DHA kalaöljy (Hee-Yong Kim)

http://www.jbc.org/content/282/26/18661.full
Kalaöljyn DHA metabolia hermokudoksen solussa.

LÄHDE:
Novel Metabolism of Docosahexaenoic Acid in Neural Cells Hee-Yong Kim Laboratory of Molecular Signaling, Division of Intramural Clinical and Biological Research, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, Bethesda, Maryland 20892-9410

Suomennosta:
Pitkäketjuisia monityydyttämättömiä rasvahappoja rikastuu runsaasti hermokudokseen Erityisesti DHA ( Docosahexaenoic acid (DHA²; 22:6n-3) on aivojen kaikkein runsain monityydyttämätön rasvahappo ja siteä kertyy solukalvojen aminofosfolipideihin. Monet tutkimukset ovat osoittaneet DHA- rasvahapon aivoiissa esiintyvän pitoisuuden olevan hermosolujen ja silmän verkkokalvosolujen optimaaliselle toiminnalle välttämätön tekijä. Vaikka DHA- rasvahapon essentiellin toiminnan taustamekanismeja ei ole voitu vielä tarkoin käsittää, on kuitenkin lisääntyvää näyttöä siitä, että sen sijoittautumisessa kalvofosfolipideihin ainutlaatuisessa aineenvaihdunnassaan omaa piilee jotain hyvin tärkeää.
Alla olevassa artikkelissa on katsaus hermosoluissa tapahtuvasta DHA rasvahapon rikastumisesta ja sen aineenvaihdunnasta ja pohditaan, mitä merkitystä näillä seikoilla on hermofunktiolle.

• MITEN DHA KERTYY HERMOSOLUUN? (Accretion of DHA in Neural Cells)

Tätä akregoitumista keskushermostoon tapahtuu aktiivisti kehitysjakson aikana. Tämä keskushermoston DHA, docosahexaenoic acid (4,7,10,13,16,19-22:6) on peräisin lähinnä plasmassa kiertävästä joko dietäärisestä DHA:sta tai maksan biosynteesin tuottamasta DHA: sta. Paikallistakin DHA-biosynteesiä esiintyy aivoissa, mikä onkin alternatiivi DHA-lähde aivoissa tapahtuvaan kumulaatioon.

On yleinen käsitys siitä, että DHA voi biosyntetisoitua alfalinoleenihaposta (α-linolenic acid (18:3n-3; 9,12,15-18:3), joka on lyhyempirakenteinen omega-3 linjan rasvahappo ja muitten esiaste, josta sitten ketjuja pidentämällä ja kaksoissidoksia muodostamalla kehkeytyy DHA-muotoakin.
Tämä alfalinoleenihapon pidentyminen ja lisäkaksoissidosten muodostuminen tapahtuu seuraavien vaiheitten kautta ( Kertauksena!)
Ensin tulee desaturaasi entsyymi tekemään lisäkaksoissidoksen:
(Linolenic acid is desaturated to 18:4n-3 (6,9,12,15-18:3) by Δ6-desaturase).

Sitten molekyyli pitenee C20 kokoon ( chain-elongated to 20:4n-3 (8,11,14,17-20:4).

Sitten tapahtuu muuttuminen solun endoplasmisessa verkostosssa EPA-hapoksi ( eicosapentaenoic acid (20:5n-3; 5,8,11,14,17-20:5) by Δ5-desaturase in the endoplasmic reticulum, ER).

Nisäkkäiltä on pystytty kloonaamaan sellaiset desaturaasientsyymit kuin delta5 ja delta 6 ( Δ5- and Δ6-desaturases).

C20: 5n-3 voi sitten pidentyä C22:5-n3 muotoon, muta tässä dokosapenta- muodossa tulee mutka eteen.

Kun olisi kyse delta4 -desaturaasista ja sen kohdan kaksoissidoksen muodostumisesta, jotat muodostuisi suoreaan C22:6-n3 dokosakesa, niin vastaavaa entsyymiä on tavattu vain mikrolevistä. Sen takia suoraan kaavamaisesti ei saada DHA ( C22:6n-3) muotoa sellaisesta muodosta kuin C22:5n-3.

Tässä tapahtuu eräänlainen ylihyppäys ja nisäkäskeho mieluiten pidentää ensin ketjun ikäänkuin ylipitkäksi C24 muotoon ja siten käsittelee sen sopivastai C22: muotoon

Dokosapenta-muoto 22:5n-3 pidennetään muotoon 24:5n-3 (9,12,15,18,21-24:5)
ja vvasta siinä pitkässä muodossa asettuu uusi kaksoissidos, joka on se kuudes "(hexa"kaksoissidos. ( Entsyymi on Δ6-desaturase) Tuote on 24:6n-3 (6,9,12,15,18,21-24:6).

Mutta nyt tarvitaan jatkossa aineenvaihdunnallisena apuna peroksisomeja nisäkäskehossa. Saatu pitkä rasvahappo 24:6n-3 kuljetetaan peroksisomeille. is Ne muuttamvat pitkän 6- kaksoissidosta sisälktävän rasvahapon kahta hiiltä lyhemmäksi, mutta edelleen 6 kaksoissidosta sisältäväksi DHA hapoksi. Tämä hiilien poispilkkominen tapahtuu betaoksidaatio-entsyymien avulla peroksisomeissa.

Peroksisomeista taas käsitelty DHA siirretään takaisin soluliman endoplasmiseen verkostoon(ER) ja nyt sitä sijoitetaan esteröitynä kalvon fosfolipideihin de novo synteesin aikana tai deasylaatio-reasylaatio reaktiolla.

Koska endoplasmisessa verkostossa (ER) tapahtuu sekä rasvahappojen (FA) että fosfolipidien(PL) biosynteesiä, jokin erityinen rasvahappovälituote saattaa joko sijoittautua fosfolipideihin sinänsä tai käydä läpi pidentymisiä ja tyydyttämättömien sidosten muokkautumisia, vaikka sanotaan samalla, että nämä prosessit eivät ole vielä oikein tarkasti käsitettyjä.

• MITÄ OMEGA-6 SARJAN LINOLIHAPOSTA TUOTTUU?

Linolihaposta (linoleic acid (18:2n-6) tuottuu kehossa näöillä mainituilla entsyymeillä n6- sarjan pitempiä tyydyttämättömiä rasvahappoja. Systeemi on analoginen tuon edellämainitun alfa-linoleenihapon entsymaattisen muokkaamisen kanssa.
Useimmissa kudoksissa tavallisesti havaittava pitkäketjuinen n-6-rasvahappo on arakidonihappo (arachidonic acid (AA) (20:4n-6).

Jos tämä pitenee ja saa lisää kaksoissidoksia, syntyy sarjansa DPA eli DPAn-6. Docosapentaenoic acid (22:5n-6, DPAn-6) ja sekin tarvitsee jatkossa peroksisomaalista käsittelyä kokonsa takia. Se käy peroksisomissa beta-oksidaation, mutta tuote on vähemmän kumuloituvaa kuin omega-3 (n-3) sarjan tuote. Mutta jos on puutetta omega-3 sarjan DHA-tuotteesta, niin tätä DPAn-6 muotoa tavataan aivoissa kertyneenä DHA.n sijasta, erityisesti kehitysvaiheessa, jolloin DHA:n saanti voi olla riittämätöntä.

Koska on selvästi havaittava tunnusomainen aivojen rasvahappoprofiili DHA rikastuneena tai DPAn-6 rikastuneena, saattaa seikka heijastaa aivospesifisyyttä rasvahappojen soluun otossa ja(tai) rasvahapposynteesin ja fosfolipideihin esteröitymisen säätymisessä.

• MAKSAN OSUUS DHA:n AINEENVAIHDUNNASSA

Maksaa pidetään DHA hapon pääasiallisena biosynteesipaikkana ja sieltä käsin sitä tulee aivojen saataville sen erityttyä kiertävään verivirtaan, josta aivot sitten sitä ottavat.

• AIVOKUDOKSEN OSUUS: VAIN ASTROSYYTIT SYNTETISOIVAT DHA:ta

Tarkattaessa aivokudoksen soluja, neuroneita (hermosoluja), astrosyyttejä, mikrogliasoluja ja oligodendrogliasoluja on todettu, että vain astrosyyteissä on kykyä syntetisoida DHA rasvahappomuotoa. Vaikka on todettu, että DHA pyrkii kumuloitumaan pääkohteenaan neuronit, niin hermosolu neuroni itse ei kuitenkaan pysty muodostamaan sitä. Nimittäin neuronilta puuttuu desaturaasientsyymin aktiivisuus.

Aivojen mikroverisuoniston endoteelisolukko pystyy myös pidentämään lyhempihiiliketjuisia rasvahappoja ja muokkaamaan niihin lisää kaksoissidoksia. Mutta niillä soluilla ei ole kuitenkaan loppuvaiheen reaktioihin kykyä ja ne eivät voi muokata esiin niin DPAn-6 ( 22:5n-6) kuin DHA ( 22:6n-3) muotoakaan, joita aivo kumuloisi.

Astrosyyteissä tapahtuvaan DHA-synteesiin vaikuttaa negatiivisesti esimuotoisen DHA:n saatavuus. Sen takia astrosyytissä tapahtuva synteesi edustaneekin hermosolujen DHA-kertymisessä vähäisempää lähdettä, jos verenkierron kautta saatavaa vvalmista DHA:ta tulee riittävästi.

