tisdag 19 maj 2015

ovat harvinaisia, perinnöllisiä kertymäsairauksia, jotka aiheutuvat muutoksista lysosomien entsymaattisessa funktiossa. Tällaiset taudit ovat progredioivia ja johtavat varhaiseen kuolemaan tai vaikeaan krooniseen invaliditeettiin ja ne kohtaavat lähinnä lapsia ja nuoria. 1980-luvulta lähtien on tiettyjä lysosomaalisia tauteja pystytty hoitamaan hematogeenilla kantasolutransplantaatiolla, jolla saadaan korvattua puuttuva entsyymi. 1990-luvulta lähtien on voitu valmistaa entsyymiä ja antaa sitä lääkkeenä. Kun on alettu osata valmistaa poistogeenisiä hiiriä, tämä tekniikka on johtanut moniin hyviin mahdollisuuksiin testata erilaisia hoitomalleja. Varhainen diagnostiikka , vastasyntyneitten seulontatutkimukset ja uudet terapiat ovat kehittelyssä.

Lysosomit

ovat pieniä yksikköjä tai organelleja, joita esiintyy kehon kaikissa soluissa paitsi erytrosyyteissä. Niitä kuvasi Christian de Duve ensi kerran 1950-luvun lopulla . Hän sai vuonna 1974 Nobelpalkinnon fysiologisesta lääketieteestä tästä löydöstään. Hän kuvasi myös lysosomien funktiota. Niiden päätehtävänä n hajoittaa kehon makromolekyylejä matalamolekulaarisiksi yhdisteiksi, joita metaboloidaan tai hyödynnetään solujen uutissynteesiin

http://fi.wikipedia.org/wiki/Lysosomi

Lysosomeissa on noin 50 erilaista entsyymiä, joilla on happamassa miljöössä kykyä hydrolysoida molekulaarisia yhdisteitä, kuten lipidejä, glykolipidejä, glukosaminoglykaaneja, glukoproteiineja ym. Geenimutaatiot niissä geeneissä, jotka koodaavat näitä entsyymejä tai lysosomien kuljetusproteiineja, aiheuttavat synnynnäisiä aineenvaihdunnallisia tauteja tai synnynnäisiä aineenvaihdunnallisia virheellisyyksiä.

http://media-2.web.britannica.com/eb-media/38/8038-004-A29C9C02.jpg

http://www.daviddarling.info/images/lysosome.gif

Käsitteenä lysosomaalinen tauti kiteytyi 1960-luvulla

Useita tämän ryhmän tauteja kuvattiin jo 1800-luvun lopulla ja 19+00 luvun alkupuoliskolla.
Niille annettiin useimmiten nimi sen lääkärin mukaan, jka ensiksi kuvasi kliinisen taudin. Käsitteen lysosomaaliset taudit kiteytti 1960-luvulla Duvesin oppilas niitten sairauksien osalta, joiden syy voitiin johtaa lysosomaalisen entsyymin toiminnan vajauteen. Nykyisin on kuvattuna noin 50 erilaista lysosomaalista tautia, jotka periytyvät pääasiassa autosomaalisesti ja resessiivisti. Muutama tauti periytyy X-kromosomivälitteisesti. Taudit ovat sinänsä harvinaisia, muta ylsiesti ottaen sairausryhmänä koskevat noin 1 lasta 5000 vastasyntneestä. Osa sairaudesta on tavallisempia tietyillä geograafisilla alueilla Ruotsissa tai tietyissä väestöryhmissä. Usea näistä taudeista alkaa elämän varhaisvaiheissa ja johtaa kuolemaan tai vaikeaan invaliditeettiin jo lapsuusiässä. Lapset ovat aluksi terveitä, mutta saavat oireita yhdestä tai useammasta elimestä eri iässä ja eri nopeudella riippuen siitä mikä sairaus niilläon. jokaisessa yksittäisessä taudissa on suuria variaatioita, infantiilit, juveniilit ja aikuismuotonsa riippuen siitä iästä, missä tauti puhkeaa. Joka taudissa on kyse suuresta mutaatiomäärästä. Genotyypin ja fenotyypin välisiä korrelaatioita nähdään harvoin lysosomaalisissa taudeissa, mikä merkitsee vaikeuksia antaa varmaa prognoosia yksittäisissä tapauksissa geenianalyysiin perustamalla. Kaikissa tautitapauksissa voidaan suorittaa seuraavalle sisarukselle prenataalidiagnostiikkaa. Se tehdään joko entsyymidiagnostiikalla tai DNA-analyysillä. Perheen täytyy sitä ennen selvittää periytyvyydet hyvin. selvitelty

