutkainen kokonaisuus, johon osallistuu useita mekanismeja. Äskettäin Duodecim-lehdessä ilmestyneessä katsauksessa (Ukkola 2003) on esitelty perusteellisesti syömisen hormonaalista säätelyä, johon nykykäsityksen mukaan kuuluvat kolekystokiniini (CCK) , leptiini, insuliini ja greliini. Leptiinin geneettinen puutos tai muutos leptiinireseptorissa saa aikaan lihomista. Aivojen endokannabinoidijärjestelmän tiedetään olevan osallisena leptiinistä riippuvaisiin syömisen säätelymekanismeihin.
Endokannabinoidien oletetaan olevan merkittäviä ruokahalun stimuloijia, koska ne aktivoivat hypotalamuksen CB₁-reseptoreita (Di Marzo ym. 2001). Säätelyyn osallistuu myös leptiini, joka ensisijaisesti välittänee hypotalamukseen viestiä ravitsemustilasta. Leptiinisignaalin puutos on yhteydessä 2-arakidonyyliglyseroli- ja anandamidipitoisuuksien suurenemiseen hypotalamuksessa mutta ei pikkuaivoissa. Geneettisesti lihavilla hiirillä onkin havaittu hypotalamuksen suurentuneita 2-arakidonyyliglyseroli- ja anandamidipitoisuuksia. Leptiinin lisääminen vähentää näiden yhdisteiden määrää sekä tavallisilla että perinnöllisesti lihavilla ob/ob-hiirillä. Siten aivojen endokannabinoidijärjestelmä osallistunee leptiinijohtoisiin syömisen säätelymekanismeihin, joiden tiedetään olevan lihavuuden osatekijöitä.
Kannabinoidireseptorien antagonisti rimonabantti vähentää syömistä (Mas-Nieto ym. 2001). Eläinkokeissa mieltymys hiilihydraatteihin (varsinkin sakkaroosiin) ja alkoholiin on vähentynyt antagonistin vaikutuksesta (Berry ja Mechoulam 2002). Vaikutus on ollut voimakkaampi nuorilla hiirillä, vaikka aivojen anandamidi- ja 2-arakidonyyliglyserolipitoisuudet ovat olleet samanlaiset eri ikäryhmissä (Wang ym. 2003).

Syömiskäyttäytyminen, mielihyvä ja neurotransmissio

Äskettäin tässä lehdessä ilmestyi katsaus, jossa esiteltiin kattavasti syömishäiriöihin liittyviä aivojen rakenteellisia muutoksia ja neurotransmissiojärjestelmän poikkeavuuksia (Karhunen ym. 2003). Syömiskäyttäytymisen säätelyyn osallistuvat useat välittäjäaineet, joiden reseptoreiden toiminnassa voi esiintyä sekä pre- että postsynaptisia häiriöitä. Ahmimishäiriössä serotoniininkuljettajaproteiinien määrä keskiaivojen alueella on normaalia pienempi (Kuikka ym. 2001). Serotoniinin takaisinoton estäjien on havaittu olevan tehokkaita ahmimishäiriön hoidossa, mikä tukee käsitystä serotonergisen hermovälityksen poikkeavasta presynaptisesta toiminnasta, mutta myös postsynaptinen hermovälitys voi olla normaalista poikkeavaa.
Päihteiden (alkoholi, tupakka ja huumeet) mielihyvää tuottavat vaikutukset ja riippuvuus välittyvät mesokortikolimbisen järjestelmän kautta. Tämä dopaminerginen ratayhteys kulkee ventraaliselta tegmentaalialueelta (VTA) nucleus accumbensin kautta prefrontaaliseen korteksiin. Dopamiini on keskeinen myös syömiseen liittyvän mielihyvän välittäjä, ja striatumin dopamiini₂-reseptoreiden määrä on pienempi hyvin lihavilla kuin ei-lihavilla (Di Marzo ym. 2001). Vastaavasti ahmimishäiriöstä kärsivillä dopamiininkuljettajaproteiinien määrä on pieni striatumissa, hypotalamuksessa ja talamuksessa (Tauscher ym. 2001). Erilaisille riippuvuuksille ja syömishäiriöille näyttää siis olevan yhteistä ainakin dopaminergisen toiminnan vaimentuminen.
GABA_A-järjestelmän aiheuttamaa VTA:n estoa voivat heikentää VTA:n µ-opioidireseptoreihin sitoutuvat opioidit sekä mahdollisesti myös alkoholi. Endokannabinoidit liittyvät syömis- ja juomiskäyttäytymisen säätelyyn samalla tavalla, siis poistaen GABA-välitteisen eston väliaikaisesti.
Endokannabinoidien ja syömishäiriöiden välisestä yhteydestä tiedetään vain vähän. Ruokamäärän rajoittaminen lisää anandamidin määrää aivojen limbisessä kuorikerroksessa ja vähentää dopamiinin, noradrenaliinin ja serotoniinin määrää hypotalamuksessa ja hippokampuksessa (Hao ym. 2000). Anandamidipitoisuuden vähäinenkin suureneminen lisää syömistä selvästi ja palauttaa osittain dopamiini- ja serotoniinipitoisuudet. Opiaattien ja kannabinoidiantagonistien synergisen vaikutuksen mekanismi on tuntematon. Endokannabinoidi- ja opiaattisysteemin mahdollisella vuorovaikutuksella tai synergialla ruokailun säätelyssä voisi olla merkitystä esimerkiksi anoreksian hoidossa (Berry ja Mechoulam 2002).
Ahmimishäiriöisillä lihavilla potilailla ainakin serotonerginen ja dopaminerginen neurotransmissio sekä myös peptidi- ja aminohappovälittäjäaineiden toiminta voivat olla poikkeavia. Ei tiedetä, edeltävätkö poikkeavuudet ahmimishäiriötä vai ovatko ne sen seurausta.