Verenkierrossa kiertävän DHA:n sijoittaminen veriaivoesteen (BBB) läpi aivoihin näyttää olevan tärkeä reitti aivojen riittävien DHA-pitoisuuksien ylläpidossa.
Koe-eläimessä on todettu, että sen aivoissa tapahtuu vakioista muuntumista aivojen esteröityneen DHA:n ja plasman esteröitymättömän DHA:n kesken tiettyyn tahtiin: 2- 8% päivässä (In agreement with this notion, it has been shown that constant basal turnover of esterified DHA in the brain with unesterified DHA in plasma occurs at an estimated rate of 2–8% per day in adult rats).
Tavallisesti aikuisesta nisäkkäästä on vaikea vähentää hermokudokseen asettunutta DHA:ta, vaikka dieetin DHA olisikin niukkaa. Oletettavasti tämä johtuu siitä, että aivot ensisijassa suosivat DHA:n ottoa aivojen puolelle tukien perusmuuntumissuuntaa ( basal turnover) .
Jos niin on, että kehitysaikana ei saada riittävästi omega-3 rasvahappoja, ilmenee kyllä DHA:n menetystä, mutta sitä kompensoi DPAn-6 vastavuoroinen sijoittuminen, mikä taas viittaa siihen, että hermosolun kalvolla on tarve hyvin pitkäketjuisista (VLCFA) ja samalla hyvin monityydyttämättömistä rasvahapoista.
On raportoitu DHA-menetyksiä tapahtuvan myös ikämuutoksissa, Alzheimerin taudissa ja alkoholialtistuksessa.

• MITEN NEURONI OTTAA DHA-RASVAHAPPOA (Neuronal Uptake of DHA)

Tässä seikassa on DHA:n syntylähde tärkeä, siis onko se peräisin kiertävästä verialtaasta vai paikallista astrosyytissä syntetisoitua aivan neuronin lähitienoosta. Astrosyytin kalvoista voi helposti vapautua DHA rasvahappoa joko aivan perustilassa tai stimuloidussa tilassa ja sitä toimitetaan neuronille. Huolimatta neuronikalvojen suuresta DHA runsaudesta, sitä ei kuitenkaan helposti niistä vapaudu, vaan päinvastoin niitä pidättyy itsepintaisesti kiinni neuronissa sellaisissakin tilanteissa kuin arakidonihappoa (AA) jo voi vapautua. Kun ottaa huomioon astroglian neuronille tuottamat hermosolua tukevat neurotroofiset tekijät, niin DHA saattaa olla myös näitä troofisia tekijöitä. Soluviljelmillä onkin voitu osoittaa DHA rasvahapon edistävän hermosolun elossapysymistä ja erilaistumista niin muuntuneessa kuin primäärissä neuronisolussa.

Farmakologista näyttöä on DHA-vapautumisen välittymisestä ehkä kalsiumista riippumattomalla fosfolipaasilla (iPLA₂),. Arakidonia vapautuu sensijaan sytosolisella fosfolipaasilla (cytosolic PLA_2).

Neuronisolujen DHA-pitoisuuksien moduloimisessa lienee tärkeä juuri astrogliasta vapautuva DHA ja sen kannoilla tapahtuva neuronaalinen soluunotto. Vielä ei aivan täysin ymmärretä tätä astrosyytistä siirtymisen (transfer) kautta tapahtuvaa DHA rasvahapon neuroniinoton mekanismia

• VAPAITTEN RASVAHAPPOJEN DIFFUUSIO
  

Erilaisilla mallikalvoilla ja adiposyyteillä on osoitettu vapaitten rasvahappojen diffuusiota solukalvon läpi.

• PROTEIINIEN OSUUS RASVAHAPPOJEN SIIRTYMISISSÄ

Rasvahappojen siirtymisessä alueesta toiseen (translokaatiossa) on identifioitu proteiinien osuutta: translokaasientsyymi, plasmakalvoon sitoutunut rasvahappoja sitova proteiini, rasvahappojen kuljetusproteiini.

• ONKO HERMOKUDOKSEN SOLUILLA JOITAIN TÄLLAISIA SAMANKALTAISIA MEKANISMEJA?

Selvitettäväksi jää, onko DHA-rasvahapon otossa hermokudossoluihin toimimassa jokin samankaltainen mekanismi, mitä yllä juuri on mainittu. On osoitettu, että pitkäaikainen altistus etanolille voi vähentää astrogliasta tapahtuvaa DHA:n vapautumista ja se vähentää myös DHA:n sijoittumista neuroniin. Hermosolujen DHA- rasvahapon menetys on johdonmukainen seuraamus, jos kerran neuronin DHA:n saanti on estynyttä ja sellaistahan tapahtuu erityisesti pitkäaikaisessa etanolialtistuksessa aivosynapsien plasmamembraaneilla. Mutta etanoli voi lisäksi vielä indusoida DHA-rasvahapon kataboliaa oksidaatioteitse, mitä on maksasta osoitettu.

• DHA:n ja neuronin fosfatidyyliseriinin( PS) kertymä (DHA and Neuronal Phosphatidylserine (PS) Accumulation)

Normaaliolosuhteissa DHA rasvahappo ei esiinny vapaana, vaan fosfolipidiasemaan sn-2 esteröityneenä. Neuronin kalvoissa DHA todetaan rikastuneena aminofosfolipideihin kuten kefaliinin ( fosfoatidyylietanolaminiin PE) ja fosfatidyyliseriiniin (PS). Erityisesti sellaiseen aminofosfolipidilajiin kuin 1-stearyl-2-dokosahexaneyl- fosfolipidi ( 1-stearoyl-2-docosahexaenoyl (18:0,22:6) species).
Juuri tällaista lipidiprofiilia pidetään tiukasti yllä ja se lie tärkeä normaalissa aivofunktiossa. On otettava huomioon, että lipidimiljöö saattaa vaikuttaa kalvoproteiinien tai kalvojen kanssa vuorovaikutukseen asettuvien proteiinien funktioihin
Animaalisessa solussa PS, fosfatidyyliseriini, ei muodostu de novo-synteesiteitse, vaan eräänlaisten seriini- emäs -vaihtoreaktioitten kautta jo valmiina esiintyvistä kalvo-fosfolipideistä lesitiinistä ( PC, fosfatidyylikoliini) tai kefaliinista ( PE, fosfatidyylietanolamini) joko entsyymillä PS1 syntaasi (PSS1) tai vastaavasti PS2 syntaasi (PSS2).
(Fig. 2).

Nisäkäseläimistä on identifioitu ja kloonattu entsyymit PSS1 ja PSS2 maksasta tai munasolusta. On havaittu myös vastaavaa seriini-emäs- vaihtajaentsyymiä aivoista, (Molekyylipaino 100kD, mikä on suurempi kuin PSS1 tai PSS2 molekyylipainot).
Mammalian PSS1 and PSS2 enzymes have been identified and cloned from murine liver and Chinese hamster ovary cells. Seriini- emäs- vaihtoreaktio on energiasta riippumaton ja tapahtuu kalsiumista riippuvasti ER/mikrosomi alueessa ja ER-läheisissä mitokondriakalvoissa. Huomattavaa seriini-emäs- vaihtoaktiivisuutta on tunnistettu myös hermosolusooman plasmakalvosta ja synaptosomeista. Nämä mikrosomaaliset ja plasmamembraanin seriini-emäs vaihtoaktiivisuudet on raportoitu hermosoluista suurempina kuin gliasoluista. Vaikka PS molekyyli voi kierrättyä takaisin lesitiiniksi PC tai kefaliiniksi PE näillä emäsvaihtoreaktioilla (PSS), PS voi myös tulla kuljetetuksi mitokondriaan ja muunnetuksi PE:ksi PS-dekarboksylaasin (PSD) avulla. Itse asiassa PS-metabolian primääritien pitäisi olla juuri tämä mitokondriaalinen dekarboksylaatio ottaen varsinkin huomioon, että PS toimii nisäkässolujen kefaliinisynteesin (PE) pääasiallisena edeltäjämolekyylinä. PS-synteesin tai dekarboksylaatiossa ensisijaisen substraatin valinta on tärkeä määräävä tekijä , jotta neuronin kalvoon voisi kertyä aivan spesifisiä PS-lajeja.

Mikrosomaalisen entsyymiä PSS käyttäen on osoitettu esisijaissubstraatit kun muodostuu DHA-pitoisia fosfolipideitä AIVOISSA :
(18:0,22: 6 n-3 ; 18:0,22:5n-6; 18:0,18:1 ≥ 18:0, 20:4n-6 species)

Mitokondriaalista entsyymiä PSD käyttäen
(18:0,22:6 n-3-PS; 18:0,18:1 -PS; 18:0,20:4n-6-PS) AIVOISSA .

Ensisijaisesti muodostuu siis steariinihappo-DHA-fosfolipidilajeja molemmilla entsyymeillä mistä voisi päätellä DHA kumuloituu juuri fosfatidyyliseriineihin (PS), koska PS-biosynteesi DHA-sisältöisistä substraateista suosiutuu paremmin kuin epäsuositumpi dekarboksylaatiolla hajoittaminen.

On merkillepantava, että PS-synteesi DPAn-6 sisältävistä fosfolipideistä on myös aivoissa aktiivia, vaikka tämä konversio ei ole niin aktiivia kuin DHA-sisältävissä fosfolipidilajeissa. ( DPAn-6 voi korvata DHA:n menetystä omega-3 rasvahappojen dietäärissä vajeessa)
Erityisesti aivoissa esiintyy suosintaa PS-synteesille DPAn-6 lajien fosfolipideistä, kun taas sen lajin fosfolipidit ovat maksassa huonoja substraatteja.

• PS allas ( fosfatidyyliseriinifosfolipidin allas)

Vaikka elävä solu sääteleekin tiukasti fosfolipidipitoisuuksiaan, voi kuitenkin hermosoluissa aintulaatuisella tavalla DHA-status pystyä moduloimaan PS-allasta.