Lysosomaalisten sairauksien kliiniset oireet

Lysosomaaliset taudit jaetaan alaryhmiin, jotka viittaavat siihen substanssiin, mitä keho ei pysty hajoittamaan (ESIM: Mukopolysakkaroosi I) . Alaryhmät sisältävät vuorostaan useita yksittäisiä tauteja. Sen lisäksi, että taudilla on keksijänsä nimi (tässä esimerkissä Hurlerin tauti), niillä on nykyisin myös nimi entsyymipuutteen mukaan, tässä esimerkissä alfa-1-L-iduronidaasin puute. Useat näistä lysosomaalisista taudeista löytyy ruotsinkielisessä lähteessä
Socialstyrelsens webbplats, http://www.sos.se/smkh .

Tässä yhteydessä kuvataan ne taudit, joita eniten esiintyy Ruotsissa.

MUKOPOLYSAKKAROOSIT (MPS).

Luonteenomaista useimmissa mukopolysakkaridooseissa (MPS) glukosaminoglykaanien(GAG) kertyminen aiheuttaa karkeita kasvonpiirteitä, lyhytkasvuisuutta ja luustovaikutusta, niveljäykistymiä, hepatosplenomegaliaa ja keskushermoston vikuuntumista ja samalla mentaaliset kyvyt heikkenevät, näkökyky, kuulo myös vaikuttuvat eri asteisesti riippuen taudin tyypistä.

MPS 1, Hurlerin tauti

MPS I, Hurlerin taudissa lapset tuskin saavuttavat 10 vuoden ikää. Vuonna 2007 oli noin 40 henkilöllä MPS-tauti diagnosoituna. noin yksi lapsi vuodessa syntyy Hurlerin taudissa.

LIPIDOOSIT

Lipidooseissa, missä sfingomyeliini, gangliosidi tai cerebrosidi ei hajoa täydellisesti, kärsii lähinnä hermojärjestelmä. Tärkeimmät oireet ovat mentaalisten ja motoristen valmiuksien katoaminen, pareesien kehittyminen, mentaaliretardaatio, näön kadottaminen sekä epilepsia.

Krabben tauti

Krabben taudissa lapsi tulee enemmän ja enemmän spastiseksi 3-5 kk iässä ja kuolee parissa vuodessa. Vuosittain syntyy 4 lasta Krabben tautisena.

Metakromaattinen leukodystrofia (MLD)

Tässä taudissa lapset kehittyvät normaalisti noin 14-15 kk ikään ja siten kadottavat nopeasti valmiuksiaan, savat vaiketia kipuja ja harvoin elävät yli 10 vuotiaiksi. Rtosissa syntyy n. 2 lasta vuodessa tässa taudissa.

Gaucherin tauti III, Norrbottenmuoto

Tavallisinta Ruotsissa on lapsuusiän varhain alkava ja nopeasti etenevä Krabben tauti, metakromaatinen leukodystrofia (MLD) ja Gaucherin tauti tyyppi III, Norrbotten-muoto. Gaucherin taudissa III-tyypissä on hepatosplenomegalia usein ensimmäinen diagnostisoitu poikkeus, kun taas hematologisia ja kerebraalisia oireita tulee myöhemmin. Noin 50 henkilöä Ruotsissa potee erilaisia Gaucherin taudin lajeja.

Fabryn tauti

aiheuttaa tunnistettavissa olevia oireita ja sitä identifioidaan vasta aikuis-iässä. Tässä taudissa vikuuntuu lähinnä verisuonet, munuaiset ja sydän ja siitä seuraa varhainen halvaus ja munuaisinsuffisienssi. noin 40 henkilöä on diagnostisoitu Ruotsissa.

GLYKOPROTEINOOSIT

AGU

Tässä glykoproteinoosissa on tyypilliset kasvonpiirteet , lyhytkasvuisuutta, mentaalista retardaatiota ja nivelten jäykkyyttä ja aspartyyliglukosaminuriaa. Tätä on suomalaisperäisessä väestössä Ruotsissa.