Alkoholi ja endokannabinoidit

Eläinkokeissa pitkäaikainen alkoholinkäyttö on vähentänyt kannabinoidireseptorien herkkyyttä ja näiden reseptorien kautta tapahtuvaa neurotransmissiota. Tämä johtuu anandamidin ja 2-arakidonyyliglyserolin määrän lisääntymisen aiheuttamasta CB₁-reseptoreiden kroonisesta stimulaatiosta. Tämän vuoksi eri päihteille kehittyvä toleranssi ja päihteenhimo voivat myös liittyä päihteiden aiheuttamiin muutoksiin endokannabinoidijärjestelmässä (Basavarajappa ja Hungund 2002, Wang ym. 2003). Eläinkokeissa CB₁-reseptorin stimulaatio on lisännyt juomishimoa, ja tämän reseptorin antagonistin on puolestaan todettu vähentävän alkoholinkäyttöä (Basavarajappa ja Hungund 2002).

Endokannabinoidit ja lääkekehitys

Endokannabinoidien monimuotoisten ja keskeisten vaikutusten takia on pyritty kehittämään endokannabinoidipitoisuuksiin vaikuttavia lääkkeitä.
Lääkekehityksessä on neljä eri pääsuuntaa
 Kannabinoidivaikutus voidaan saada aikaan käyttämällä kannabistuotteita
 tai synteettisiä vesiliukoisia ja pitkävaikutteisia endokannabinoidiagonisteja (Juntunen ym. 2003). Toiseksi synteettisillä antagonisteilla on pyritty estämään CB₁- tai CB₂-reseptoreiden kautta välittyviä vaikutuksia (Palmer ym. 2002).
 Kolmanneksi endokannabinoidien kataboliaa on pyritty estämään (Kathuria ym. 2003).
 Neljänneksi on yritetty estää anandamiditransportterin toimintaa, vaikka tämän transportterin olemassaolo on vielä hiukan epävarma (Glaser ym. 2003).
Endokannabinoideja ja niiden reseptoreihin tai aineenvaihduntaan vaikuttavia lääkeaineita tutkitaan parhaillaan vilkkaasti. Britanniassa on jo käytössä lääke solunsalpaajien aiheuttaman pahoinvoinnin ja AIDSiin liittyvän ruokahaluttomuuden hoitoon, mutta muuten endokannabinoidien merkitys lääkkeinä on vielä epäselvä (taulukko 2).

Taulukko 2. Endokannabinoideihin vaikuttavien lääkkeiden mahdolliset käyttöaiheet.

Agonistit	Antagonistit
Ruokahaluttomuus	ahdistuneisuus
Kipu	skitsofrenia
Ahdistuneisuus	spastinen dystonia
Oksentelu	päihteiden käyttö
Pahoinvointi	laihdutus
Epilepsia

Endokannabinoidiagonistien lääkinnälliseen käyttöön saattaa liittyä myös eettisiä ongelmia, jos lääkkeen aiheuttama lisääntynyt endokannabinoidipitoisuus tai reseptoriaktiivisuus ohjaa päihteiden väärinkäyttöön (Gurwitz ja Weizman 2001).