DHA rasvahappoa esiintyy hyvin vahvapitoisena ja samalla myös PS pitoisuudet ovat korkeita aivan tietyillä hermokudosalueilla kuten aivokuorella, hippokampissa, verkkokalvossa ja bulbus olfactorius-nimisessä alueessa, mihin viittaa myös PS-fosfolipidisynteesiaktiivisuuden tavat suosia DHA-rasvahappoa sisältäviä fosfolipidilajeja.

Sitävastoin muut kudokset kuin hermokudokset, kuten esim maksa ja lisämunuainen sisältävät suhteellisen matalia PS-fosfolipidipitoisuuksia ja niissä on myös DHA- rasvahappoa lähinnä vähäisenä osatekijänä.

• DHA RASVAHAPON PUUTE JA FOSFOLIPIDI PS

Omega-3 rasvahappojen vajeessa tapahtuva DHA-rasvahapon tyhjentyminen sijainneiltaan osoittautuu vähentävän selektiivisesti PS-fosfolipidiä hermokudoksista huolimata komensatorisesta DPAn-6 rasvahapon asettumisesta DHA:n asemiin. Tämä johtuu siitä, että tuo toinen pitkä rasvahappo DPAn-6 ei kykene täysin pitämään yllä PS fosfolipidin biosynteesin alkuperäisiä tasoja. Tämän, aivojen PS-fosfolipidin synteesissä "toiseksi parhaan substraatin" DPAn-6:n anto saattaa omata tärkeää merkitystä sikäli, että se estää PS-fosfolipidin edelleen vähenemisen ja täten pitää yllä suhteellisen korkeita PS-fosfolipidipitoisuuksia hermokudoksessa vieläpä DHA-rasvahappoa tyhjentävissäkin olosuhteissa.

• DHA RIKASTUS

Ja kääntäen ajatellen: Koeputkitutkimuksissa on havaittu, että DHA rasvahapporikastus voi indusoida PS-fosfolipidin kertymää hermosoluihin ja tämä ensikädessä siten, että alkaa kertyä stearyyli-dokosahexyyli-fosfatidyyliseriinilajia (18:0,22:6-PS).
Ajatellen aivojen mikrosomaalista PS-fosfolipidin biosynteeiaktiivisuutta havaitaan DHA- rasvahapon olevan tehokkaampi aiheuttamaan PS-fosfolipidin kertymää neuroniviljelmiin verrattuna DPAn-6 rasvahapon tehoon.
Mutta muut kuin neuroniperäiset solulinjat eivät ilmennä mitään lisääntynyttä PS-fosfolipidin määrää niin DHA rasvahaposta kuin ei myöskään DPAn-6 rasvahaposta. Tästä voi päätellä, että fosfolipidikirjo säätyy hermosoluissa eri tavalla kuin muissa soluissa.

Jos entsyymeitä PSS1 ja PSS2 koodaavat geenit pss1 ja pss2 hiljennetään hermosoluissa ei vaikutu PSS-entsyymin taso eikä DHA-rasvahapon indusoima PS-fosfolipidin akkumuloituminen, vaikka mRNA voitaisiin manipuloida onnistuneesti.
Ja samalla tavalla: jos näitä geenejä on yliexpressoituneena neuronisoluissa ei tuotu mitään vaikutusta PS fosfolipidin kertymiin. Tämä viittaisi siihen, että hermosolukalvojen PS-altaan moduloituminen DHA rasvahapon saatavuuden mukaan voi olla ainutlaatuinen mekanismi, mikä sallii elävässä solussa kalvon homeostaasin disruption.
Omega-3-rasvahappojen vajeen ohella voi myös pitkäaikainen etanolialtistus vähentää PS-fosfolipidin pitoisuuksia hermokudoksessa, kuten on osoitettu kehittyvän koe-eläinaivon hippokampista emon alkoholikonsumption jälkeen. Mutta tässä etanolin aiheuttamassa PS-fosfolipidin vähenemässä on syynä huonontunut PS-fosfolipidin biosynteettinen aktiivisuus eikä kuten omega-3 happojen puutteessa PS-fosfolipidin vähenemä sen takia, koska suosituimmat substraatit puuttuvat entsyymeiltä.

• FOSFATIDYYLISERIINI (Phosphatidylserine,PS). MIKÄ SILLE ON TYYPILLISTÄ?

Fosfatidyyliseriini (PS) edustaa nisäkkäitten solukalvoissa pääasiallista negatiivisestivarautunutta fosfolipidiä. Vaikka PS fosfolipidinä on konstitutiivinen solukalvon rakenteen komponentti, se osallistuu solun signalointiin tekemällä vuorovaikutuksen tärkeitten signaaliproteiinien kanssa aktivoimalla niitä. (Fig. 3). Kalvointerkation aste proteiinikinaasi C (PKC) nimisen entsyymin ja Raf-1 kinaasin kanssa riippuu kalvossa olevan PS-fosfolipidin pitoisuudesta.

On myös voitu osoittaa, että DHA rasvahappo estää neuronin apoptoitumista kiihdyttämällä Raf-1 ja Akt translokaatioita/aktivaatioita- ja tämän vaikutuksensa DHA suorittaa kyvyllään lisätä PS-fosfolipidiä neuronin kalvossa. PS-fosfolipidistä riippuvan Akt-translokaation/aktivaation tehostamisella voi olla merkitystä varsinkin solun elossapysymiselle suboptimaalisissa olosuhteissa, kuten esim silloin kun troofisia tekijöitä pääsee tyhjenemään johtuen PIP3-kehkeytymisen rajoittumisesta ( Kts. Lipositolifosfolipidin PI aineenvaihdunta, Fytiini)

Sellaisissa haittatilanteissa, missä solukuolema uhkaa PIP3-fosfolipidin taholta tapahtuvan signaloinnin vähentyessä, solu voitaneen pelastaa neuronaalisten solukalvojen korkan PS-fosfolipidipitoisuuden avulla.
Under such adverse conditions, cell death due to reduced PIP₃ signaling may be rescued by the high content of PS in neuronal membranes.
Näin ollen sitten solukalvojen kapasiteetti konsentroida PS- fosfolipidiä DHA- rasvahapon avulla on tärkeä määräävä seikka solun elossapysymissignaloinnin esiinmoduloimiseksi.

DPAn-6, jota pystyy kertymään DHA- rasvahapon sijasta omega-3- linjan happojen puuttessa, ei ole yhtä tehokas ( kuin DHA itse) aiheuttamaan PS-fosfolipidin kertymistä tai Akt-translokaatiota ja se on siis tehottomampi tukemaan neuronin elossapysymistä.

Samoin PS-fosfolipidin väheneminen neuronin solukalvoista pitkäaikaisen etnaolialtistuksen jälkeen aiheuttaa kannoilla neuronin apoptoosia,hermosolun ohjelmoitua kuolemista. Kun ottaa huomioon, että hermosolu ei uudistu helpolla, se näyttää omaavan aivan ainutlaatuisen varajärjestelmän varmistamaan elossapysymisensä. Tässä tarkoituksessa neuronit pitävät yllä korkeita PS-fosfolipidin kalvopitoisuuksia rikastamalla DHA rasvahappoa kalvoihinsa: (Tämä on dokosahexaeenihappoa ( omega-3 "kalaöljy", joka tunnetaan lyhennyksellä DHA).

• DOKOSAHEXAEENIHAPON AINEENVAIHDUTNA OKSIDAATIOTIETÄ Metabolism of DHA via Oxygenation

(Monityydyttämättömät rasvahapot ovat PUFA nimeltään, se tarkoittaa PolyUnsaturated Fatty Acids).

Näitä PUFA-happoja vapautuu hermosolun kalvon fosfolipideistä ja kun ne ovat vapautuneet, ne voivat alkaa aineenvaihtoa erilaisia teitä myöten. Ne voivat oksygenoitua syklo-oxygenaatio-reaktiossa tai lipo-oxygenaatio-reaktiossa tai sytokromista P450- riippuvassa mono-oxygenaatiossa. Moni muodostuneista tuotteista osallistuu jatkossa johnkin signaalitapahtumaan. (Näillä kaikilla runsailla tuotteilla on omat nimensä, sitä mukaa kuin niitä löydetään).

Erityisen paljon tuotteita on arakidonihapolla (AA) joka tulee omega-6-rasvahappo linjasta .Lipoxygenaasientsyymillä (LOX) siitä kehittyy metaboliitteja, jotka erityisesti vaikuttavat synaptisen funktion moduloimiseen.

Myös DHA, omega-3 linjan rasvahappo vaikuttuu tuosta samaisesta LOX- entsyymistä . Siis DHA on sen entsyymin substraatti. DHA- rasvahapon LOX- tuotteet nekin voivat toimia fysiologisissa oloissa signaloivina molekyyleinä. AIVOISTA on todettu entsyymien 5-LOX ja 12- LOX geenit. koe-eläimen aivokudos pystyy hydroksyloimaan Arakidonihappoa AA ja Dokosahexaeenihappoa DHA. Kuitenkin kun on tutkittu hydroksyloitujen tuotteiden raseemista stereokemiallista luonnetta, viittaa tulos vahvasti siihen, että ne ovat syntyneet peroksidatiivisesti ja nonentsymaattisesti

12- lipoxygenaasiaktiivisuutta esiintyy aivojen mikroverisuonissa ja käpylisäkkeessä, jossa on myös 15- LOX-aktiivisuutta. Vaikuttaa siltä, että LOX- aktiivisuuden ilmeneminen aivokudoksessa vaatinee tietyn stimuluksen tai patologisen tilan. Glukokortikoidistimulus aiheuttaa lisääntymista 5-LOX- mRNA:n ilmentymisessä ja 5-LOX-proteiinin translokaatiossa aivoon, mikä edustanee sen aktivoitumista.