Pompen tauti

Toinen tauti, jossa on defekti glukosidaasientsyymi, on Pompen tauti, glykogenoosi tyyppi II , jonka kuvasi Hers 1961. Siinä tapahtuu glykogeenin latautuminen lihaksistoon. Sydänlihas voi vikuuntua niin pahasti infantiilissa muodossa, että lapsi kuolee pikkulapsi-iässä, kun taas myöhemmässä iässä lähinnä ilmenee progredioivaa lihasheikkoutta. Harvalla diagnosoidan pompen tautioa Ruotsissa.

LYSOSOMAALISET KULJETUSDEFEKTIT

Sallan tauti

Kuljetusdefekteistä on tavallisin tauti Ruotsissa ns sallan tauti. Se progredioituu hitaasti ja siihen kuuluu ataksia, mentaali retardaatio ja lähes normaali elinikä. noin 30 henkilöä omaa tämän diagnoosin Ruotsissa tällä hetkellä.

Ceroidlipofuscinoosi (CLN1–8)

Tämä tauti luetaan myös lysosomaalisiin tauteihin ja jaetaan useisiin alaryhmiin siirppuen siitä, missä iässä tauti alkaa ja mikä on elinikä.

Spielmeyer–Vogtin tauti, CLN3

Tämä on Ruotsissa tavallisinta ja joka vuosi diagnosoidaan 2-3 lasta. Tämä tauti voi kohdata varhaisessa kouluiässä ja sen etenemiseen kuuluu näkökyvyn katoaminen, henkisten kykyjen huononeminen ja puheen huononeminen, lisääntyviä halvauksia ja epilepsiaa.

MUUT LYSOSOMAALISET TAUDIT

Muut ovat varsin harvinaisia Ruotsissa.

NYKYDIAGNOSTIIKKA

Kliininen kuva

Virtsanäyte

Valkosolujen entsyymianalyysi

Fibroblastianalyysi

Mutaatiodiagnostiikka

Kantajuusdiagnostiikka

Prenataalidiagnostiikka

Neonataali seulonta (Krabben tauti)

Entsyymiaktiviteetit, entsyymiproteiinit, kertymätuotteet

PKU testi

NYKYHOITO (2008) ja TULEVAT TERAPIAMAHDOLLISUUDET

Kantasolusiirto

Siirretaan kantasoluja : hematogeeni kantasolutransplantaatio ( varsinkin lysosomaalisiin ja peroksisomaalisiin tauteihin: siirtosolut tuottavat puuttuvaa entsyymiä luuyrtimessä). Entsyymi siirtyy eri elimiin veren tai makrofagien ( Kuppferin solujen, mikrogliasolujen) avulla. Mikrogliat pääsevät aivojen puolelle ja voivat tuottaa entsyymiä aivoissa, joskin vain pieniä määriä. Pienillä lapsilla voi käyttää napanuoraverta kantasolulähteenä perinnöllisen ainenvaihduntataudin hoidossa. Siinä on enemmän kantasoluja kuin luuytimessä. Efekti luustoon ja myeliiniin voi olla tehokkaampi niistä käsin.Napanuoraperäisten verisolujen annossa on haittana pieni annos. Jos donorina on HLA-identtinen sisarus, mortaliteetti on matalin. Hurlerin taudissa tai MPS I tyypissa on paras siritohetki 18-24 kk ikä. krabben taudissa napanuoraverisoluje siirto suoritetaan ennen 40 päivän ikää. Siirtoja suositellaan myös MPS VI, MLD juveiniilissa ja aikuismuodossa, Krabben taudissa mannosidoosissa, Niemann–Picks A ja B taudissa sekä AGU sairaudessa.

Mesenkymaalisia (pluripotentteja) kantasolujakin on siirretty (Hurler, MLD).

Geeniterapia .

Vektorina adenovirus tai retrovirus on saatu eläinmallissa hyviä tuloksia.

Entsyymisubstituutioterapiaa

Gaucherin T III taudissa 1990 luvun alusta. Aiemmin oloi transplantaatio ainoa mahdollisuus.

Entsyymiterapiaa on annettu seuraavissa. Pompen tauti, Fabryn tauti , myöhään alkava MPS I, MPS II ja MPS VI.

On menossa tutkimuksia MLD, MPS IV ja MPS III A suhteen.

Terapia annetaan suoneen joka viikko tai joka toinen viikko. Entsyymit eivät pääse aivon puolelle. Kallista terapiaa. Joissain taudeissa annetaan intratekaalista entsyymiä.

Substraatin reduktioterapia.