Lopuksi

Lihavuus aiheutuu energian liiallisesta saannista kulutukseen verrattuna. Näin ollen kaikki tekijät, jotka lisäävät tai vähentävät syömistä, pitäisi oppia tuntemaan lihavuuden hoitamiseksi tai ehkäisemiseksi. Endokannabinoidien vaikutukset ravitsemukseen tarkoittavat käytännössä syömisen lisääntymistä. On mielenkiintoista seurata käynnissä olevia kliinisiä kokeita, joissa selvitetään vähentääkö CB₁-reseptorien antagonisti syömistä myös ihmisellä. Tarvitsemme lisää tietoa aivojen eri osissa ja hypotalamuksen eri alueilla ilmenevien endokannabinoidivaikutusten yhteydestä syömiseen. Lisäksi olisi selvitettävä päivittäisen ruokailurytmin sekä toisaalta ruokavalion ja ravitsemustilan vaikutukset aivojen ja muiden kudoksien endokannabinoidipitoisuuksiin. Vastikään löydetyn välittäjäaineryhmän moninaiset vaikutukset myös muiden elinten toimintaan tuonevat lisää tietoa endokannabinoidien, niiden reseptoreiden, synteettisten ligandien ja reseptorinsalpaajien mahdollisesta merkityksestä sairauksien hoidossa.

Taulukko 3. YDINASIAT

Viime vuosina on havaittu, että endorfiinien lisäksi elimistössämme on myös endokannabinoideja, joilla on merkitystä mielihyväkokemuksen ja syömiskäyttäytymisen säätelyssä. Kannabinoidireseptoreihin ja endokannabinoidijärjestelmään vaikuttavia lääkkeitä on tulossa käyttöön ehkä jo lähivuosina. Tärkeitä sovellusalueita tulevat ilmeisesti olemaan laihdutus- ja kipulääkkeet.

MARKKU J. SAVOLAINEN, LKT, professori
markku.savolainen@oulu.fi
TUIJA HUUSKO, FM, tutkija
ANNA-MARIA KERÄNEN, ThM, ravitsemusterapeutti
ANNAKAISA REPONEN, LL, erikoislääkäri
Oulun yliopisto, sisätautien klinikka

SARI LINDEMAN, LT, vs. professori
Oulun yliopisto, psykiatrian klinikka
HANNU KOPONEN, LT, professori
Oulun yliopisto, psykiatrian klinikka
PL 5000, 90014 Oulun yliopisto
ja
Lapin sairaanhoitopiiri, psykiatrian tulosalue

Artikkelin tunnus: duo94345 (000.000)

© 2017 Suomalainen Lääkäriseura Duodecim

Oleamidin ( endokannabinoidin) muodostus. Signaali unen puutteesta?

Wikipediasta saa tietoa tästä molekyylistä

Öljyhapon amidi, endokannabinoidi, OLEAMIDI

9-oktadekeeniiamidi, öljyhappoamidi, cis-9,10-octak´dekenoamidi.

https://en.wikipedia.org/wiki/Oleamide

Oleamide

Names
IUPAC name (Z)-Octa-9-decenamide
Other names Oleylamide 9-Octadecenamide (Z)-9-Octadecenamide 9,10-Octadecenoamide Oleic acid amide Cis-9,10-octadecenoamide
Identifiers
CAS Number	301-02-0
3D model (JSmol)	Interactive image
ChEBI	CHEBI:116314
ChemSpider	4446508
ECHA InfoCard	100.005.550
EC Number	206-103-9
IUPHAR/BPS	284
PubChem CID	5283387
UNII	7L25QK8BWO
InChI[show]
SMILES[show]
Properties
Chemical formula	C18H35NO
Molar mass	281.48 g·mol−1
Appearance	Creamy solid[1]
Density	0.879 g/cm3
Melting point	70 °C (158 °F; 343 K)[2][3]
Boiling point	> 200 °C (392 °F; 473 K)[1]
Solubility in water	Insoluble[1]
Hazards
NFPA 704
Flash point	> 200 °C (392 °F; 473 K)[1]
Except where otherwise noted, data are given for materials in their standard state (at 25 °C [77 °F], 100 kPa).
verify (what is  ?)
Infobox references

Oleamide is an organic compound with the formula CH₃(CH₂)₇CH=CH(CH₂)₇C(O)NH₂. It is the amide derived from the fatty acid oleic acid. It is a colorless waxy solid. It is naturally occurring. Sometimes labeled as a fatty acid primary amide (FAPA), it is biosynthesized from N-oleoylglycine.[4]



 Käännöstäni suomeksi : 

Biokemiallisia ja lääketietellisiä näkökulmia:

Oleamidia on ensin löydetty hmisplasmasta . Sitten aivoselkäydinnesteestä univajeessa ;  se aiheuttaa koeeläimillä unta. ( Kommentti: kaiketi ihmisellä lopulta unta, kun aikansa sitä muodsotuu)  Vaikuttanee mielialaan ja unihäiriöön ja kannabinoidisääteiseen depressioon. Arvellaan univaikutusten perusteella oleamidin tekevän interaktiota useisiin neurotransmittorijärjestelmiin.

