http://www.jbc.org/content/282/26/18661.full
Kalaöljyn DHA metabolia hermokudoksen solussa.
LÄHDE:
Novel Metabolism of Docosahexaenoic Acid in Neural Cells Hee-Yong Kim Laboratory of Molecular Signaling, Division of Intramural Clinical and Biological Research, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, Bethesda, Maryland 20892-9410
Suomennosta:
Pitkäketjuisia monityydyttämättömiä rasvahappoja rikastuu runsaasti hermokudokseen Erityisesti DHA ( Docosahexaenoic acid (DHA2; 22:6n-3) on aivojen kaikkein runsain monityydyttämätön rasvahappo ja siteä kertyy solukalvojen aminofosfolipideihin. Monet tutkimukset ovat osoittaneet DHA- rasvahapon aivoiissa esiintyvän pitoisuuden olevan hermosolujen ja silmän verkkokalvosolujen optimaaliselle toiminnalle välttämätön tekijä. Vaikka DHA- rasvahapon essentiellin toiminnan taustamekanismeja ei ole voitu vielä tarkoin käsittää, on kuitenkin lisääntyvää näyttöä siitä, että sen sijoittautumisessa kalvofosfolipideihin ainutlaatuisessa aineenvaihdunnassaan omaa piilee jotain hyvin tärkeää.
Alla olevassa artikkelissa on katsaus hermosoluissa tapahtuvasta DHA rasvahapon rikastumisesta ja sen aineenvaihdunnasta ja pohditaan, mitä merkitystä näillä seikoilla on hermofunktiolle.
Tätä akregoitumista keskushermostoon tapahtuu aktiivisti kehitysjakson aikana. Tämä keskushermoston DHA, docosahexaenoic acid (4,7,10,13,16,19-22:6) on peräisin lähinnä plasmassa kiertävästä joko dietäärisestä DHA:sta tai maksan biosynteesin tuottamasta DHA: sta. Paikallistakin DHA-biosynteesiä esiintyy aivoissa, mikä onkin alternatiivi DHA-lähde aivoissa tapahtuvaan kumulaatioon.
On yleinen käsitys siitä, että DHA voi biosyntetisoitua alfalinoleenihaposta (α-linolenic acid (18:3n-3; 9,12,15-18:3), joka on lyhyempirakenteinen omega-3 linjan rasvahappo ja muitten esiaste, josta sitten ketjuja pidentämällä ja kaksoissidoksia muodostamalla kehkeytyy DHA-muotoakin.
Tämä alfalinoleenihapon pidentyminen ja lisäkaksoissidosten muodostuminen tapahtuu seuraavien vaiheitten kautta ( Kertauksena!)
Ensin tulee desaturaasi entsyymi tekemään lisäkaksoissidoksen:
(Linolenic acid is desaturated to 18:4n-3 (6,9,12,15-18:3) by Δ6-desaturase).
Sitten molekyyli pitenee C20 kokoon ( chain-elongated to 20:4n-3 (8,11,14,17-20:4).
Sitten tapahtuu muuttuminen solun endoplasmisessa verkostosssa EPA-hapoksi ( eicosapentaenoic acid (20:5n-3; 5,8,11,14,17-20:5) by Δ5-desaturase in the endoplasmic reticulum, ER).
Nisäkkäiltä on pystytty kloonaamaan sellaiset desaturaasientsyymit kuin delta5 ja delta 6 ( Δ5- and Δ6-desaturases).
C20: 5n-3 voi sitten pidentyä C22:5-n3 muotoon, muta tässä dokosapenta- muodossa tulee mutka eteen.
Kun olisi kyse delta4 -desaturaasista ja sen kohdan kaksoissidoksen muodostumisesta, jotat muodostuisi suoreaan C22:6-n3 dokosakesa, niin vastaavaa entsyymiä on tavattu vain mikrolevistä. Sen takia suoraan kaavamaisesti ei saada DHA ( C22:6n-3) muotoa sellaisesta muodosta kuin C22:5n-3.
Tässä tapahtuu eräänlainen ylihyppäys ja nisäkäskeho mieluiten pidentää ensin ketjun ikäänkuin ylipitkäksi C24 muotoon ja siten käsittelee sen sopivastai C22: muotoon
Dokosapenta-muoto 22:5n-3 pidennetään muotoon 24:5n-3 (9,12,15,18,21-24:5)
ja vvasta siinä pitkässä muodossa asettuu uusi kaksoissidos, joka on se kuudes "(hexa"kaksoissidos. ( Entsyymi on Δ6-desaturase) Tuote on 24:6n-3 (6,9,12,15,18,21-24:6).
Mutta nyt tarvitaan jatkossa aineenvaihdunnallisena apuna peroksisomeja nisäkäskehossa. Saatu pitkä rasvahappo 24:6n-3 kuljetetaan peroksisomeille. is Ne muuttamvat pitkän 6- kaksoissidosta sisälktävän rasvahapon kahta hiiltä lyhemmäksi, mutta edelleen 6 kaksoissidosta sisältäväksi DHA hapoksi. Tämä hiilien poispilkkominen tapahtuu betaoksidaatio-entsyymien avulla peroksisomeissa.
Peroksisomeista taas käsitelty DHA siirretään takaisin soluliman endoplasmiseen verkostoon(ER) ja nyt sitä sijoitetaan esteröitynä kalvon fosfolipideihin de novo synteesin aikana tai deasylaatio-reasylaatio reaktiolla.
Koska endoplasmisessa verkostossa (ER) tapahtuu sekä rasvahappojen (FA) että fosfolipidien(PL) biosynteesiä, jokin erityinen rasvahappovälituote saattaa joko sijoittautua fosfolipideihin sinänsä tai käydä läpi pidentymisiä ja tyydyttämättömien sidosten muokkautumisia, vaikka sanotaan samalla, että nämä prosessit eivät ole vielä oikein tarkasti käsitettyjä.
Useimmissa kudoksissa tavallisesti havaittava pitkäketjuinen n-6-rasvahappo on arakidonihappo (arachidonic acid (AA) (20:4n-6).
Jos tämä pitenee ja saa lisää kaksoissidoksia, syntyy sarjansa DPA eli DPAn-6. Docosapentaenoic acid (22:5n-6, DPAn-6) ja sekin tarvitsee jatkossa peroksisomaalista käsittelyä kokonsa takia. Se käy peroksisomissa beta-oksidaation, mutta tuote on vähemmän kumuloituvaa kuin omega-3 (n-3) sarjan tuote. Mutta jos on puutetta omega-3 sarjan DHA-tuotteesta, niin tätä DPAn-6 muotoa tavataan aivoissa kertyneenä DHA.n sijasta, erityisesti kehitysvaiheessa, jolloin DHA:n saanti voi olla riittämätöntä.
Koska on selvästi havaittava tunnusomainen aivojen rasvahappoprofiili DHA rikastuneena tai DPAn-6 rikastuneena, saattaa seikka heijastaa aivospesifisyyttä rasvahappojen soluun otossa ja(tai) rasvahapposynteesin ja fosfolipideihin esteröitymisen säätymisessä.