Patologisesti kertyvän aineksen biosynteesiä vähennetään.Tällainen kokeilu on menossa Gaucherin taudin suhteen.

Entsyymin aktivoiminen

Sitä entsyymiä, jota on, aktivoidaan lisäämällä pieniä molekyylejä ns. chaperoneja. Poistogeenihiirillä testataan erilaisia hoitomalleja. N-butyylideoxinorijimyciini vähentää kertyvän substaatin synteesiä. Se toimii kuin chaperoni. Defekti entsyymi ei hajoa niin nopeasti ja sitä voidaan ottaa lysosomiin ja siten se voiehtiä olla aktiivi. Entsyymiä voidaan myös stabilisoida.

onsdag 13 maj 2015

Elintärkeä Omega- O-Asyl-keramidi

Abstract

Send to:

2008 Aug;51(2):77-87. doi: 10.1016/j.jdermsci.2008.01.002. Epub 2008 Mar 10.

Omega-O-acylceramide, a lipid essential for mammalian survival.

Uchida Y¹, Holleran WM.

Author information

Abstract

The prevention of water loss through the skin is critical for terrestrial mammalian species. This function is served by the epidermal permeability barrier, which resides primarily in the extracellular domains of the stratum corneum, the outermost layer of skin, and its highly ordered lamellar membranes composed primarily of free fatty acids, cholesterol, and ceramides (Cer). The dominant lipids in these lamellae are Cer, which comprise a heterogeneous group of chemically distinct species. One particular subfamily of Cer, which is unique to the outer layers of the epidermis of terrestrial mammals, is omega (omega)-O-acylCer (or acylCer). Myriad evidence suggests that these acylCer play critical roles in barrier function. The formation of these epidermal acylCer requires several metabolic steps, including synthesis of , VLCFA omega-hydroxylation of the fatty acids, and esterification at the omega-hydroxy group with primarily linoleic acid. The authors previously demonstrated that a cytochrome P-450-type enzyme is involved in omega-hydroxylation during acylCer generation and that inhibition of omega-hydroxylation leads to a barrier abnormality in murine epidermis. More recently, we discovered that lack of normal elongation of very long chain fatty acid (or ELOVL) 4 function in mutant ELOVL4 knock-in mice causes acylCer deficiency associated with abnormal barrier formation and neonatal lethality. These results indicate not only that acylCer are critical lipid components for mammalian survival, but also that keratinocytes deploy a complex metabolic pathway leading to the formation of these unique Cer.

PMID:: 18329855; [PubMed - indexed for MEDLINE]

tisdag 12 maj 2015

Triglyseridien alentaminen lääkkeellä

Muistiinpanoni 2005-11-14 12:39

KOMMENTTINI vuodelta 2005 triglyseridisynteesin alentamisesta lääkkeellsiesti ihmisellä

Rochen kehittämä triglyseridejä vähentävä lääke perustuu valmiitten triglyseririn kuljetusjärjestelmän ( lipoproteiinien ) modifioimiseen
http://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19900928000015

Lääketehdas ROCHE keksi vuonna 1994 lipidisynteesin säätelijän BEZALIP, jolla on vielä tänä päivänä tunnustettu asema FASS2005 lääkkeissä ja se pystyy vaikuttamaan hyperlipoproteinemiaan, josta seuraa kolesteroli ja triglyseridiarvojen pysyminen alhaalla. HDL-kolesterolipitoisuus nousee noin 10 % kaikissa hyperlipoproteinemioissa. ApoB clearance lisääntyy ja VLDL pitoisuus laskee., LDL-hajoaminen lisääntyy. HDL2:ssa ja HDL3:ssa nousee apoAI ja Apo-AII subfraktio-osuudet

Bezalip sisältää rakenteessaan aromaattisia fenoleja hiiliketjussa.. se voidaan kombinoida nikotiinihappoon ja anionivaihtajaan. Toisaalta mainitaan, että sen vaikutusmekanismi on vajavaisesti tunnettu, vaikka kuitenkin tiedetään , että lipoproteiinilipaasiaktiivisuus (LPL) nousee ja maksapasaasiaktiivisuus lisääntyy ja ne lipoproteiinit, jotka johtavat korkeisiin TG-määriin, alkavat hajota. Kolesterolisynteesillekin on estovaikutusta. Päämetaboliitti lääkkeestä on glukuronidimuotoista konjugaattia. Lihaskipujen esiintyminen ja CK:n nousu ovat indikaatioita keskeyttää tämä lääke.