• Biochemical and medical aspects

In terms of natural occurrence, oleamide was first detected in human plasma. It was later shown to accumulate in the cerebrospinal fluid during sleep deprivation and induces sleep in animals.[4][5]

It has been considered as a potential treatment for mood and sleep disorders, as well as cannabinoid-regulated depression.[6][7]

In terms of its sleep inducing effects, it is speculated that oleamide interacts with multiple neurotransmitter systems.[8]

Oleamidin muita esiintymisiä.

Synteettisenä oleamidimolekyylillä  on teollista käyttöä kuten lubrikanttina ja korroosion estoaineena. Laboratoriokokeissa oleamidin on havaittu vuotavan pois polypropyleenimuoveista, mikä vaikuttaa koetuloksiin. Koska monissa elintarvikepakkauksissa käytetään materiaalina polypropyleeniä kuten esim jogurttirasioissa, tätä onglemaa on tutkittu. Analysoitaessa 44 tuotetta, jotka sisälsivät synteettisiä kannabinoidilääkkeitä ”herbal incense” nimellä  löydettiin oleamidia seitsemässä tuotteessa.

Kommenttini  oleamidista plasmassa ja likvorissa!  Signaaliaine jostain  unihäiriöstä?
Tässä tulee mieleen sellaiset nukkumiset, joista ihmiset sanovat että  on nukuttu, mutta tuntevat  olonsa sellaiseksi kuin ei olisi ollenkaan nukkunut. Siis ei ole sitä virkeää heräämistä, vaan jonkin lainen " unitaistelutilanne" kehossa- johtuu ilmeisesti siitä  laajasta neurotransmittorijärjestelmän häiriintymsestä kun normaalia  säännöllisä yöunta ja biologista rytmiä  siirretään liikaa jostain syystä).

• Other occurrences

Synthetic oleamide has a variety of industrial uses including as a slip agent, a lubricant, and a corrosion inhibitor.[9] Oleamide was found to be leaking out of polypropylene plastics in laboratory experiments, affecting experimental results.[10] Since polypropylene is used in a wide number of food containers such as those for yogurt, the problem is being studied.[11] Analysis of 44 products containing synthetic cannabinoid drugs marketed as "herbal incense" revealed oleamide in 7 of the products tested.[12]

Kts. Myös

See also

• Anandamide
• Fatty acid amide hydrolase 
• Virodhamine

Arakidonihaposta EETs, DHETs , Epoksijohdokset

Arakidonihaposta (C20:4 omega 6) eri järjestelmiin kartan avulla

ARAKIDONIHAPPO ja siitä johtuvat järejstelmät:

Eikosanoidijärjestelmä ja Endokannabinoidijärjestelmä:

Tässä kuvassa on lähinnä eikosanoidijärjestelmä Arakidonihaposta alaspäin. Yläkulmassa näytetään suunta mistä on yksi yhteys endokannabinoidijärejstelmään. (AEA) ja (1-AG)

https://www.researchgate.net/profile/Philip_Calder/publication/228329534/figure/fig1/AS:289159643189250@1445952439526/Figure-2-The-pathways-of-eicosanoid-synthesis-from-arachidonic-acid-AEA-arachidonoyl.png

• Epoksijohdokset

Epoxyeicosanoids EETs 

Pohdittava asia. Ilmestynyt Wikipediaan huhtikuussa 2017.

https://en.wikipedia.org/wiki/Epoxyeicosatrienoic_acid

Main articles: Epoxyeicosatrienoic acid and Epoxyeicosatetraenoic acid

The epoxy eicostrienoic acids (or EETs)—and, presumably, the epoxy eicosatetraenoic acids—have vasodilating actions on heart, kidney, and other blood vessels as well as on the kidney's reabsorption of sodium and water, and act to reduce blood pressure and ischemic and other injuries to the heart, brain, and other tissues; they may also act to reduce inflammation, promote the growth and metastasis of certain tumors, promote the growth of new blood vessels, in the central nervous system regulate the release of neuropeptide hormones, and in the peripheral nervous system inhibit or reduce pain perception.^[47][48][50]