Vapaitten radikaalien välittämä peroksidaatio ilmenee myös aivostossa aiheuttane prostaglandiinin kaltaisten molekyylien muodostumista arakidonihaposta F2- isoprostaaneja ja DHA.sta F4-neuroprostaaneja. Näitä tuotteita muodostuu arakidonihapon ja dokosahecaeenihapon kalvofosfolipideihin esteröityneen muodon alkuoksidaatiossa ja sitten niitä vapautuu. Vaikka F2-isoprostaania ja F4-neuroprostaania esiintyy normaalisti ihmisen aivoissa ja aivoselkäydinnesteessä, niin neurologisissa sairauksissa niiden määrä on noussut. Erityisesti F4- neuroprostaanit ovat koholla Alzheimerin taudissa eräissä aivokuoren alueissa viitaten siihen, että DHA- rasvahapon peroksidaatiotuotteet voivat toimia mahdollisina oksidatiivisen stressin biomerkitsijöinä neurodegeneratiivisessa taudissa.

Patologisissa tiloissa ( ischemia, kohtaus, trauma, infektio) entsyymin PLA2 aktivaation tuloksena aiheutuu nopoeasti arakidonihapon ja dokosahexaeenihapon vapautumisia.

Samaan aikaan aktivoituvat mikrogliat ja valkosoluja rekrytoituu aivokudoksiin kiertävän veren virrasta. Kintereillä seuraavat solu-solu- vuorovaikutukset saattavat kehkeyttää aivojen alueella erilaisia oxygenoituja aineenvaihduntatuotteita vapautuneista arakidonihapoista ja dokosahexaeenihapoista, kuten 5-LOX ja 15-LOX tuotteita
Ja lisäksi aktivoituneet mikrogliat generoivat reaktivisia happilajeja (ROS) lisäten oksidatiivista stressiä hermokudoksessa. On voitu osoittaa, että DHA voi muuttua 15- LOX-kaltaisen entsyymin vaikutuksesta (10, 17S) dokosatrieeniksi, jolla on suojaavaa vaikutusta. Sitä sanotaan neuroprotektiiniksi D1 (NPD1), koska se on neuroprotektiivinen. On osoitettu, että neuroprotektiiniä D1 aiheutuu iskemia-reperfuusiovauriossa ja se estää leukosyyttien infiltroitumista ja proinflammatoristen geenien ilmentymistä.

Alzheimer-mallissa tutkittuna NPD1 neuroprotektiini D1 osoittaa vaimentavansa Abeeta-42- peptidin aiheuttamaa neurotoksisuutta siten, että se saa aikaan neuroprotektiivisten geenien ja anti-apoptoottisten geenien ilmentymisen.
Vaikka´ biosynteesiaktiivisuustta onkin löydetty gliasoluista niin tämän neuroprotektisen peptidin NPD1 tuottuminen solu-solu-interaktion johdosta saattaa omata tärkeän roolin neuronin elossapysymisen tukena patologisissa olosuhteissa.

• YHTEENVETOA (Conclusions)

Dokosahexaeenihappo DHA vaikuttaa hermosolujen elossapysymiseen ja erilaistumiseen vaikuttamalla näitä tapahtumia vitaalisti signaloiviin seikkoihin. DHA:n spesifinen kertyminen hermosoluihin ja operoiminen metabolisin mekanismein muodostavat DHA:n keinon täten auttaa hermosoluja.
DHA saapuu aivoihin kiertävän verivirran mukana tai astrosyytit syntetisoivat sitä ja näistä lähteistä neuron sitä saa. Neuroni sijoittaa nopeasti DHA:n kalvojensa fosfolipideihin.
DHA rasvahapon sijoittamisesta neuronikalvoon seuraa, että PS-fosfolipidipitoiuudet nousevat (PS, fosfatidyyliseriini) . Tämä johtuu siitä, että PS-synteesin entsyymit antavat etusijan selaisille substraateille, jotka sisältävät DHA-rasvahappoa.
DHA rasvahapon biokemiallinen funktio PS-fosfolipidin hermokalvoon kertymisen edistämisessä on tärkeä pönkitys neuronin elossapysymisen ylläpidolle.
PS-fosfolipidin suuri pitoisuus hermokalvoissa taas kiihdyttää erityisesti Akt ja Raf-1 translokaatiot ja aktivaatiot.
PS fosfolipidistä riippuva Akt-translokaation kiihdyttäminen on erittäin tärkeä suboptimaalisissa tilanteissa, kun elonsignaalit ovat heikentyneet PIP3 signaalien taholta jostain syystä.
DHA rasvahapon aiheuttama Raf-1-transllokaation tehostaminen taas puolestaan vaikuttaa hermosolun erilaistumista, mikä on Raf-1- aktivaatiotapahtumasarjan alavirran tapahtumia.
DHA rasvahappo vapaana rasvahappona on troofinen tekijä, joka voi olla tärkeä myös hermosolun erikoistumiselle, koska DHA näyttää toimivan retinoidi X-reseptorin endogeenisena ligandina. Retinoidi X reseptori kuuluu tumareseptorien joukkoon (NR) ja ne ovat ligandilla aktivoituvia transkriptiotekijöitä.
Sitten on myös havaittu että Dokosahexaeenihappo DHA voi muuttua neuroprotektiiviseksi dokosatrieenimuotoiseksi NPD1, neuroprotekiini D1 joka voi patologisessa tilanteessa koitua neuronisoluille elossapysymisavuksi.
Yhteenvetona: tarvitaan DHA:n ja PS- fosfolipidin kertymistä neuroniin kehityksen aikana estämään epätarkoituksenmukaista solukuolemaa ja tukemaan neuronin erilaistumista.
The loss of DHA and PS, or interference in their accumulation by nutritional deprivation or in pathological states, may diminish protective capacity in the central nervous system, with significant implications for neuronal dysfunction.
DHA-rasvahapon ja PS-fosfolipidin menetys tai ravitsemuksellisen deprivaation vaikutus niiden kertymiseen tai patologiset tilat voivat vähentää keskushermoston suojautumiskykyä , mikä taas liittyy hermotoiminnan huonontumiseen.
On tärkeää ymmärtää hermosolun PS - fosfolipidin kertymisen spesifisen säätelyn luonne, koska DHA- rasvahapon neurotroofisen vaikutuksen kohteena on juuri PS- fosfolipidistä riippuva signalointi.
Edelleen tulee selvittää myös sekä lipidin että proteiinin pitoisuuksien metaboliset säätelyt ja entsyymin PSS posttranslationaaliset modifikaatiot ja muitten aivospesifisten seriini-emäs- vaihtajaentsyymien olemassaolo.
Elucidating the molecular mechanisms underlying the protein interaction with DHA-containing phospholipids, as well as identifying new target signaling proteins and metabolites involved in DHA protection, is another fruitful area for future research.
Tulevaiselle tieteelliselle tutkimukselle hedelmälliseksi alueeksi mainitaan seuraavat aihepiirit: DHA -rasvahappoa sisältävien fosfolipidien ja niitten kanssa vuorovaikutuksessa olevien proteiinien interaktion takana olevien molekulaaristen mekanismien selvitys; DHA-protektion tarkempi kartoitus: Löytyisikö uusia kohdetta signaloivia proteiineja ja metaboliitteja, jotka osallistuvat DHA:n vaikuttamaan protektioon.

Terminologiasta Footnotes

• ↵2 The abbreviations and trivial names used are: DHA, docosahexaenoic acid (22:6n-3); DPAn-6, docosapentaenoic acid (22:5n-6); AA, arachidonic acid (20:4n-6); 18:0,22:6-PS, 1-stearoyl-2-docosahexaenoyl-sn-glycero-3-phosphoserine; 18:0,22:5n-6-PS, 1-stearoyl-2-docosapentaenoyl-sn-glycero-3-phosphoserine; ER, endoplasmic reticulum; PC, phosphatidylcholine; PE, phosphatidylethanolamine; PS, phosphatidylserine; PSS, phosphatidylserine synthase; PSD, phosphatidylserine decarboxylase; PIP₃, phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate; PLA₂, phospholipase A₂; LOX, lipoxygenase; NPD1, neuroprotectin D1 ((10,17S)-docosatriene).
• ↵* This minireview will be reprinted in the 2007 Minireview Compendium, which will be available in January, 2008. This work was supported by the intramural program of the National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism.