FASS2005 mainitsee. että Bezalip voidaaan kombinoida nikotiinihappopreparaattiin, joka vähentää VLDL-TG-eritystä.
http://www.janusinfo.se/Nyheter/Nyhetslista/2005/Nikotinsyran-Nicangin-tas-bort-fran-marknaden/
http://www.epgonline.org/drugs/se/nicangin/

Näitä on FASS2005:ssä yksi edustaja Nikotiinihappo Nicangin AstraZenecalta. Selityksenä sanotaan tämän olevan puskuroitua nikotiinihappoa, joka vaikuttaa lähinnä estämällä lipolyysin, perifeerisistä rasvakudoksista vapautuvia rasvahappoja ja näin niitä tulee vähemmän maksaan syntetisoitumaan VLDL-muotoon. Plasman triglyseridien lasku voi olla vahvaa (20-80%). VLDL alkaa laskea jo 1-4 päivässä ja LDL 5-7 päivässä. Nikotiinihappo on myös suonia avartavaa, joten verenvirtaus voi tehostua.

Näiden molempien kanssa saatetaan siis vielä kombinoida Resiini ( kolestyramiini Questran http://www.fass.se/LIF/product?docType=&specId=&userType=&nplId=19721117000018&
tai kolestipoli Lestid ) http://www.fass.se/LIF/product?userType=2&nplId=19880408000011
ainakin teoriasssa ja vähentää kolesterolin osuutta: Lestid on dietyleenitriamiinin ja klooriepoxipropaanin polymeeri, molekyylipainoltaan 600 000. Se on baasinen ja liukenematon veteen ja vahvasti hygroskooppinen ja turpoaa vedessä. Se vaikuttaa suolessa paikallisesti sitomalla sappihappoja. Näin sappihapot eivät pääse takaisin enterohepaattiseen kiertokulkuun ja saadaan seerumin LDL-kolesterolia alenemaan. Mutta HDL ja TG eivät vaikutu Tällainen tehokas kolesterolin määrään sivutie ulos kehosta vie myös rasvaliukoisia vitamiinia A, D, E ja K, mikä täytyy huomioida.

Bristol Myersin Questran on baasinen anioninvaihtajahartsi kloridi muodossa. ja sillä on vahva affiniteeti sappihappoihin, joihin se liittyy muodostaen liukenemattoman yhdisteen ja erittyy pois kehosta. Vaikutus on lähinnä kolesterolin osuuteen.HDL nousee ja LDL-laskee. Aluksi TG nousee, mutta sitten palaa alkuarvoihinsa.

(HMG-CoA reduktaasiestäjät ovat lähinnä kolesterolin vähentäjinä ykköslääkkeitä.. Bezalip valmistetta ei suositella kombinoitavaksi niihin.)

Suomalaisten kolesteroliongelma on ollut melkoinen viime vuosisadalla.
S-kol tasot 1959 lähtivät kohti laskuaan 7,5 mmol/l keskimääräisistä pitoisuuksista miltei suorana viivana siten , että dieettitietoisuuden kombinoiva vaikutus tehosti vahvasti kolesterolin laskua. 1992 aikoihin oli kolesterolin keskimääräinen taso laskenut 2 mmol/L kansassa. Kun saavutaan sopiviin tai sopiviksi katsottuihin verenrasva-arvoihin, olisi syytä tarkentaa, että kognitiivisesti ei ole tapahtunut leesiota. Myös limbisissä toiminnoissa, emootioissa, hyvinvoinnin subjektiivisessa kokemisessa voi tapahtua muutosta. Juuri tänään (2005 marraskuussa) tuli Ruotsalainen Sosiaalihallituksen tiedotuslehti. Tässä mainitaan simvastatiinista aivovaikutuksen aiheuttajana eräässä tapauksessa:

Kahvinkeittotapahan on jo muutettu pohjoismaiseen filtterikahviin rasvaisesta – jopa talviset viemäriputket tukkivasta rasvamäärästä, joka pannukahvista tulee. Ravintorasvat muuttuivat kasvisöljypitoisiksi. Munankeltuaisen, täysmaidon ja rasvaisten juustojen osuus ravinnossa väheni ja elintarvikkeet tulivat vähärasvaisemmiksi.