Aivojen mikroverisuoniston endoteelisolukko pystyy myös pidentämään lyhempihiiliketjuisia rasvahappoja ja muokkaamaan niihin lisää kaksoissidoksia. Mutta niillä soluilla ei ole kuitenkaan loppuvaiheen reaktioihin kykyä ja ne eivät voi muokata esiin niin DPAn-6 ( 22:5n-6) kuin DHA ( 22:6n-3) muotoakaan, joita aivo kumuloisi.
Astrosyyteissä tapahtuvaan DHA-synteesiin vaikuttaa negatiivisesti esimuotoisen DHA:n saatavuus. Sen takia astrosyytissä tapahtuva synteesi edustaneekin hermosolujen DHA-kertymisessä vähäisempää lähdettä, jos verenkierron kautta saatavaa vvalmista DHA:ta tulee riittävästi.
Verenkierrossa kiertävän DHA:n sijoittaminen veriaivoesteen (BBB) läpi aivoihin näyttää olevan tärkeä reitti aivojen riittävien DHA-pitoisuuksien ylläpidossa.
Koe-eläimessä on todettu, että sen aivoissa tapahtuu vakioista muuntumista aivojen esteröityneen DHA:n ja plasman esteröitymättömän DHA:n kesken tiettyyn tahtiin: 2- 8% päivässä (In agreement with this notion, it has been shown that constant basal turnover of esterified DHA in the brain with unesterified DHA in plasma occurs at an estimated rate of 2–8% per day in adult rats).
Tavallisesti aikuisesta nisäkkäästä on vaikea vähentää hermokudokseen asettunutta DHA:ta, vaikka dieetin DHA olisikin niukkaa. Oletettavasti tämä johtuu siitä, että aivot ensisijassa suosivat DHA:n ottoa aivojen puolelle tukien perusmuuntumissuuntaa ( basal turnover) .
Jos niin on, että kehitysaikana ei saada riittävästi omega-3 rasvahappoja, ilmenee kyllä DHA:n menetystä, mutta sitä kompensoi DPAn-6 vastavuoroinen sijoittuminen, mikä taas viittaa siihen, että hermosolun kalvolla on tarve hyvin pitkäketjuisista (VLCFA) ja samalla hyvin monityydyttämättömistä rasvahapoista.
On raportoitu DHA-menetyksiä tapahtuvan myös ikämuutoksissa, Alzheimerin taudissa ja alkoholialtistuksessa.
Kalaöljyn DHA metabolia hermokudoksen solussa.
LÄHDE:
Novel Metabolism of Docosahexaenoic Acid in Neural Cells Hee-Yong Kim Laboratory of Molecular Signaling, Division of Intramural Clinical and Biological Research, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, Bethesda, Maryland 20892-9410
Suomennosta:
Pitkäketjuisia monityydyttämättömiä rasvahappoja rikastuu runsaasti hermokudokseen Erityisesti DHA ( Docosahexaenoic acid (DHA2; 22:6n-3) on aivojen kaikkein runsain monityydyttämätön rasvahappo ja siteä kertyy solukalvojen aminofosfolipideihin. Monet tutkimukset ovat osoittaneet DHA- rasvahapon aivoiissa esiintyvän pitoisuuden olevan hermosolujen ja silmän verkkokalvosolujen optimaaliselle toiminnalle välttämätön tekijä. Vaikka DHA- rasvahapon essentiellin toiminnan taustamekanismeja ei ole voitu vielä tarkoin käsittää, on kuitenkin lisääntyvää näyttöä siitä, että sen sijoittautumisessa kalvofosfolipideihin ainutlaatuisessa aineenvaihdunnassaan omaa piilee jotain hyvin tärkeää.
Alla olevassa artikkelissa on katsaus hermosoluissa tapahtuvasta DHA rasvahapon rikastumisesta ja sen aineenvaihdunnasta ja pohditaan, mitä merkitystä näillä seikoilla on hermofunktiolle.
- MITEN DHA KERTYY HERMOSOLUUN? (Accretion of DHA in Neural Cells)
Tätä akregoitumista keskushermostoon tapahtuu aktiivisti kehitysjakson aikana. Tämä keskushermoston DHA, docosahexaenoic acid (4,7,10,13,16,19-22:6) on peräisin lähinnä plasmassa kiertävästä joko dietäärisestä DHA:sta tai maksan biosynteesin tuottamasta DHA: sta. Paikallistakin DHA-biosynteesiä esiintyy aivoissa, mikä onkin alternatiivi DHA-lähde aivoissa tapahtuvaan kumulaatioon.
On yleinen käsitys siitä, että DHA voi biosyntetisoitua alfalinoleenihaposta (α-linolenic acid (18:3n-3; 9,12,15-18:3), joka on lyhyempirakenteinen omega-3 linjan rasvahappo ja muitten esiaste, josta sitten ketjuja pidentämällä ja kaksoissidoksia muodostamalla kehkeytyy DHA-muotoakin.
Tämä alfalinoleenihapon pidentyminen ja lisäkaksoissidosten muodostuminen tapahtuu seuraavien vaiheitten kautta ( Kertauksena!)
Ensin tulee desaturaasi entsyymi tekemään lisäkaksoissidoksen:
(Linolenic acid is desaturated to 18:4n-3 (6,9,12,15-18:3) by Δ6-desaturase).
Sitten molekyyli pitenee C20 kokoon ( chain-elongated to 20:4n-3 (8,11,14,17-20:4).
Sitten tapahtuu muuttuminen solun endoplasmisessa verkostosssa EPA-hapoksi ( eicosapentaenoic acid (20:5n-3; 5,8,11,14,17-20:5) by Δ5-desaturase in the endoplasmic reticulum, ER).
Nisäkkäiltä on pystytty kloonaamaan sellaiset desaturaasientsyymit kuin delta5 ja delta 6 ( Δ5- and Δ6-desaturases).
C20: 5n-3 voi sitten pidentyä C22:5-n3 muotoon, muta tässä dokosapenta- muodossa tulee mutka eteen.
Kun olisi kyse delta4 -desaturaasista ja sen kohdan kaksoissidoksen muodostumisesta, jotat muodostuisi suoreaan C22:6-n3 dokosakesa, niin vastaavaa entsyymiä on tavattu vain mikrolevistä. Sen takia suoraan kaavamaisesti ei saada DHA ( C22:6n-3) muotoa sellaisesta muodosta kuin C22:5n-3.
Tässä tapahtuu eräänlainen ylihyppäys ja nisäkäskeho mieluiten pidentää ensin ketjun ikäänkuin ylipitkäksi C24 muotoon ja siten käsittelee sen sopivastai C22: muotoon
Dokosapenta-muoto 22:5n-3 pidennetään muotoon 24:5n-3 (9,12,15,18,21-24:5)
ja vvasta siinä pitkässä muodossa asettuu uusi kaksoissidos, joka on se kuudes "(hexa"kaksoissidos. ( Entsyymi on Δ6-desaturase) Tuote on 24:6n-3 (6,9,12,15,18,21-24:6).
Mutta nyt tarvitaan jatkossa aineenvaihdunnallisena apuna peroksisomeja nisäkäskehossa. Saatu pitkä rasvahappo 24:6n-3 kuljetetaan peroksisomeille. is Ne muuttamvat pitkän 6- kaksoissidosta sisälktävän rasvahapon kahta hiiltä lyhemmäksi, mutta edelleen 6 kaksoissidosta sisältäväksi DHA hapoksi. Tämä hiilien poispilkkominen tapahtuu betaoksidaatio-entsyymien avulla peroksisomeissa.