References

1. ↵
   Salem, N., Jr., Litman, B., Kim, H. Y., and Gawrisch, K. (2001) Lipids 36, 945–959

   Medline
2. ↵
   Scott, B. L., and Bazan, N. G. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 86, 2903–2907

   Abstract/FREE Full Text
3. ↵
   Moore, S. A., Yoder, E., Murphy, S., Dutton, G. R., and Spector, A. A. (1991) J. Neurochem. 56, 518–524

   Medline
4. ↵
   Sprecher, H. (2000) Biochim. Biophys. Acta 1486, 219–231

   Medline
5. ↵
   Nakamura, M. T., and Nara, T. Y. (2004) Annu. Rev. Nutr. 24, 345–376

   CrossRefMedline
6. ↵
   Pereira, S. L., Leonard, A. E., Huang, Y. S., Chuang, L. T., and Mukerji, P. (2004) Biochem. J. 384, 357–366

   CrossRefMedline
7. ↵
   Galli, C., Trzeciak, H. I., and Paoletti, R. (1971) Biochim. Biophys. Acta 248, 449–454
8. ↵
   Moore, S. A., Yoder, E., and Spector, A. A. (1990) J. Neurochem. 55, 391–402

   CrossRefMedline
9. ↵
   Williard, D. E., Harmon, S. D., Kaduce, T. L., Preuss, M., Moore, S. A., Robbins, M. E., and Spector, A. A. (2001) J. Lipid Res. 42, 1368–1376

   Abstract/FREE Full Text
10. ↵
    Rapoport, S. I., Chang, M. C., and Spector, A. A. (2001) J. Lipid Res. 42, 678–685

    Abstract/FREE Full Text
11. ↵
    Favrelere, S., Stadelmann-Ingrand, S., Huguet, F., De Javel, D., Piriou, A., Tallineau, C., and Durand, G. (2000) Neurobiol. Aging 21, 653–660

    CrossRefMedline
12. Prasad, M. R., Lovell, M. A., Yatin, M., Dhillon, H., and Markesbery, W. R. (1998) Neurochem. Res. 23, 81–88

    CrossRefMedline
13. ↵
    Harris, R. A., Baxter, D. M., Mitchell, M. A., and Hitzemann, R. J. (1984) Mol. Pharmacol. 25, 401–409

    Abstract
14. ↵
    Garcia, M., and Kim, H. Y. (1997) Brain. Res. 768, 43–48

    CrossRefMedline
15. ↵
    Kim, H. Y., Edsall, L., Garcia, M., and Zhang, H. (1999) Adv. Exp. Med. Biol. 447, 75–85

    Medline
16. ↵
    Moore, S. A. (2001) J. Mol. Neurosci. 16, 195–200

    CrossRefMedline
17. ↵
    Markiewicz, I., and Lukomska, B. (2006) Acta Neurobiol. Exp. (Wars.) 66, 343–358

    Medline
18. ↵
    Akbar, M., Calderon, F., Wen, Z., and Kim, H. Y. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 102, 10858–10863

    Abstract/FREE Full Text
19. ↵
    Calderon, F., and Kim, H. Y. (2004) J. Neurochem. 90, 979–988

    CrossRefMedline
20. ↵
    Strokin, M., Sergeeva, M., and Reiser, G. (2003) Br. J. Pharmacol. 139, 1014–1022

    CrossRefMedline
21. ↵
    Kamp, F., and Hamilton, J. A. (2006) Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 75, 9–59

    CrossRefMedline
22. ↵
    Kalant, D., and Cianflone, K. (2004)) Curr. Opin. Lipidol. 15, 309–314

    CrossRefMedline

DHA ja aivovaikutus (2011)

DHA-pitoinen öljy moduloi aivon hemodynaamisia vasteita kognitiivisille tehtäville nuorissa terveissä aikuisissa.


Br J Nutr. 2011 Oct 3:1-6. [Epub ahead of print] DHA-rich oil modulates the cerebral haemodynamic response to cognitive tasks in healthy young adults: a near IR spectroscopy pilot study.

Jackson PA, Reay JL, Scholey AB, Kennedy DO.

Source

Brain, Performance and Nutrition Research Centre, Northumbria University, Newcastle upon Tyne, NE1 8ST, UK.

Abstract

The impact of dietary n-3 PUFA on behavioural outcomes has been widely researched; however, very little attention has been given to their impact on brain functioning in physiological terms.
Omega3-sarjan monityydyttämättömien ravintoperäisten öljyjen vaikutusta käytökseen on tutkittu laajasti. Kuitenkin niiden vaikutuksesta aivotoimintaan on annettu hyvin niukalti mitään fysiologisin termein selitettyä tietoa.

A total of twenty-two healthy adults took part in this double-blind, placebo-controlled study, wherein the cerebral haemodynamic effects of 12 weeks of daily dietary supplementation with either 1 g DHA-rich or 1 g EPA-rich fish oil (FO) or placebo (1 g olive oil) were assessed.

Tehtiin kaksoissokko- ja plasebokontrollissa tutkimus, johon osallistui 22 tervettä aikuista. He saivat käyttää 12 viikkoa ravintolisänä joko 1 grammaa DHA rikastetta tai 1 g EPA-rikastetta tai 1 g plasebona toimivaa oliiviöljyrikastetta. Heiltä selvitettiin tämän ravintolisän aivokuoren hemodynaamiikkan kohdistuvat vaikutukset. Miten?
Relative changes in the concentration of oxygenated Hb (oxy-Hb) and deoxygenated Hb were assessed in the prefrontal cortex using near IR spectroscopy (NIRS) during the performance of four computerised cognitive tasks.
Mitattiin prefrontaalisen harmaan aivokuoren Oxy-hemoglobiinin ja deoxygenoidun hemoglobiinin pitoisuuden suhteelliset muutokset neljändatorisoidun kognitiivisen tehtävän suorituksen aikana käyttäen tekniikkana NIRS, lähellä infranpunasäteilyä olevalla alueella toimivaa spektroskopiaa.
Supplementation with DHA-rich FO, in comparison with placebo, resulted in a significant increase in the concentrations of oxy-Hb and total levels of Hb, indicative of increased cerebral blood flow (CBF), during the cognitive tasks.
Plaseboon verrattuna DHA-rikasteinen kalaöljy vaikutti merkitsevän nousun oxy-Hb pitoisuuteen ja totaaliin Hb-tasoon, mikä viittaisi aivoverenkierron lisääntymään kognitiivisten tehtävien suorituksen aikana.
In comparison, no effect on CBF was observed following supplementation with EPA-rich FO, where concentration changes in the chromophores followed the same pattern as placebo.
Sen sijaan EPA-rikasteisen kalaöljyn vaikuttamat muutokset kromoforeihin noudattivat samaa tapaa kuin plaseboöljynkin-

These encouraging pilot data warrant further application of NIRS in this area.

Nämä rohkaisevat piloottitutkimustiedot antavat aiheen NIRS tekniikan käyttöön jatkossakin tällä alueella.

Mahalaukun suojakerrokset

LÄHDE: Branko S DUNJIC teki asiasta väitöskirjan GASTRIC MUCOSAL PROTECTION Endogena and exogena phospholipids (1993, Lund). Vastaväittäjänä näyttää olleen Helsingistä H Pamela. Tein muistiinpanoja näkemästäni väitöskirjasta, josta poimin tähän jonkin lauseen, koska kirja oli hedelmällisesti käsitellyt asiaa. Nyt (2007) samalla, että varsinaisia uusia lääkkeitä ei tältä alalta kovin runsaasti esiinny uusia,prostaglandiini misoprostol ja sukralfaatti ovat edelleen pitäneet paikkansa farmakopeassa. Niitä tämä väitöskirja arvioi vuonna 1993. Helicobakteerin häätö ( Nexium HP tyyppisesti) on välillä tullut Nobelin palkinnon indisoineena asiana kuvioihin mukaan ulcuksen hoidossa. Protonipumpun estäjien(ppi omeprazoli, pantoprazoli, lanzoprazoli, rabeprazoli, esomeprazoli) käyttö on alkanut vakiintua, samoin histamiini-2-reseptoriantagonistit(ranitidiini, famotidiini) pitävät vakaasti sijansa FASS2008:ssa. Vanhat antacidat pitävät sijansa myös siinä vaiheessa ( alumiini-, kalsium- ja magnesiumsuolat kuten Link, Novalucol, Rennie). Natriumbikarbonaattikin on joukossa ja Gaviscon algiinihappo sisältää myös runsaasti natriumbikarbonaattia.
Mutta miten on ulcus ventriculi statistiikka muuntunut 15-18 vuodessa, siitä pitää odotella tietoa lääkärilehdistä. Eräässä vuoden 2005 luennossa mainittiin että 10 % väestöstä kärsii mahahaavasta.(”Gastric ulcus, prevalence”)

Branko S Dunjicin kirjoituksessa avaintermeinä olivat mm sanat: gastrinen limakalvo (gastric mucosa); mahahaava ( peptic ulcer); PL, fosfolipidi; AA, arakidonihappo, C20:4 n6; DGDG, digalaktosyylidiasyyliglyseroli; LPC, lysofosfatidyylikoliini; NSAID, nonsteroidinen anti-inflammatorinen lääkeaine, kuten indometiini; PC, fosfatidyylikoliini eli lesitiini; PE, fosfatidyylietanoliamini eli kefaliini; PI, fosfatidyyli-inositoli eli lipositoli; SPH , sfingomyeliini.