Samalla kolesterolia ja triglyseridejä alentava lääkehoito kehittyi vahvasti. Luotiin hyvin tarkat tavoitearvot lähinnä sydän- ja verisuonitautien perspektiivistä. Näissä onkin tapahtunut hyvää muutosta. Mutta samalla joudutaan täysin uuden alueen eteen: Mitäs aivo, kehon lipidimoduli, tästä pitää? Miten synapsit voivat? Miten neuronin membraanit ja myeliinikaapeliaines voi? Aivon sisäisen kolesterolin- ja fosfolipidien tasapainon indikaattoreita ei ole missään rutiinikäytössä. Ennen kuin mennään aivan liian mataliin perifeerisiin normaaliarvoihin näitten kehon essentiellien molekyylien suhteen, on syytä arvioida aivon hyvinvointi. Nyt on kuitenkin huomattu, että kolesteroli- ja triglyseridi-sekä fosfolipidiaineenvaihdunta omaa korrelaatiota kognitiiviseen funktioon.

Päivän SoS InFO kehottaa lääkäreitä huomioimaan seuraavia oireita: psyykkiset sivuvaikutukset, painajaisunet, unenhäiriöt ( insomnia), alakuloisuus ( depressio), tuskatilat, levottomuus, ärtyneisyys, apatia, aggresiivisuus, muistin pätkiminen, suisidaalisuus, keskittymisvaikeudet, hallusinaatiot, emotionellit häiriöt. ( 738 potilaan aineistoa tutkittiin simvastatiinin suhteen, myös atorvastatiinista ja pravastatiinista oli raportteja)

WHO:lla oli simvastatiinista oli 500 raporttia, atorvastatiinisa 462 ja pravastatiinista 169 kysyttäessä insomnia oiretta....

(Tämä on alue missä on dynaamista päivitystä suosituksissa. Olennaista on kuitenkin muistaa että triglyseridi on arvokas evolutionaalinen varastorasvamuoto ihmiskehon pitkäaikaisenergiassa. Kaikki ylimääräinen energia mitä ravinnosta tulee, muuttuu vähtellen triglyserideiksi, varastorasvoiksi, joten ensisijaista on optimoida ravinto-oenergiansa käyttö, Energian nauttimisen kokoonaismäärän tulee vastata sen kulutustakin jollain relevantilla tavalla. Keho on miljooonavuotisesti varustautunut pahanpäivän varalle ja varastoi triglyseridejä genomisella ohjelmalla. Ei siinä mitään vikaa sinänsä tarvitse olla. Vika voi olla siinä, että keholle tuputetaan liikaa hyvää, mitä käyttökelpoisintä energiaa, biologisesti arvokkainta polttoainetta glukooosia hiilihdyraateissa jne. joten toki keho varastoi nämä universumin kalliit biologiset polttoaineet- sanotaan nyt sitä sitten vaikka liikalihavuudeksi. Sokeritkin muutetaan neutraalirasvoiksi, triglyserideiksi aivan evolutionaalisti normaalisti- ilman että asia on mikään tauti. Senhän näkee siitäkin että on paljon hieman pyörähköjä ja pulleahkoja ihmisiä, jotka voivat mitä parhaimmin, ovat huumorivireessä ja jaksavat eivätkä sairasta. Toisaalta he saatavat myös käyttää energiaa tavallista normaalimmin ja tasapainoisemmin. Energian käyttäminen on se tienviitta joka ohjaa metabolian molekyylejä valitsemaan oikean tien. Myös rankka ajattelu ja pohdinta, ratkaisujen tekeminen suuntaa aivojen aminohappoja opikeille reiteille ja pitää aivoja terveinä samoin kuin tahdonalainen liikunta. Esim kirjan lukeminenkin auttaa aivojen metaboliaa.
Muistiin kommentti 12.5. 2015

A. Al-Shurbajin väitöstyö 1993 triglyseridisynteesistä

Löysin tämän väitöskirjan Sahlgrenskasta ja tein muistiinpanooja. (Kommentti: Löysin nyt myös ilmeisen jatkotutkimusabstraktin netistä. Aikoinaan hain itsekin tuolla Göteborgin molekyylibiologisella myös tutkijakoulutukseen ja aiheenani olisi ollut jokin tämän kokonen molekyyli 3hiilinen, mutta en ollut mitenkään innostunuut ajatuksista tehdä koe-eläimillä ä tutkimuksia. Mutta sitten johduinkin dietetiikan opintoihin ja sain käyttööni paljon ilmaisia väitöskirjoja, joita keskuskirjasto vähän väliä tyhjensi hyllyistään. Niissä löytyi tämäkin.