Peroksisomeista taas käsitelty DHA siirretään takaisin soluliman endoplasmiseen verkostoon(ER) ja nyt sitä sijoitetaan esteröitynä kalvon fosfolipideihin de novo synteesin aikana tai deasylaatio-reasylaatio reaktiolla.
Koska endoplasmisessa verkostossa (ER) tapahtuu sekä rasvahappojen (FA) että fosfolipidien(PL) biosynteesiä, jokin erityinen rasvahappovälituote saattaa joko sijoittautua fosfolipideihin sinänsä tai käydä läpi pidentymisiä ja tyydyttämättömien sidosten muokkautumisia, vaikka sanotaan samalla, että nämä prosessit eivät ole vielä oikein tarkasti käsitettyjä.
- MITÄ OMEGA-6 SARJAN LINOLIHAPOSTA TUOTTUU?
Useimmissa kudoksissa tavallisesti havaittava pitkäketjuinen n-6-rasvahappo on arakidonihappo (arachidonic acid (AA) (20:4n-6).
Jos tämä pitenee ja saa lisää kaksoissidoksia, syntyy sarjansa DPA eli DPAn-6. Docosapentaenoic acid (22:5n-6, DPAn-6) ja sekin tarvitsee jatkossa peroksisomaalista käsittelyä kokonsa takia. Se käy peroksisomissa beta-oksidaation, mutta tuote on vähemmän kumuloituvaa kuin omega-3 (n-3) sarjan tuote. Mutta jos on puutetta omega-3 sarjan DHA-tuotteesta, niin tätä DPAn-6 muotoa tavataan aivoissa kertyneenä DHA.n sijasta, erityisesti kehitysvaiheessa, jolloin DHA:n saanti voi olla riittämätöntä.
Koska on selvästi havaittava tunnusomainen aivojen rasvahappoprofiili DHA rikastuneena tai DPAn-6 rikastuneena, saattaa seikka heijastaa aivospesifisyyttä rasvahappojen soluun otossa ja(tai) rasvahapposynteesin ja fosfolipideihin esteröitymisen säätymisessä.
- MAKSAN OSUUS DHA:n AINEENVAIHDUNNASSA
- AIVOKUDOKSEN OSUUS: VAIN ASTROSYYTIT SYNTETISOIVAT DHA:ta
Aivojen mikroverisuoniston endoteelisolukko pystyy myös pidentämään lyhempihiiliketjuisia rasvahappoja ja muokkaamaan niihin lisää kaksoissidoksia. Mutta niillä soluilla ei ole kuitenkaan loppuvaiheen reaktioihin kykyä ja ne eivät voi muokata esiin niin DPAn-6 ( 22:5n-6) kuin DHA ( 22:6n-3) muotoakaan, joita aivo kumuloisi.
Astrosyyteissä tapahtuvaan DHA-synteesiin vaikuttaa negatiivisesti esimuotoisen DHA:n saatavuus. Sen takia astrosyytissä tapahtuva synteesi edustaneekin hermosolujen DHA-kertymisessä vähäisempää lähdettä, jos verenkierron kautta saatavaa vvalmista DHA:ta tulee riittävästi.
Verenkierrossa kiertävän DHA:n sijoittaminen veriaivoesteen (BBB) läpi aivoihin näyttää olevan tärkeä reitti aivojen riittävien DHA-pitoisuuksien ylläpidossa.
Koe-eläimessä on todettu, että sen aivoissa tapahtuu vakioista muuntumista aivojen esteröityneen DHA:n ja plasman esteröitymättömän DHA:n kesken tiettyyn tahtiin: 2- 8% päivässä (In agreement with this notion, it has been shown that constant basal turnover of esterified DHA in the brain with unesterified DHA in plasma occurs at an estimated rate of 2–8% per day in adult rats).
Tavallisesti aikuisesta nisäkkäästä on vaikea vähentää hermokudokseen asettunutta DHA:ta, vaikka dieetin DHA olisikin niukkaa. Oletettavasti tämä johtuu siitä, että aivot ensisijassa suosivat DHA:n ottoa aivojen puolelle tukien perusmuuntumissuuntaa ( basal turnover) .
Jos niin on, että kehitysaikana ei saada riittävästi omega-3 rasvahappoja, ilmenee kyllä DHA:n menetystä, mutta sitä kompensoi DPAn-6 vastavuoroinen sijoittuminen, mikä taas viittaa siihen, että hermosolun kalvolla on tarve hyvin pitkäketjuisista (VLCFA) ja samalla hyvin monityydyttämättömistä rasvahapoista.
On raportoitu DHA-menetyksiä tapahtuvan myös ikämuutoksissa, Alzheimerin taudissa ja alkoholialtistuksessa.
- MITEN NEURONI OTTAA DHA-RASVAHAPPOA (Neuronal Uptake of DHA)
Tässä seikassa on DHA:n syntylähde tärkeä, siis onko se peräisin kiertävästä verialtaasta vai paikallista astrosyytissä syntetisoitua aivan neuronin lähitienoosta. Astrosyytin kalvoista voi helposti vapautua DHA rasvahappoa joko aivan perustilassa tai stimuloidussa tilassa ja sitä toimitetaan neuronille. Huolimatta neuronikalvojen suuresta DHA runsaudesta, sitä ei kuitenkaan helposti niistä vapaudu, vaan päinvastoin niitä pidättyy itsepintaisesti kiinni neuronissa sellaisissakin tilanteissa kuin arakidonihappoa (AA) jo voi vapautua. Kun ottaa huomioon astroglian neuronille tuottamat hermosolua tukevat neurotroofiset tekijät, niin DHA saattaa olla myös näitä troofisia tekijöitä. Soluviljelmillä onkin voitu osoittaa DHA rasvahapon edistävän hermosolun elossapysymistä ja erilaistumista niin muuntuneessa kuin primäärissä neuronisolussa.
Farmakologista näyttöä on DHA-vapautumisen välittymisestä ehkä kalsiumista riippumattomalla fosfolipaasilla (iPLA2),. Arakidonia vapautuu sensijaan sytosolisella fosfolipaasilla (cytosolic PLA2).
Neuronisolujen DHA-pitoisuuksien moduloimisessa lienee tärkeä juuri astrogliasta vapautuva DHA ja sen kannoilla tapahtuva neuronaalinen soluunotto. Vielä ei aivan täysin ymmärretä tätä astrosyytistä siirtymisen (transfer) kautta tapahtuvaa DHA rasvahapon neuroniinoton mekanismia
- VAPAITTEN RASVAHAPPOJEN DIFFUUSIO
Erilaisilla mallikalvoilla ja adiposyyteillä on osoitettu vapaitten rasvahappojen diffuusiota solukalvon läpi.
- PROTEIINIEN OSUUS RASVAHAPPOJEN SIIRTYMISISSÄ
Rasvahappojen siirtymisessä alueesta toiseen (translokaatiossa) on identifioitu proteiinien osuutta: translokaasientsyymi, plasmakalvoon sitoutunut rasvahappoja sitova proteiini, rasvahappojen kuljetusproteiini.
- ONKO HERMOKUDOKSEN SOLUILLA JOITAIN TÄLLAISIA SAMANKALTAISIA MEKANISMEJA?