• MAHAN LIMAKALVON RAKENTEESTA. Kirjassa kuvattiin ensin tarkasti, minkälainen on mahan limakalvo ja miten se toimii

GEELIMÄINEN MUCOSA JA MUKOOSASOLUT. Limakalvosolussa on pinnalla ( surface) mahan onteloon (lumen) päin sijaitseva pinnallinen mukoosageeli-kerros ( surface mucous gel layer). Pinta muodostuu kuoppia tekevästä poimuisesta epiteelistä, jossa on pinnallisia epiteelin limasoluja ( mucous cells). Niistä erittyi limaa (MUCUS) ja fosfolipidejä (PL) lumeniin ( onteloon päin). Myös bikarbonaatteja (CO3-) virtaa pintasoluista lumeniin päin. Epiteelisyvennyksiä kutsuttiin ”Gastric pits” nimellä ja niistä käsin virtaa syvemmältä maharauhas( gastric gland-) tasosta erittynytta happoa ja myös pinnallisemmasta osasta (gastric pit) limasoluperäistä limaa.
MAHARAUHASEN SOLUT. Pohjalla oleva gastrinen rauhanen on muodostunut epiteeliltään parietaalisoluista, endokriinisoluista ja pääsoluista. Niistä käsin erittynyt bikarbonaatti painui solujen tyvikalvon läpi kapillaariverisuoniteihin ja niissä nousi pintaan ja erittyi vasta pintaepiteelistä lumeniin.
TIGHT JUNCTIONS. Mukosaepiteeli muodosti tiiviitä liitoksia, (”tight junctions”) ja osallistui täten mucosan barrieritoimintaan, puolustuksellisen esteeseen, sillä lumenista käsin voi muuten diffundoitua takaisin protoneja, vetyjonia (H+) limakalvoon päin.
Vetyjonilla ja bikarbonaattijonilla on omat gradienttinsa geelikerroksen läpi.
FOSFOLIPIDEITÄ. Solussa sisällä on amfifiilisiiä fosfolipidejä sekä jyväisiä, joissa on intragranulaarisiakin fosfolipidejä ja sellaiset kalvorakenteet muodostivat myös minibarrierejä.
MAHAN LIMAKALVON RASITTEET Mahan limakalvon rasitteena ovat eri seikat kuten suolahappo (HCl), sapen mahdollinen reflux, takaisinvirtaustilanne, pohjukaisuolen nesteen leiskahtaminen takaisin päin, ravinnon erilaiset konsistenssit ja pH, osmolaalisuus, lämpötila, mikro-organismit, alkoholi, nikotiini ja lääkkeet. Mahan limakalvo joutuu tasapainottelemaan erilaisten endogeenisten ja exogeenisten rasitteiden kesken. Sen takia mahan pinta käsittääkin dynaamisen, monikomponenttisen ja hierarkisesti organisoidun barrierijärjestelmän ( puolustuksellisten esteitten järjestelmän), joka voi vastata esim hyperemialla, tulehdusmuutoksilla tai mukoosan korjaantumiskapasiteeteilla ja vastaa täten sekundääri ja tertiääritason puolustuksestakin. Se, millä strategialla gastrinen limakalvo voi toimia puolustuksellisena esteenä ( barrier) ja samalla suojautua suurelta määrältä vahingollisia tekijöitä ja kuitenkin pitää yllä hyvin hapanta fysiologista miljöötä, on väitöskirjan pohdinnan kohteena. Tämä onkin aika ihme. Eikä ole ihme sekään, että moni kärsii mahahaavasta.

• ANALYSOIDAAN MAHALAUKUN ERILAISIA STRATEGIOITA JA PUOLUSTUSKEINOJA

MAHALAUKUN SEINÄMÄN RAKENNE
http://cache.eb.com/eb/image?id=74315&rendTypeId=4
Jo mahalaukun rakenteen eri kerrokset makroskooppisestikin mahan sisäontelosta (lumen) kohti ulkopintaan on hierarkista strategiaa. Funktionaalinen anatomia on erittäin hienomikroskooppinen järjestelmä. Mahalaukku voi varastoida ruokaa ( fundus) ja prosessoida ravintoa sen imeytymistä silmälläpitäen. Tähän vaikuttaa kehon koko, muoto, dieetti ja aterioitsemisen tiheys.

1. MUKOOSA (limakalvo) Sisin pinta lumeniin päin
MAHAN PINTAKUOPAT ( Gastric pits, foveolae, crypta)
RAUHASMAHA (glandular stomach) on koko pinnaltaan ja kuopiltaan peittynyt pintalimakalvosoluihin ( surface mucous cells). Niitten kuoppien pohjalla on 1- tai useampi maharauhanen (Gastric glands) Maharauhasosassa on erilaisia soluja: parietaalisia soluja ( parietal cells, oxyntic cells), pääsoluja( chief cells, zymogen peptic cells) ja endokriinisia soluja (joista tulee mucus-limaa, acid, intrinsic factor, pepsinogeenia, hormoneja). Yhden kryptan pohjaan aukeaa yksi tai useampi gastrinen rauhanen.
MUKOOSAN POHJA, TYVIKALVO ( basal lamina, Basement membrane) on limakalvon alla ja erottaa seuraavasta kerroksesta, joka on Lamina propria.

2. SUBMUKOOSA ( limakalvon alainen kerros)
LAMINA PROPRIA-kerroksesssa on löyhää sidekudosta, verisuonia, hermoja, sileitä lihassoluja, fibroblasteja, mast-soluja, lymfosyyttejä, plasmasoluja, polymorfonukleaarisia valkosoluja, eosinofiilejä.
MUSCULARIS MUCOSAE on submucosan aluetta, sidekudosta, suurempia suonia ja hermoja. Siinä on Meissnerin plexus.

3. MUSCULARIS (lihaskerros)
MUSCULARIS PROPRIAE sisältää (lumenin eli ontelon puoleisia) vinoja, keskisempiä kiertäviä ja ( mahan pinnan puoleisempia) pitkittäisiä lihassäikeitä ja Auerbachin parasympaattinen hermoplexus sijaitsee kahden ulomman lihaskerroksen välissä.

4. SEROSA kerros
Mahaa peittää ulkopinnalla SEROSA kerros, se on sidekudosta ja mesoteeliä on sen päällä.

• MAHARAUHASET. Mahalaukun eri osissa on eri tavalla ryhmittyneitä rauhasia.

(1) CARDIA-seudun rauhaset Tämä vastaa mahan ylintä vyöhykettä, joka on lähinnä ruokatorvea ja siinä on mukoottisia ”mucous neck cells” ja endokriinisiä soluja, mutta parietaaliset solut ja pääsolut puuttuvat tästä vyöhykkeestä.
(2) OXYNTTISET rauhaset. Tämä vastaa mahan FUNDUS ja CORPUS-vyöhykettä. Tämä on varsinainen mahalaukun runko-osa. Fundus on ylempänä ja Corpus, erittävä osaa on keskistä mahalaukkua. Parietaalisolut pystyvät erittämään suolahappoa (HCl). Pääsolut erittävät ja syntetisoivat ja pepsinogeeniä. Neck- solut erittävät limaa ja endokriiniset solut erilaisia gastrisia hormoneita.
(3) PYLORISET rauhaset. ANTRUM alue, mahanportti, pylorinen vyöhyke. Tässä alueessa on soluja kuten 1- alueessa paitsi että on hieman myös parietaalisoluja. Rajan kuitenkin määrää se, että pääsoluja ei ole.
KTS KUVA GASTRISET EPITEELISOLUT http://images.3d4medical.com/Gastric-pit-11-image_RM5433.html

• Verisuonituksesta: mikrovaskulaarinen ja makrovaskulaarinen suonitus.
  

MAHALAUKUN LIMAKALVOLLA ON ERITYINEN MIKROVASKULAARINEN RAKENTEENSA. MAHALAUKUN VERENKIERROSTA suuntautuu kaksi kolmasosaa mahan runko-osaan (corpus).Yksi kolmasosa suuntautuu mahan ylempään fundusosaan. Vain alle 5 % suuntautuu mahan alempaan antrum-osaan, mahaporttiin päin. Verenkierrosta suurin osa menee mahalaukussa MUCOSAAN, limakalvoepiteeliin asti. Verenkierrollista verkostoa kutsutaan nimellä Plexus vascularis mucosae, limakalvon verisuonipunos. Siinä olevat tuovat valtimot ovat arterioles terminales. Niistä muodostuu MUSCULARIS MUCOSAE -kerroksen kapillaarit ja ne antavat verenkiertoa rauhasten pohjiin. Verenkierrollinen verkosto sijaitsee lähellä rauhasia ja ne kulkevat pystysuoraan, (vertikaalisti) rauhasten suunnan kanssa, kennomaisesti ympäröiden rauhasia kuin kuusikulmaisesti ulottuen mukoottisten epiteelisolujen alle. Ne keräävät sitten veren laskimopuolen pikkuvenuleihin heti mukoosan alta suoraan palaten submukoottisiin venaplexuksiin saamatta yhtään suoraa hiussuoniyhteyttä syvempään mukoosaan. (MAHAN PYLORINEN eli ANTRUM OSA ei omaa enää niin tiivistä suoniverkkoa) ”Acute angle”, jyrkkä kulma muodostuu subepiteliaalisten kapillaarien ja venuleiden välille. Subepiteelisesti on suurempia kerääviä pikku laskimoita, venuleita, kunnes ne sitten menevät läpi mukoosan ja submukosan.

• STRESSI ja MAHALAUKUN VERENKIERTO.

Tällaisella suonten erityisellä järjestymällä stressi merkitsee hankalaa tekijää. Stressi voi aiheuttaa tungosta pinnallisiin mukosassa oleviin suoniin ja sitä kautta aiheuttaa akuuttien eroosioitten, haavauman alkujen kehittymistä.Lisäksi suoniverkon läheisyys on parietaalisolujen suhteen tärkeä, samoin niiden kapillaarien (hiussuonien) ohuella aukkoisella endoteelilla on merkitystä sillä kapillaariveren kautta pääsee parietaalisoluista siirtyvä bikarbonaattijoni nousemaan kohti pintaepiteeliä. Tätä HCO3- jonin kuljetussysteemiä ei voi esiintyä niillä alueilla, mistä parietaalisolut puuttuvat, siis CARDIA ja ANTRUM –alueilla, joten voi ymmärtää, että sellaisille alueille voi helpommin kehittyä haavaumia.
Stressissä voi esiinty shunttivirtausta (oikovirtaa) arterioitten ja venojen välillä, mutta ei normaalioloissa. AV-shunttejä säätelee mukosan verenvirtaus sympaattisten ja parasympaattisten hermojen avulla, vain alle 3 prosenttia virtauksesta on täten säätyvää.