AIHE: Triglyseridien synteesistä koe-eläimen maksassa

Al-Shurbaji Ayman teki vuonna 1993 väitöskirjan TG-synteesistä Studies on triacylglycerol biosynthesis in rat liver.

Abstraktin suomennosta

Hepaattinen TG-biosynteesi ja sen säätely tutkittiin koe-eläimessa (rattus). Kokeessa käytettiin lipidejä alentavia aineita, jotka vähensivät varsinkin triacyyliglyserolemiaa hypo-TG-emia tasoille asti (nikotiinihappoanalogia, acipimox, n-3 rasvahappoa ja rikillä substituoitua rasvahappoanalogia). Arvioitiin sekä normolipidemisiä tiloissa että- puromysiini-aminonukleosidilla indusoidussa nefroottisssa oireyhtymässä rasvahappojen saatavuuden ja entymaattisen modulaation osuuksia triasyyliglyserolien biosynteesissä

Acipimox-käsittelyllä aleni plasman vapaitten rasvahappojen (P-FFA pitoisuudet ja täten esteröitymiseen saatavien rasvahappojen määrä aleni. Tämä johti huomattavaa hepaattisen VLDL-TG erityksen alenemaan ja plasman TG-pitoisuuksien alenemaan.

Ei mikään triglyserolisynteesitien avainentsyymeistä vaikuttunut tästä lääkkeestä.

n-3 (omega)-rasvahappojen anto, minkä tiedetään stimuloivan rasvahappojen oksidaatiota, alensi hepaattisen fosfatidifosforylaasin (PAP) aktiviteettia ja vähensi i plasman TG-tasoa.

Kun normolipidemiselle koe-eläimelle annettiin rikillä (S) substituoitua non-beeta-oksidoituvaa rasvahappoa, stimuloitui mitokondriaalinen ja peroksisomaalinen beeta-oksidaatio ja toisaalta hepaattisen PAP-aktiivisuuden, TG-määrän , VLDL-TG-erityksen ja plasman TG-tasojen nähtiin vähenevän. Samanlaisia vaikutuksia nähtiin nefroottisessa hyperlipidemiassa, paitsi että PAP-aktiivisuus jäi muuttumattomaksi. Sekä glyseroli 3-fosfaatti-asyylitransferaasi että diasyyliglyseroli(DAG) asyylitransferaasi-aktiivisuudet lisääntyivät tämän aineen vaikutuksesta molemmissa tapauksissa ( normaali ja nefroottinen koe-eläin).

Samanaikaisesti hepaattisten TG-tasojen ja PAP-aktiivisuuden laskiessa tapahtui lisääntymistä fosfolipidien (PL) pitoisuudessa ja CTP-fosfokoliini cytidyylitransferaasin aktiviteetissa. .

Beeta-oksidaation inhibitio alkyylitiopropionihapolla lisäsi esteröityvien rasvahappojen saatavuutta, stimuloi PAP-aktiivisuutta ja indusoi rasvamaksaa. Nefroottisilla koe-eläimillä väheni rasvahappojen beeta-oksidaatio, hepaattisten fosfolipidien pitoisuus ja CTP-fosfokoliinicytidyylitransferaasin aktiivisuus. Todettiin nousu PAP-aktiivisuudessa ja nousu maksan TG-pitoisuudessa sekä VLDL-TG-erityksessä ja huomattava hypertriglyseriemia.

Tulokset osoittivat, että triglyseridien biosynteesi maksassa riippui suurelta osalta rasva-happojen saatavilla olosta- mihin taas vaikutti rasvahappojen beetaoksidoituvuus. Avainentsyymien aktiivisuuden muutokset triasyyliglyserolien synteesitiessä vaikuttanee osaltaan säätelyyn. Tässä väitöskirjassa fosfatidaatti fosforylaasin (PAP) aktiivisuus muuntui samaan suuntaan kuin triasyyliglyserolien kaikenkaikkinen biosynteesi, mikä vahvistaa tämän entsyymin säätelevää osuutta. Saadut tiedot osoittavat edelleen , että triasyyyliglyserolien ja fosfolipidien biosynteesillä on koordinoitu säätely.

Tämän seikan molekyyliset mekanismit olivat vielä (1993) tuntemattomia ja jatkotukimuksia katsottiin tarvittavan.