Selvitettäväksi jää, onko DHA-rasvahapon otossa hermokudossoluihin toimimassa jokin samankaltainen mekanismi, mitä yllä juuri on mainittu. On osoitettu, että pitkäaikainen altistus etanolille voi vähentää astrogliasta tapahtuvaa DHA:n vapautumista ja se vähentää myös DHA:n sijoittumista neuroniin. Hermosolujen DHA- rasvahapon menetys on johdonmukainen seuraamus, jos kerran neuronin DHA:n saanti on estynyttä ja sellaistahan tapahtuu erityisesti pitkäaikaisessa etanolialtistuksessa aivosynapsien plasmamembraaneilla. Mutta etanoli voi lisäksi vielä indusoida DHA-rasvahapon kataboliaa oksidaatioteitse, mitä on maksasta osoitettu.
- DHA:n ja neuronin fosfatidyyliseriinin( PS) kertymä (DHA and Neuronal Phosphatidylserine (PS) Accumulation)
Normaaliolosuhteissa DHA rasvahappo ei esiinny vapaana, vaan fosfolipidiasemaan sn-2 esteröityneenä. Neuronin kalvoissa DHA todetaan rikastuneena aminofosfolipideihin kuten kefaliinin ( fosfoatidyylietanolaminiin PE) ja fosfatidyyliseriiniin (PS). Erityisesti sellaiseen aminofosfolipidilajiin kuin 1-stearyl-2-dokosahexaneyl- fosfolipidi ( 1-stearoyl-2-docosahexaenoyl (18:0,22:6) species).
Juuri tällaista lipidiprofiilia pidetään tiukasti yllä ja se lie tärkeä normaalissa aivofunktiossa. On otettava huomioon, että lipidimiljöö saattaa vaikuttaa kalvoproteiinien tai kalvojen kanssa vuorovaikutukseen asettuvien proteiinien funktioihin
Animaalisessa solussa PS, fosfatidyyliseriini, ei muodostu de novo-synteesiteitse, vaan eräänlaisten seriini- emäs -vaihtoreaktioitten kautta jo valmiina esiintyvistä kalvo-fosfolipideistä lesitiinistä ( PC, fosfatidyylikoliini) tai kefaliinista ( PE, fosfatidyylietanolamini) joko entsyymillä PS1 syntaasi (PSS1) tai vastaavasti PS2 syntaasi (PSS2).
(Fig. 2).
Nisäkäseläimistä on identifioitu ja kloonattu entsyymit PSS1 ja PSS2 maksasta tai munasolusta. On havaittu myös vastaavaa seriini-emäs- vaihtajaentsyymiä aivoista, (Molekyylipaino 100kD, mikä on suurempi kuin PSS1 tai PSS2 molekyylipainot).
Mammalian PSS1 and PSS2 enzymes have been identified and cloned from murine liver and Chinese hamster ovary cells. Seriini- emäs- vaihtoreaktio on energiasta riippumaton ja tapahtuu kalsiumista riippuvasti ER/mikrosomi alueessa ja ER-läheisissä mitokondriakalvoissa. Huomattavaa seriini-emäs- vaihtoaktiivisuutta on tunnistettu myös hermosolusooman plasmakalvosta ja synaptosomeista. Nämä mikrosomaaliset ja plasmamembraanin seriini-emäs vaihtoaktiivisuudet on raportoitu hermosoluista suurempina kuin gliasoluista. Vaikka PS molekyyli voi kierrättyä takaisin lesitiiniksi PC tai kefaliiniksi PE näillä emäsvaihtoreaktioilla (PSS), PS voi myös tulla kuljetetuksi mitokondriaan ja muunnetuksi PE:ksi PS-dekarboksylaasin (PSD) avulla. Itse asiassa PS-metabolian primääritien pitäisi olla juuri tämä mitokondriaalinen dekarboksylaatio ottaen varsinkin huomioon, että PS toimii nisäkässolujen kefaliinisynteesin (PE) pääasiallisena edeltäjämolekyylinä. PS-synteesin tai dekarboksylaatiossa ensisijaisen substraatin valinta on tärkeä määräävä tekijä , jotta neuronin kalvoon voisi kertyä aivan spesifisiä PS-lajeja.
Mikrosomaalisen entsyymiä PSS käyttäen on osoitettu esisijaissubstraatit kun muodostuu DHA-pitoisia fosfolipideitä AIVOISSA :
(18:0,22: 6 n-3 ; 18:0,22:5n-6; 18:0,18:1 ≥ 18:0, 20:4n-6 species)
Mitokondriaalista entsyymiä PSD käyttäen
(18:0,22:6 n-3-PS; 18:0,18:1 -PS; 18:0,20:4n-6-PS) AIVOISSA .
Ensisijaisesti muodostuu siis steariinihappo-DHA-fosfolipidilajeja molemmilla entsyymeillä mistä voisi päätellä DHA kumuloituu juuri fosfatidyyliseriineihin (PS), koska PS-biosynteesi DHA-sisältöisistä substraateista suosiutuu paremmin kuin epäsuositumpi dekarboksylaatiolla hajoittaminen.
On merkillepantava, että PS-synteesi DPAn-6 sisältävistä fosfolipideistä on myös aivoissa aktiivia, vaikka tämä konversio ei ole niin aktiivia kuin DHA-sisältävissä fosfolipidilajeissa. ( DPAn-6 voi korvata DHA:n menetystä omega-3 rasvahappojen dietäärissä vajeessa)
Erityisesti aivoissa esiintyy suosintaa PS-synteesille DPAn-6 lajien fosfolipideistä, kun taas sen lajin fosfolipidit ovat maksassa huonoja substraatteja.
Juuri tällaista lipidiprofiilia pidetään tiukasti yllä ja se lie tärkeä normaalissa aivofunktiossa. On otettava huomioon, että lipidimiljöö saattaa vaikuttaa kalvoproteiinien tai kalvojen kanssa vuorovaikutukseen asettuvien proteiinien funktioihin
Animaalisessa solussa PS, fosfatidyyliseriini, ei muodostu de novo-synteesiteitse, vaan eräänlaisten seriini- emäs -vaihtoreaktioitten kautta jo valmiina esiintyvistä kalvo-fosfolipideistä lesitiinistä ( PC, fosfatidyylikoliini) tai kefaliinista ( PE, fosfatidyylietanolamini) joko entsyymillä PS1 syntaasi (PSS1) tai vastaavasti PS2 syntaasi (PSS2).
(Fig. 2).
Nisäkäseläimistä on identifioitu ja kloonattu entsyymit PSS1 ja PSS2 maksasta tai munasolusta. On havaittu myös vastaavaa seriini-emäs- vaihtajaentsyymiä aivoista, (Molekyylipaino 100kD, mikä on suurempi kuin PSS1 tai PSS2 molekyylipainot).