PÄÄTEARTERIAT (endarteriae) Mahalaukun pienessä kurvaturassa esiintyvät päätearteriat lähtevät mahanseinämän ulkopuolelta eikä submucosan verisuonipunoksesta käsin. Ne menevät läpi lihaskerroksen. Kun lihas supistuu nämä suonet tukkeutuvat. Jos mahalaukku joutuu hypermotiliteettitilaan, tällaisella liialla supistelulla on osuutta mahahaavan synnyssä.

(Mahalaukun makroverenkierrosta mainittakoon lyhyesti, että mahalaukulla on tavallaan komplisoitu, neljästä valtimosta tulevat suuren ja pienen kurvaturan myötäiset anastomoivat suonitukset ja niitä vastaavat neljien laskimoitten suonittamat alueet, sekä lymfakierron neljä aluetta. Imuneste palaa truncus lymfaticukseen. Laskimoveri menee V. portae teitse maksaan. Parasympaattinen hermotus tulee Nervus vaguksesta ja sympaattiset tulevat Sympatikus-rungosta).

• MAHALUKUN PUOLUSTUKSELLISIA TASOJA

• (1) MAHAHAPPO (HCl) on PUOLUSTUS SINÄNSÄ.

Varsinaisesti mahahappo sinänsä on ihmisen tärkeä puolustus, koska se on bakterisidinen. Jos tämä haponkehitys alenisi, siitä seuraa erilaisia bakteeri-infektioita. Mahahappo on todella hapanta, pH on alle 4.

• (2) GASTRISEN MUCUS-liman PUOLUSTUSTEHTÄVÄT: MUCUS JA MUSIINI

MUCUS on viskoelastista, veteen liukenematonta geeliä, jota takertuu epiteelisolujen kärkipintoihin. MUCUS on terveen limakalvon jatkuva peite. Dynaaminen tasapaino vallitsee pintaepiteelin presekretorisen liman ja intrasellulaaristen rakkuloitten sekä mukoottisten neck-solujen, mahan onteloon erittyvän liukoisen liman kesken.

MIKÄ ON MUKOOSIN LIMAN ( MUCUS) TEHTÄVÄ?
* Mucus suojaa mekaaniselta hiertymältä mahan liikkeissä ravinnon käsittelyn aikana.
* voi reagoida mahan lumenissa syntyvien happiradikaalien kanssa.
* voi pitää yllä pH-gradienttia epiteelisolupinnan ja mahalaukun ontelo osan välillä.
* estää H+ jonien takaisin diffuusiota.
* pitää yllä bikarbonaattibarrieria happoa kohtaan.
* sallii H+ jonien yhdensuuntaisen virtauksen.
* estää pepsinogeenin aktivaatiota ja pepsiinin takaisin diffuusiota
* voi lisäksi olla antibakterielli ja täten suojata alla olevaa epiteeliä.


Joneja pääse liman läpi, sellaisia joneja kuten H+ ja HCO3 sekä pienempiä molekyylejä, mutta suuria molekyylejä kuten pepsiini, ei pääse läpi.
Ei SAPPI eikä HAPPO muuta MUCUS-limaa. Mutta PEPSIINI voi progressiivisesti sulattaa geelikerrosta. Sellainen mekaaninen poisraappeutuminen ja proteolyysi balansoituu normaalisti liman uudiserittymisen kautta.

MUSIINI

MUSIINI on mucusglykoproteiini ja liman tärkein yksittäinen tekijä limakalvon suojaamisessa. MUSIINI-rakenne on hyvin hydratoitunutta polymeerimuotoa, jossa glykoproteiinialayksiköt ovat liittyneitä –S-S- silloilla proteiinialayksikön osuudelta. Vain tämä musiini kykenee sellaiseen ggelimuodostukseen, mikä on suojaavuudessa essentielli.
Geelirakenne luhistuu, jos glykoproteiinimakromolekyyli hajoaa alayksikköihinsä.
GLYKOPROTEIINIIN taas voi liittyä hydrofobisin voimin tai kovalentisti neutraaleja lipidejä, glykolipidejä, fosfolipidejä(PL) ja vapaita rasvahappoja. Nämä modifioivat fysikokemiallisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat osaltaan myös viskositeettiin ja liman kykyyn hillitä protoneja ( H+) palaamasta diffuusiolla. Nämä voivat vastustaa pepsiinin pyrkimystä sulattaa itse mahalaukkua.
GALAKTOOSI on liman pääasiallinen polysakkaridiosa.

• Millainen tilanne on mahahaavassa (ULCUS)?

Tällaisessa tilassa on yleensä liman geelirakenne heikompi, sen paksuus ja uudismuodostus on alentunutta, joten mahan limakalvoa suojaava vaikutus on silloin alentunut.

• (3) BIKARBONAATIN OSUUS

Bikarbonaatin (HCO3) ja suolahapon (HCl) eritysten suhde on normaalisti 1:0,5-5.
Mahalaukun FUNDUS- ja ANTRUM -epiteeliosat voivat erittää bikarbonaattia ekvivalenttisella nopeudella, mikä on 2-20 % basaalisesta happoerityksestä.
Bikarbonaatti (HCO3) kulkee limakalvon, mukoosan, läpi. Kulkeminen on joko metabolista transsellulaarista tai passiivia diffuusiota intersellulaarisia kanavia myöten. Puskuriteho ei riittäisi mahalaukun ontelon puolelle, ellei olisi sellaista hierarkistä järjestymistä: HCO3 erittyy sellaiseen vyöhykkeeseen, jossa tapahtuu rajoittunut sekoittuminen, kuten pintalimageelissä.
(H+)(HCO3-) jonigradientti tapahtuu tämän pinta limakerroksen läpi. Kyse on tehokkaasta puskuroimisesta ja MUCUS-BIKARBONAATTI-suojabarrierista, jossa on pre-epiteliaalista, extrasellulaarista neutralisaatiota
Lisäksi gastrinen epiteeli pystyy säätelemään intrasellulaarista pH:taan natriumin (Na+) ja protonin (H+) vaihtomekanismilla. Aktiivisti erittävät parietaalisolut aiheuttavat ”Alkaline tide”, alkaalisen tulvahduksen bikarbonaatti (HCO3-) joneja, joita pääsee kapillaariverenkiertoon ja ne nostavat epiteelisolun pintaan HCO3- pitoista verta, mitä tarvitaan sellaisten (H+) protonien neutraloimiseen, joita pääsee interstitiumiin, solunvälitiloihin.
BIKARBONAATIN ( HCO3-) eritystä säätelee vagaalinen kolinerginen stimulus ja intraluminaalinen happi.

• (4) SOLUN PLASMAMEMBRAANI JA TIIVIIT LIITOKSET (tight junctions)

Mahalaukun gastriset pääsolut ja pintaepiteelisolut sietävät yläpinnoiltaan korkeita happopitoisuuksia, mutta niiden tyvikalvoa lähellä oleva pinta ei siedä. Sen takia täytyy olla tiiviitä liitoskohtia (tight junctions.
KTS: http://www.nature.com/ng/journal/v33/n3/images/ng0303-328-I1.gif), joita on lähellä solujen kärkiosia, jolloin ne avustavat, ettei mahalaukun ontelosta käsin pääse molekyylejä diffundoitumaan takaisin parasellulaaritiloihin

• ASPIRIININ VAARA MAHALAUKUN LIMAKALVOLLE on mainittava aivan erikseen, sillä kansat käyttävät runsaasti aspiriinia. Mahan eri sairaustiloissa ja aspiriinin vaikutuksesta tulee tällaisiin tiiviisiin liitoksiin katkeamia. Prostaglandiinit yksinään eivät pystyneet estämään tiiviitteen liitosten vaurioita, jos oli kyseessä aspiriinin käyttö, koska siitä tulee lukuisia defektejä.

• (5) LIMAKALVON VERENVIRTAUS JA HERMOSTUS

Peptisessä mahahaavassa mikroverenkierto ei ole riittävää, niin että limakalvo saisi tarpeeksi bikarbonaatteja (CO3-), jolloin protonia( H+) pääsee diffundoitumaan liikaa sisäänpäin mahan seinämää kohti. Limakalvon sisällä alkaa tulla asidoosia ja limakalvo pääsee haavaantumaan.
Sympaattinen ja parasympaatinen hermojärjestelmä säätelee tärkeää mikrosirkulaatiota.
Mahaepiteelisolu ei siedä anaerobista tilaa ja joutuu tällöin helposti kuolioon, sillä hyvä kudoshapettuminen ja energia-aineiden saanti on sille välttämätön sen intrasellulaariseen aerobiseen metaboliaan.

• (6) EIKOSANOIDIKASKADI. ARAKIDONIHAPPO. PROSTAGLANDIINIT PGE.

KTS: Prostaglandiini PG2 synteesi arakidonihaposta käsin.
http://intmedweb.wfubmc.edu/grand_rounds/1999/Image21.jpg
SILEÄ LIHAS koettaa estää vaurion leviämistä submukoosan puolelle.
PROSTAGLANDIININ SYTOPROTEKTIOMEKANISMINA on saada sileä lihas rentoutumaan, relaksoitumaan. Prostaglandiinia voi muodostua arakidonihaposta, jota on kasvisöljyperäisestä ravinnosta tullut kehoon ja sitten sitä on sijoittunut solun fosfolipideihin(PL), mistä sitä voi aktivoitua korjaustilanteita varten (eikosanoidikaskadin avulla).
Jos PGE puuttuu kuten voi tapahtua esim. indometasiinilääkityksen vaikutuksesta, ANTRUM- osa mahalaukkua voi joutua voimakkaasen motoriseen aktiviteettiin ja mekaaninen vaurio vikuttaa limakalvoa.
Jos mahalaukku joutuu hyvinvahvaan hypermotiliteettiin, supistelee kovasti, siitä seuraa alueellista verenkierron vähenemistä ja niin limakalvoalue voi alkaa vaurioitua.