ISBN 91-628-1100-2

(Suom. 2005-11-14 12:39)

Tässä jatkotutkimuksessa oli kaksi betaoksidatioltaan erilaista rasvahappoa. Toinen lisäsi triglyserirituotantoa rasvasta(TTP) ja toinen taas tehosti beta-oksidoitumista (TTA).

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18427285 TTA on todettu nontoksiseksi.

http://www.guidechem.com/reference/dic-11095.html

http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/9795197

Vaikuttaa siltä että sekä TTA että TTP ovat rakenteita jotka vaativat alfa-oksidaatiota ainakin kurkussa Cucumber. TTA ei oksidoidu beta-oksidaatiolla.

TTP:ssä S on C4:ssa ja se voi käydä läpi yhden betaooksidaation.

https://books.google.se/books?id=YwEMQLzH-bYC&pg=PA279&lpg=PA279&dq=tetradecylthiopropionic+acid&source=bl&ots=ztpkkwFF1C&sig=rnmR2PzNbEYgaRBJ4XKaX6n2cJo&hl=sv&sa=X&ei=XMZRVdrYC8O9swGD4YHgAQ&ved=0CGAQ6AEwBw#v=onepage&q=tetradecylthiopropionic%20acid&f=false

Article: Hepatic Fatty Acid Metabolism as a Determinant of Plasma and Liver Triacylglycerol Levels

Daniel K. Asiedu, Ayman Al-Shurbaji, Arild C. Rustan, Ingemar Björkhem, Lars Berglund, Rolf K. Berge

ABSTRACT: To investigate the importance of factors influencing substrate availability for triacylglycerol biosynthesis on lipoprotein metabolism, the effects of two opposite-acting sulphur-substituted fatty acid analogues, tetradecylthioacetic acid (TTA) and tetradecylthiopropionic acid were studied. Administration of tetradecylthioacetic acid to rats resulted in a reduction of plasma levels of triacylglycerols (44%) and cholesterol (26%). This was accompanied by a reduction in very-low-density lipoprotein (VLDL) triacylglycerols (48%), VLDL cholesterol (36%), low-density lipoprotein (LDL) cholesterol (36%) and high-density lipoprotein (HDL) triacylglycerols (50%), whereas HDL cholesterol levels did not change. Subsequently, the HDL/LDL-cholesterol ratio increased by 40%. The cholesterol-lowering effect was accompanied by a reduction in hydroxymethylglutaryl CoA (HMG-CoA) reductase activity (37%).

Both mitochondrial and peroxisomal fatty acid oxidation increased (1.7-fold and 5.3-fold, respectively). Furthermore, there was a significant negative correlation between plasma triacylglycerols and mitochondrial fatty acid oxidation. Hepatic triacylglycerol synthesis was retarded, as indicated by a decrease in VLDL triacylglycerol secretion (40%), and by a reduced liver triacylglycerol content (29%). The activities of lipoprotein lipase and hepatic lipase in post-heparin plasma were not affected. Microsomal and cytosolic phosphatidate phosphohydrolase activities were inhibited (28% and 70%, respectively). Hepatic malonyl-CoA levels decreased by 29% and the total activity of acetyl-CoA carboxylase was reduced (23%).

In hepatocytes treated with tetradecylthioacetic acid, mitochondrial fatty acid oxidation increased markedly (100%) and triacylglycerol secretion was reduced (40%).

In tetradecylthiopropionic-acid-treated rats, a significant increase in both plasma and VLDL triacylglycerols was found (46% and 72%, respectively) but VLDL triacylglycerol secretion was unaffected. However, no effect on either plasma or lipoprotein cholesterol levels was seen. Mitochondrial fatty acid oxidation was decreased by 50% and hepatic triacylglycerol levels increased by 33%. In hepatocytes exposed to tetradecylthiopropionic acid, triacylglycerol synthesis increased (100%) while triacylglycerol secretion and fatty acid oxidation remained unaltered. The results illustrate that lipoprotein triacylglycerol levels can be modulated by changes in the availability of fatty acid substrate for triacylglycerol biosynthesis, mainly by affecting mitochondrial fatty acid oxidation. In addition, we demonstrate that suppression of rat hepatic HMG-CoA reductase activity during treatment with tetradecylthioacetic acid may contribute to a cholesterol-lowering effect.

06/2008; 227(3):715 - 722. DOI:10.1111/j.1432-1033.1995.0715p.x

Fettsyror, rasvahapot

Leta i den här bloggen

Sidor