Mammalian PSS1 and PSS2 enzymes have been identified and cloned from murine liver and Chinese hamster ovary cells. Seriini- emäs- vaihtoreaktio on energiasta riippumaton ja tapahtuu kalsiumista riippuvasti ER/mikrosomi alueessa ja ER-läheisissä mitokondriakalvoissa. Huomattavaa seriini-emäs- vaihtoaktiivisuutta on tunnistettu myös hermosolusooman plasmakalvosta ja synaptosomeista. Nämä mikrosomaaliset ja plasmamembraanin seriini-emäs vaihtoaktiivisuudet on raportoitu hermosoluista suurempina kuin gliasoluista. Vaikka PS molekyyli voi kierrättyä takaisin lesitiiniksi PC tai kefaliiniksi PE näillä emäsvaihtoreaktioilla (PSS), PS voi myös tulla kuljetetuksi mitokondriaan ja muunnetuksi PE:ksi PS-dekarboksylaasin (PSD) avulla. Itse asiassa PS-metabolian primääritien pitäisi olla juuri tämä mitokondriaalinen dekarboksylaatio ottaen varsinkin huomioon, että PS toimii nisäkässolujen kefaliinisynteesin (PE) pääasiallisena edeltäjämolekyylinä. PS-synteesin tai dekarboksylaatiossa ensisijaisen substraatin valinta on tärkeä määräävä tekijä , jotta neuronin kalvoon voisi kertyä aivan spesifisiä PS-lajeja.
Mikrosomaalisen entsyymiä PSS käyttäen on osoitettu esisijaissubstraatit kun muodostuu DHA-pitoisia fosfolipideitä AIVOISSA :
(18:0,22: 6 n-3 ; 18:0,22:5n-6; 18:0,18:1 ≥ 18:0, 20:4n-6 species)
Mitokondriaalista entsyymiä PSD käyttäen
(18:0,22:6 n-3-PS; 18:0,18:1 -PS; 18:0,20:4n-6-PS) AIVOISSA .
Ensisijaisesti muodostuu siis steariinihappo-DHA-fosfolipidilajeja molemmilla entsyymeillä mistä voisi päätellä DHA kumuloituu juuri fosfatidyyliseriineihin (PS), koska PS-biosynteesi DHA-sisältöisistä substraateista suosiutuu paremmin kuin epäsuositumpi dekarboksylaatiolla hajoittaminen.
On merkillepantava, että PS-synteesi DPAn-6 sisältävistä fosfolipideistä on myös aivoissa aktiivia, vaikka tämä konversio ei ole niin aktiivia kuin DHA-sisältävissä fosfolipidilajeissa. ( DPAn-6 voi korvata DHA:n menetystä omega-3 rasvahappojen dietäärissä vajeessa)
Erityisesti aivoissa esiintyy suosintaa PS-synteesille DPAn-6 lajien fosfolipideistä, kun taas sen lajin fosfolipidit ovat maksassa huonoja substraatteja.
- PS allas ( fosfatidyyliseriinifosfolipidin allas)
Vaikka elävä solu sääteleekin tiukasti fosfolipidipitoisuuksiaan, voi kuitenkin hermosoluissa aintulaatuisella tavalla DHA-status pystyä moduloimaan PS-allasta.
DHA rasvahappoa esiintyy hyvin vahvapitoisena ja samalla myös PS pitoisuudet ovat korkeita aivan tietyillä hermokudosalueilla kuten aivokuorella, hippokampissa, verkkokalvossa ja bulbus olfactorius-nimisessä alueessa, mihin viittaa myös PS-fosfolipidisynteesiaktiivisuuden tavat suosia DHA-rasvahappoa sisältäviä fosfolipidilajeja.
Sitävastoin muut kudokset kuin hermokudokset, kuten esim maksa ja lisämunuainen sisältävät suhteellisen matalia PS-fosfolipidipitoisuuksia ja niissä on myös DHA- rasvahappoa lähinnä vähäisenä osatekijänä.
- DHA RASVAHAPON PUUTE JA FOSFOLIPIDI PS
Omega-3 rasvahappojen vajeessa tapahtuva DHA-rasvahapon tyhjentyminen sijainneiltaan osoittautuu vähentävän selektiivisesti PS-fosfolipidiä hermokudoksista huolimata komensatorisesta DPAn-6 rasvahapon asettumisesta DHA:n asemiin. Tämä johtuu siitä, että tuo toinen pitkä rasvahappo DPAn-6 ei kykene täysin pitämään yllä PS fosfolipidin biosynteesin alkuperäisiä tasoja. Tämän, aivojen PS-fosfolipidin synteesissä "toiseksi parhaan substraatin" DPAn-6:n anto saattaa omata tärkeää merkitystä sikäli, että se estää PS-fosfolipidin edelleen vähenemisen ja täten pitää yllä suhteellisen korkeita PS-fosfolipidipitoisuuksia hermokudoksessa vieläpä DHA-rasvahappoa tyhjentävissäkin olosuhteissa.
- DHA RIKASTUS
Ja kääntäen ajatellen: Koeputkitutkimuksissa on havaittu, että DHA rasvahapporikastus voi indusoida PS-fosfolipidin kertymää hermosoluihin ja tämä ensikädessä siten, että alkaa kertyä stearyyli-dokosahexyyli-fosfatidyyliseriinilajia (18:0,22:6-PS).
Ajatellen aivojen mikrosomaalista PS-fosfolipidin biosynteeiaktiivisuutta havaitaan DHA- rasvahapon olevan tehokkaampi aiheuttamaan PS-fosfolipidin kertymää neuroniviljelmiin verrattuna DPAn-6 rasvahapon tehoon.
Mutta muut kuin neuroniperäiset solulinjat eivät ilmennä mitään lisääntynyttä PS-fosfolipidin määrää niin DHA rasvahaposta kuin ei myöskään DPAn-6 rasvahaposta. Tästä voi päätellä, että fosfolipidikirjo säätyy hermosoluissa eri tavalla kuin muissa soluissa.
Jos entsyymeitä PSS1 ja PSS2 koodaavat geenit pss1 ja pss2 hiljennetään hermosoluissa ei vaikutu PSS-entsyymin taso eikä DHA-rasvahapon indusoima PS-fosfolipidin akkumuloituminen, vaikka mRNA voitaisiin manipuloida onnistuneesti.
Ja samalla tavalla: jos näitä geenejä on yliexpressoituneena neuronisoluissa ei tuotu mitään vaikutusta PS fosfolipidin kertymiin. Tämä viittaisi siihen, että hermosolukalvojen PS-altaan moduloituminen DHA rasvahapon saatavuuden mukaan voi olla ainutlaatuinen mekanismi, mikä sallii elävässä solussa kalvon homeostaasin disruption.
Omega-3-rasvahappojen vajeen ohella voi myös pitkäaikainen etanolialtistus vähentää PS-fosfolipidin pitoisuuksia hermokudoksessa, kuten on osoitettu kehittyvän koe-eläinaivon hippokampista emon alkoholikonsumption jälkeen. Mutta tässä etanolin aiheuttamassa PS-fosfolipidin vähenemässä on syynä huonontunut PS-fosfolipidin biosynteettinen aktiivisuus eikä kuten omega-3 happojen puutteessa PS-fosfolipidin vähenemä sen takia, koska suosituimmat substraatit puuttuvat entsyymeiltä.
Ajatellen aivojen mikrosomaalista PS-fosfolipidin biosynteeiaktiivisuutta havaitaan DHA- rasvahapon olevan tehokkaampi aiheuttamaan PS-fosfolipidin kertymää neuroniviljelmiin verrattuna DPAn-6 rasvahapon tehoon.
Mutta muut kuin neuroniperäiset solulinjat eivät ilmennä mitään lisääntynyttä PS-fosfolipidin määrää niin DHA rasvahaposta kuin ei myöskään DPAn-6 rasvahaposta. Tästä voi päätellä, että fosfolipidikirjo säätyy hermosoluissa eri tavalla kuin muissa soluissa.
Jos entsyymeitä PSS1 ja PSS2 koodaavat geenit pss1 ja pss2 hiljennetään hermosoluissa ei vaikutu PSS-entsyymin taso eikä DHA-rasvahapon indusoima PS-fosfolipidin akkumuloituminen, vaikka mRNA voitaisiin manipuloida onnistuneesti.
Ja samalla tavalla: jos näitä geenejä on yliexpressoituneena neuronisoluissa ei tuotu mitään vaikutusta PS fosfolipidin kertymiin. Tämä viittaisi siihen, että hermosolukalvojen PS-altaan moduloituminen DHA rasvahapon saatavuuden mukaan voi olla ainutlaatuinen mekanismi, mikä sallii elävässä solussa kalvon homeostaasin disruption.
Omega-3-rasvahappojen vajeen ohella voi myös pitkäaikainen etanolialtistus vähentää PS-fosfolipidin pitoisuuksia hermokudoksessa, kuten on osoitettu kehittyvän koe-eläinaivon hippokampista emon alkoholikonsumption jälkeen. Mutta tässä etanolin aiheuttamassa PS-fosfolipidin vähenemässä on syynä huonontunut PS-fosfolipidin biosynteettinen aktiivisuus eikä kuten omega-3 happojen puutteessa PS-fosfolipidin vähenemä sen takia, koska suosituimmat substraatit puuttuvat entsyymeiltä.
- FOSFATIDYYLISERIINI (Phosphatidylserine,PS). MIKÄ SILLE ON TYYPILLISTÄ?
Fosfatidyyliseriini (PS) edustaa nisäkkäitten solukalvoissa pääasiallista negatiivisestivarautunutta fosfolipidiä. Vaikka PS fosfolipidinä on konstitutiivinen solukalvon rakenteen komponentti, se osallistuu solun signalointiin tekemällä vuorovaikutuksen tärkeitten signaaliproteiinien kanssa aktivoimalla niitä. (Fig. 3). Kalvointerkation aste proteiinikinaasi C (PKC) nimisen entsyymin ja Raf-1 kinaasin kanssa riippuu kalvossa olevan PS-fosfolipidin pitoisuudesta.
On myös voitu osoittaa, että DHA rasvahappo estää neuronin apoptoitumista kiihdyttämällä Raf-1 ja Akt translokaatioita/aktivaatioita- ja tämän vaikutuksensa DHA suorittaa kyvyllään lisätä PS-fosfolipidiä neuronin kalvossa. PS-fosfolipidistä riippuvan Akt-translokaation/aktivaation tehostamisella voi olla merkitystä varsinkin solun elossapysymiselle suboptimaalisissa olosuhteissa, kuten esim silloin kun troofisia tekijöitä pääsee tyhjenemään johtuen PIP3-kehkeytymisen rajoittumisesta ( Kts. Lipositolifosfolipidin PI aineenvaihdunta, Fytiini)
Sellaisissa haittatilanteissa, missä solukuolema uhkaa PIP3-fosfolipidin taholta tapahtuvan signaloinnin vähentyessä, solu voitaneen pelastaa neuronaalisten solukalvojen korkan PS-fosfolipidipitoisuuden avulla.
Under such adverse conditions, cell death due to reduced PIP3 signaling may be rescued by the high content of PS in neuronal membranes.
Näin ollen sitten solukalvojen kapasiteetti konsentroida PS- fosfolipidiä DHA- rasvahapon avulla on tärkeä määräävä seikka solun elossapysymissignaloinnin esiinmoduloimiseksi.
DPAn-6, jota pystyy kertymään DHA- rasvahapon sijasta omega-3- linjan happojen puuttessa, ei ole yhtä tehokas ( kuin DHA itse) aiheuttamaan PS-fosfolipidin kertymistä tai Akt-translokaatiota ja se on siis tehottomampi tukemaan neuronin elossapysymistä.
Samoin PS-fosfolipidin väheneminen neuronin solukalvoista pitkäaikaisen etnaolialtistuksen jälkeen aiheuttaa kannoilla neuronin apoptoosia,hermosolun ohjelmoitua kuolemista. Kun ottaa huomioon, että hermosolu ei uudistu helpolla, se näyttää omaavan aivan ainutlaatuisen varajärjestelmän varmistamaan elossapysymisensä. Tässä tarkoituksessa neuronit pitävät yllä korkeita PS-fosfolipidin kalvopitoisuuksia rikastamalla DHA rasvahappoa kalvoihinsa: (Tämä on dokosahexaeenihappoa ( omega-3 "kalaöljy", joka tunnetaan lyhennyksellä DHA).
Under such adverse conditions, cell death due to reduced PIP3 signaling may be rescued by the high content of PS in neuronal membranes.
Näin ollen sitten solukalvojen kapasiteetti konsentroida PS- fosfolipidiä DHA- rasvahapon avulla on tärkeä määräävä seikka solun elossapysymissignaloinnin esiinmoduloimiseksi.
DPAn-6, jota pystyy kertymään DHA- rasvahapon sijasta omega-3- linjan happojen puuttessa, ei ole yhtä tehokas ( kuin DHA itse) aiheuttamaan PS-fosfolipidin kertymistä tai Akt-translokaatiota ja se on siis tehottomampi tukemaan neuronin elossapysymistä.
Samoin PS-fosfolipidin väheneminen neuronin solukalvoista pitkäaikaisen etnaolialtistuksen jälkeen aiheuttaa kannoilla neuronin apoptoosia,hermosolun ohjelmoitua kuolemista. Kun ottaa huomioon, että hermosolu ei uudistu helpolla, se näyttää omaavan aivan ainutlaatuisen varajärjestelmän varmistamaan elossapysymisensä. Tässä tarkoituksessa neuronit pitävät yllä korkeita PS-fosfolipidin kalvopitoisuuksia rikastamalla DHA rasvahappoa kalvoihinsa: (Tämä on dokosahexaeenihappoa ( omega-3 "kalaöljy", joka tunnetaan lyhennyksellä DHA).
- DOKOSAHEXAEENIHAPON AINEENVAIHDUTNA OKSIDAATIOTIETÄ Metabolism of DHA via Oxygenation
(Monityydyttämättömät rasvahapot ovat PUFA nimeltään, se tarkoittaa PolyUnsaturated Fatty Acids).
Näitä PUFA-happoja vapautuu hermosolun kalvon fosfolipideistä ja kun ne ovat vapautuneet, ne voivat alkaa aineenvaihtoa erilaisia teitä myöten. Ne voivat oksygenoitua syklo-oxygenaatio-reaktiossa tai lipo-oxygenaatio-reaktiossa tai sytokromista P450- riippuvassa mono-oxygenaatiossa. Moni muodostuneista tuotteista osallistuu jatkossa johnkin signaalitapahtumaan. (Näillä kaikilla runsailla tuotteilla on omat nimensä, sitä mukaa kuin niitä löydetään).
Erityisen paljon tuotteita on arakidonihapolla (AA) joka tulee omega-6-rasvahappo linjasta .Lipoxygenaasientsyymillä (LOX) siitä kehittyy metaboliitteja, jotka erityisesti vaikuttavat synaptisen funktion moduloimiseen.
Myös DHA, omega-3 linjan rasvahappo vaikuttuu tuosta samaisesta LOX- entsyymistä . Siis DHA on sen entsyymin substraatti. DHA- rasvahapon LOX- tuotteet nekin voivat toimia fysiologisissa oloissa signaloivina molekyyleinä. AIVOISTA on todettu entsyymien 5-LOX ja 12- LOX geenit. koe-eläimen aivokudos pystyy hydroksyloimaan Arakidonihappoa AA ja Dokosahexaeenihappoa DHA. Kuitenkin kun on tutkittu hydroksyloitujen tuotteiden raseemista stereokemiallista luonnetta, viittaa tulos vahvasti siihen, että ne ovat syntyneet peroksidatiivisesti ja nonentsymaattisesti
12- lipoxygenaasiaktiivisuutta esiintyy aivojen mikroverisuonissa ja käpylisäkkeessä, jossa on myös 15- LOX-aktiivisuutta. Vaikuttaa siltä, että LOX- aktiivisuuden ilmeneminen aivokudoksessa vaatinee tietyn stimuluksen tai patologisen tilan. Glukokortikoidistimulus aiheuttaa lisääntymista 5-LOX- mRNA:n ilmentymisessä ja 5-LOX-proteiinin translokaatiossa aivoon, mikä edustanee sen aktivoitumista.
Vapaitten radikaalien välittämä peroksidaatio ilmenee myös aivostossa aiheuttane prostaglandiinin kaltaisten molekyylien muodostumista arakidonihaposta F2- isoprostaaneja ja DHA.sta F4-neuroprostaaneja. Näitä tuotteita muodostuu arakidonihapon ja dokosahecaeenihapon kalvofosfolipideihin esteröityneen muodon alkuoksidaatiossa ja sitten niitä vapautuu. Vaikka F2-isoprostaania ja F4-neuroprostaania esiintyy normaalisti ihmisen aivoissa ja aivoselkäydinnesteessä, niin neurologisissa sairauksissa niiden määrä on noussut. Erityisesti F4- neuroprostaanit ovat koholla Alzheimerin taudissa eräissä aivokuoren alueissa viitaten siihen, että DHA- rasvahapon peroksidaatiotuotteet voivat toimia mahdollisina oksidatiivisen stressin biomerkitsijöinä neurodegeneratiivisessa taudissa.
Patologisissa tiloissa ( ischemia, kohtaus, trauma, infektio) entsyymin PLA2 aktivaation tuloksena aiheutuu nopoeasti arakidonihapon ja dokosahexaeenihapon vapautumisia.
Samaan aikaan aktivoituvat mikrogliat ja valkosoluja rekrytoituu aivokudoksiin kiertävän veren virrasta. Kintereillä seuraavat solu-solu- vuorovaikutukset saattavat kehkeyttää aivojen alueella erilaisia oxygenoituja aineenvaihduntatuotteita vapautuneista arakidonihapoista ja dokosahexaeenihapoista, kuten 5-LOX ja 15-LOX tuotteita
Ja lisäksi aktivoituneet mikrogliat generoivat reaktivisia happilajeja (ROS) lisäten oksidatiivista stressiä hermokudoksessa. On voitu osoittaa, että DHA voi muuttua 15- LOX-kaltaisen entsyymin vaikutuksesta (10, 17S) dokosatrieeniksi, jolla on suojaavaa vaikutusta. Sitä sanotaan neuroprotektiiniksi D1 (NPD1), koska se on neuroprotektiivinen. On osoitettu, että neuroprotektiiniä D1 aiheutuu iskemia-reperfuusiovauriossa ja se estää leukosyyttien infiltroitumista ja proinflammatoristen geenien ilmentymistä.
Ja lisäksi aktivoituneet mikrogliat generoivat reaktivisia happilajeja (ROS) lisäten oksidatiivista stressiä hermokudoksessa. On voitu osoittaa, että DHA voi muuttua 15- LOX-kaltaisen entsyymin vaikutuksesta (10, 17S) dokosatrieeniksi, jolla on suojaavaa vaikutusta. Sitä sanotaan neuroprotektiiniksi D1 (NPD1), koska se on neuroprotektiivinen. On osoitettu, että neuroprotektiiniä D1 aiheutuu iskemia-reperfuusiovauriossa ja se estää leukosyyttien infiltroitumista ja proinflammatoristen geenien ilmentymistä.
Alzheimer-mallissa tutkittuna NPD1 neuroprotektiini D1 osoittaa vaimentavansa Abeeta-42- peptidin aiheuttamaa neurotoksisuutta siten, että se saa aikaan neuroprotektiivisten geenien ja anti-apoptoottisten geenien ilmentymisen.
Vaikka´ biosynteesiaktiivisuustta onkin löydetty gliasoluista niin tämän neuroprotektisen peptidin NPD1 tuottuminen solu-solu-interaktion johdosta saattaa omata tärkeän roolin neuronin elossapysymisen tukena patologisissa olosuhteissa.
Vaikka´ biosynteesiaktiivisuustta onkin löydetty gliasoluista niin tämän neuroprotektisen peptidin NPD1 tuottuminen solu-solu-interaktion johdosta saattaa omata tärkeän roolin neuronin elossapysymisen tukena patologisissa olosuhteissa.
- YHTEENVETOA (Conclusions)
Dokosahexaeenihappo DHA vaikuttaa hermosolujen elossapysymiseen ja erilaistumiseen vaikuttamalla näitä tapahtumia vitaalisti signaloiviin seikkoihin. DHA:n spesifinen kertyminen hermosoluihin ja operoiminen metabolisin mekanismein muodostavat DHA:n keinon täten auttaa hermosoluja.
DHA saapuu aivoihin kiertävän verivirran mukana tai astrosyytit syntetisoivat sitä ja näistä lähteistä neuron sitä saa. Neuroni sijoittaa nopeasti DHA:n kalvojensa fosfolipideihin.
DHA rasvahapon sijoittamisesta neuronikalvoon seuraa, että PS-fosfolipidipitoiuudet nousevat (PS, fosfatidyyliseriini) . Tämä johtuu siitä, että PS-synteesin entsyymit antavat etusijan selaisille substraateille, jotka sisältävät DHA-rasvahappoa.
DHA rasvahapon biokemiallinen funktio PS-fosfolipidin hermokalvoon kertymisen edistämisessä on tärkeä pönkitys neuronin elossapysymisen ylläpidolle.
PS-fosfolipidin suuri pitoisuus hermokalvoissa taas kiihdyttää erityisesti Akt ja Raf-1 translokaatiot ja aktivaatiot.
PS fosfolipidistä riippuva Akt-translokaation kiihdyttäminen on erittäin tärkeä suboptimaalisissa tilanteissa, kun elonsignaalit ovat heikentyneet PIP3 signaalien taholta jostain syystä.
DHA rasvahapon aiheuttama Raf-1-transllokaation tehostaminen taas puolestaan vaikuttaa hermosolun erilaistumista, mikä on Raf-1- aktivaatiotapahtumasarjan alavirran tapahtumia.
DHA rasvahappo vapaana rasvahappona on troofinen tekijä, joka voi olla tärkeä myös hermosolun erikoistumiselle, koska DHA näyttää toimivan retinoidi X-reseptorin endogeenisena ligandina. Retinoidi X reseptori kuuluu tumareseptorien joukkoon (NR) ja ne ovat ligandilla aktivoituvia transkriptiotekijöitä.
Sitten on myös havaittu että Dokosahexaeenihappo DHA voi muuttua neuroprotektiiviseksi dokosatrieenimuotoiseksi NPD1, neuroprotekiini D1 joka voi patologisessa tilanteessa koitua neuronisoluille elossapysymisavuksi.
Yhteenvetona: tarvitaan DHA:n ja PS- fosfolipidin kertymistä neuroniin kehityksen aikana estämään epätarkoituksenmukaista solukuolemaa ja tukemaan neuronin erilaistumista.
The loss of DHA and PS, or interference in their accumulation by nutritional deprivation or in pathological states, may diminish protective capacity in the central nervous system, with significant implications for neuronal dysfunction.
DHA-rasvahapon ja PS-fosfolipidin menetys tai ravitsemuksellisen deprivaation vaikutus niiden kertymiseen tai patologiset tilat voivat vähentää keskushermoston suojautumiskykyä , mikä taas liittyy hermotoiminnan huonontumiseen.
On tärkeää ymmärtää hermosolun PS - fosfolipidin kertymisen spesifisen säätelyn luonne, koska DHA- rasvahapon neurotroofisen vaikutuksen kohteena on juuri PS- fosfolipidistä riippuva signalointi.
Edelleen tulee selvittää myös sekä lipidin että proteiinin pitoisuuksien metaboliset säätelyt ja entsyymin PSS posttranslationaaliset modifikaatiot ja muitten aivospesifisten seriini-emäs- vaihtajaentsyymien olemassaolo.
Elucidating the molecular mechanisms underlying the protein interaction with DHA-containing phospholipids, as well as identifying new target signaling proteins and metabolites involved in DHA protection, is another fruitful area for future research.
Tulevaiselle tieteelliselle tutkimukselle hedelmälliseksi alueeksi mainitaan seuraavat aihepiirit: DHA -rasvahappoa sisältävien fosfolipidien ja niitten kanssa vuorovaikutuksessa olevien proteiinien interaktion takana olevien molekulaaristen mekanismien selvitys; DHA-protektion tarkempi kartoitus: Löytyisikö uusia kohdetta signaloivia proteiineja ja metaboliitteja, jotka osallistuvat DHA:n vaikuttamaan protektioon.
DHA saapuu aivoihin kiertävän verivirran mukana tai astrosyytit syntetisoivat sitä ja näistä lähteistä neuron sitä saa. Neuroni sijoittaa nopeasti DHA:n kalvojensa fosfolipideihin.
DHA rasvahapon sijoittamisesta neuronikalvoon seuraa, että PS-fosfolipidipitoiuudet nousevat (PS, fosfatidyyliseriini) . Tämä johtuu siitä, että PS-synteesin entsyymit antavat etusijan selaisille substraateille, jotka sisältävät DHA-rasvahappoa.
DHA rasvahapon biokemiallinen funktio PS-fosfolipidin hermokalvoon kertymisen edistämisessä on tärkeä pönkitys neuronin elossapysymisen ylläpidolle.
PS-fosfolipidin suuri pitoisuus hermokalvoissa taas kiihdyttää erityisesti Akt ja Raf-1 translokaatiot ja aktivaatiot.
PS fosfolipidistä riippuva Akt-translokaation kiihdyttäminen on erittäin tärkeä suboptimaalisissa tilanteissa, kun elonsignaalit ovat heikentyneet PIP3 signaalien taholta jostain syystä.
DHA rasvahapon aiheuttama Raf-1-transllokaation tehostaminen taas puolestaan vaikuttaa hermosolun erilaistumista, mikä on Raf-1- aktivaatiotapahtumasarjan alavirran tapahtumia.
DHA rasvahappo vapaana rasvahappona on troofinen tekijä, joka voi olla tärkeä myös hermosolun erikoistumiselle, koska DHA näyttää toimivan retinoidi X-reseptorin endogeenisena ligandina. Retinoidi X reseptori kuuluu tumareseptorien joukkoon (NR) ja ne ovat ligandilla aktivoituvia transkriptiotekijöitä.
Sitten on myös havaittu että Dokosahexaeenihappo DHA voi muuttua neuroprotektiiviseksi dokosatrieenimuotoiseksi NPD1, neuroprotekiini D1 joka voi patologisessa tilanteessa koitua neuronisoluille elossapysymisavuksi.
Yhteenvetona: tarvitaan DHA:n ja PS- fosfolipidin kertymistä neuroniin kehityksen aikana estämään epätarkoituksenmukaista solukuolemaa ja tukemaan neuronin erilaistumista.
The loss of DHA and PS, or interference in their accumulation by nutritional deprivation or in pathological states, may diminish protective capacity in the central nervous system, with significant implications for neuronal dysfunction.
DHA-rasvahapon ja PS-fosfolipidin menetys tai ravitsemuksellisen deprivaation vaikutus niiden kertymiseen tai patologiset tilat voivat vähentää keskushermoston suojautumiskykyä , mikä taas liittyy hermotoiminnan huonontumiseen.
On tärkeää ymmärtää hermosolun PS - fosfolipidin kertymisen spesifisen säätelyn luonne, koska DHA- rasvahapon neurotroofisen vaikutuksen kohteena on juuri PS- fosfolipidistä riippuva signalointi.
Edelleen tulee selvittää myös sekä lipidin että proteiinin pitoisuuksien metaboliset säätelyt ja entsyymin PSS posttranslationaaliset modifikaatiot ja muitten aivospesifisten seriini-emäs- vaihtajaentsyymien olemassaolo.
Elucidating the molecular mechanisms underlying the protein interaction with DHA-containing phospholipids, as well as identifying new target signaling proteins and metabolites involved in DHA protection, is another fruitful area for future research.
Tulevaiselle tieteelliselle tutkimukselle hedelmälliseksi alueeksi mainitaan seuraavat aihepiirit: DHA -rasvahappoa sisältävien fosfolipidien ja niitten kanssa vuorovaikutuksessa olevien proteiinien interaktion takana olevien molekulaaristen mekanismien selvitys; DHA-protektion tarkempi kartoitus: Löytyisikö uusia kohdetta signaloivia proteiineja ja metaboliitteja, jotka osallistuvat DHA:n vaikuttamaan protektioon.
- ↵2 The abbreviations and trivial names used are: DHA, docosahexaenoic acid (22:6n-3); DPAn-6, docosapentaenoic acid (22:5n-6); AA, arachidonic acid (20:4n-6); 18:0,22:6-PS, 1-stearoyl-2-docosahexaenoyl-sn-glycero-3-phosphoserine; 18:0,22:5n-6-PS, 1-stearoyl-2-docosapentaenoyl-sn-glycero-3-phosphoserine; ER, endoplasmic reticulum; PC, phosphatidylcholine; PE, phosphatidylethanolamine; PS, phosphatidylserine; PSS, phosphatidylserine synthase; PSD, phosphatidylserine decarboxylase; PIP3, phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate; PLA2, phospholipase A2; LOX, lipoxygenase; NPD1, neuroprotectin D1 ((10,17S)-docosatriene).
- ↵* This minireview will be reprinted in the 2007 Minireview Compendium, which will be available in January, 2008. This work was supported by the intramural program of the National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism.