• (7) MITEN LIMAKALVO VASTAA TAPAHTUNEESEEN VAURIOON

Epiteeli koettaa palauttaa integraationsa ja korjata soluhierarkiaansa, pinnan mucosasolut, pääsolut, parietaalisolut, fibroblastit endoteliaalisolut. Jos limakalvo ärtyy, se alkaa erittää nopeasti limaa. Epiteelivauriokohtaan tulee eräänlainen limatulppa ”MUCOID CAP”, mikä on gelatinoosia limaa, soludebristä ja fibriiniä. TYVIKALVON pitää olla olemassa, jotta voi tapahtua essentielliä nopeaa solujen migraatiota ja restituutioprosessia. Tyvikalvo ( basaalimembraani) on hyvin herkkä hapolle ja sitä suojaakin tuo limatulppa, joka antaa alkaalisen ympäristön ja pitää pH:n korkeana Tähän auttaa tehokas bikarbonaatin erittyminen epiteelistä, verestä diffundoituvat passiivi bikarbonaatti ja plasmasta tihkuva bikarbonaatti. Nyt haittaisi, jos ravinnosta käsin ei saataisikaan bikarbonaatitukea ja silloin täysi korjaantuminen estyy. Samoin hidastuu korjaantuminen, jos tuo limatulppa ”mucoid cap” pääsee liian varhain mekaanisesti tai kemiallisesti poistumaan, sen hapon kestävyys on parempaa kuin silloin, jos sen mukoosa olisi spontaanieritystilassa.

Defensiivinen ( puolustuksellisen) vasteen mekanismina toiminee seuraava järjestelmä: Histamiinia, gastriinia, kolinergistä agenssia ja vagaalia stimulusta on samanaikaisesti nostamassa mahahapon eritystä ja samalla kehittyy reaktiivista hyperemiaa ( verevyyttä) mikä lisää happipitoisuutta ja antaa lisää energian lähteitä mukoosan puolustuksen ylläpitoon. Saadaan apua H+ protonien nopeaan eliminaatioon ja puskurointiin, kun H+ virtaa takaisin lamina propria- tasosta. ( Huom. Yleensä sanotaankin, että syömisen jälkeen kertyy ruoansulatuselimistoon verekkyyttä. Stressin välttäminen aterioitten yhteydessä olisi tärkeää, jotta tämä ruoansulatusprosessi saisi sujua luonnollisesti. Tietynlainen ruokatunti kuuluu asiaan, jotta ravinnon imeytymisen yhteydessä ei vain seuraisi kiputiloja, kramppeja ja koliikkeja ja limakalvon olosuhteiden kääntymistä mahahaavaa suosivaan suuntaan).
Sapen taurokoolihappo lisää gastrista eritystä.
MAST-solujen osuus.
Mast-solu sisältää vasodilataattoreita (PGD2, histamiinia, LTA, LTC, LTD, LTE). Mast-solut sekä exogeenisen vaurion aiheuttaja ja hapon takaisin limakalvoon päin diffundoituminen vaikuttavat yhdessä sensoristen afferenttien hermosolujen stimuloitumista submukoosan verisuonten lähellä. Tästä stimuloituu vasodilatatoristen neuropeptidien vapautuminen verenkiertoon.

MUKOOSAN VAURION KORJAANTUMISEN PERIAATE

Limakalvolla näyttää olevan pääperiaatteena pyrkimys täydelliseen korjaantumiseen ja vaurioituneen kohdan pois siivoamiseen.”REMOVE DAMAGED TISSUE and RESTORE a FUNCTIONAL MUCOSA”.

Jos vaurio on pinnallinen, nopea epiteelin uudistaminen tapahtuu - inflammatorinen prosessi käydään läpi ennen kuin proliferoituminen alkaa tapahtua (renewal, reconstitution, restitution). Epiteelisoluja migroituu lähialueilta ja ne peittävät paljaan alueen. Epiteelin integraatio ja jatkuvuus varmistuu. Tämä kyllä vaatii, että basaalimembraani on vielä ehjä. Tällaista tapahtuu normaalissa mahalaukussa. Mukoosan normaali protektio johtaa funktionaaliseen integriteettiin.

Syvemmässä vauriossa on basaalilamina tuhoutunut Tällöin prosessi on hitaampaa, inflammatorista reaktiota on, mitoottista prosessia on.

Jos haava on ollut syvä, siinä on voinut olla aluksi vain eroosio, jonka paraneminen ei ole ollutkaan riittävä. Paranemisessa vaikuttavat happo, pepsiini, lima, bikarbonaatti, happi ja ravintoaineet. Haavan toistumisessa mukosa-rakenteen paranemisen laatu haittaantuu.

• (6) (7) PROSTAGLANDIINIT JA MAHALAUKUN LIMAKALVON SUOJAVAIKUTUS. Lisätekstiä näistä. Detaljia
  

EIKOSANOIDI

Eikosa= 20. Eikosanoidit ovat ne rasvahapot, joissa on 20 hiiliatomia ketjuna ja jotka kuuluvat essentiellien monityydyttämättömien rasvahappojen johdannaisiin. Näistä kaikkein tunnetuin on arakidonihappo ja sitä esiintyy laajimmin luonnossa. Eikosatetraeeneja syntyy dieetin linolihaposta, joka on C18:2 rasvahappo: Linolihappo (C18:2 n6; dihomo-gamma-linoleenihappo C20:3 n6, arakidonihappo C20:4 n 6). Eikosapentaeeneja (EPA) syntyy alfa-linoleenihaposta C18:3 n 3; EPA, eikosapentaeeni C20:5 n 3.

Paikallinen työväline ARAKIDONIHAPPO
http://intmedweb.wfubmc.edu/grand_rounds/1999/Image21.jpg
Arakidonihappo (AA) on kehossa predominantti useimmissa kudoksissa ja se on sitoutunut solukalvojen fosfolipideihin (PL). Arakidonihapon vapautuminen näistä solukalvojen fosfolipideistä tapahtuu tarvittaessa entyymin PLA2- vaikutukseta, Tämä on fosfolipaasi A2. On erilaisia stimuluksia, joista tämä entsyymi alkaa toimia ja irrottaa arakidonihappoa fosfolipideistä, jossa se on säilössä ”vaarattomana varastoaineena” , siis reagoimattomana. Näitä PLA2 entsyymiä stimuloivia seikkoja ovat mekaaninen ärsytys, kemiallinen ärsytys, tulehdus, säteily, bakteerien endotoksiinit ja sappihapot.
Vapaa arakidonihappo (AA) on sitten sellainen substraatti, jonka tuntee moni entsyymijärjestelmä ja ne alkavat käsitellä tätä haluttua molekyylimuotoa (useita cis cis – rakenteita sisältävää PUFA- rasvahappoa: KTS: http://www.lipidlibrary.co.uk/Lipids/eicintro/index.htm ) erilaisissa eikosanoidijärjestelmän omissa entsyymiarsenaaleissa. Jos molekyyli vaikkapa joutuu (a) syklo-oksygenaasin (COX) vaikutukseen tai (b) lipoxygenaasien joukon (LO) modifioimaksi syntyy (a) erilaisia prostanoideja, kuten prostaglandiini (PG) , prostasykliini ja tromboxaani (TX) tai (b) eri leukotrieenejä (LT) . Muitakin mahdollisuuksia on kudoksesta riippuen. Tällaiset paikallisesti muodostuneet EIKOSANOIDIT eivät varastoidu, vaan ne syntetisoituvat hetkellisiin tarpeisiin. Niiden vaikutus on paikallista ja ne myös metaboloituvat paikallisesti. Niiden tarkoituksena on monipuolisesti vaikuttaa koko kehon parhaaksi ratkaisemalla lokaalinen ongelma paikallisesti. Ne ovat reaktiivisia. Niiden ylireaktioita ( hyperreaktiviteettia) hillitsemäänkin on repertuaari erilaisia lääkkeitä olemassa.

ENTÄ PROSTAGLANDIINI SUOJAAVANA LÄÄKEAINEENA?
Erästä valmista sytoprotektiivista prostaglandiinia ( misoprostol) on myös saatavana lääkkeenä ja sen tarkoituksena on estää mahan limakalvoa nekrotisoitumasta laajalta alueelta, mitä eri agenssit voivat aikaansaada. Olemukseltaan ei tällainen PGE-sytoprotektio ole mitään happoerityksen estämistä. Prostaglandiinit ja PGF2 beeta tai 6-ketoPGF1 gamma eivät vaikuta happoeritykseen, mutta ne suojaavat limakalvoa.

• (8) FOSFOLIPIDITKIN (PL) OVAT SYTOPROTEKTIIVISIA

Myös pinta-aktiivit fosfolipidit (PL) omaavat sytoprotektiivisuutta. Tätä sanotaan adaptatiiviseksi sytoprotektiivisuudeksi. Tällä vaikutetaan, että mahan limakalvon vastustuskyky vahvistuu ja endogeenistakin PGE-molekyyliä pääsee kehittymään ja MUCOID CAP- limatulppaa voi alkaa muodostua.

( PGE taas puolestaan vähentää syvempiä pintavaurioita ja solunekroosia, joka voi alkaa ulottua syvemmälle limakalvossa. Sanotaan, että se on limakalvoprotektiivinen (Mucosal protection).
Annettu PGE voi sitten stimuloida useimpia gastrisen puolustuksen tekijöitä. Se on edullinen kaikissa näissä seikoissa: MUCUS-synteesissä, MUCUS-erityksessä, MUCUS- viskositeetin kohottajana; MUCUS-geelikerroksen paksuuden lisääjänä; stimuloimassa bikarbonaatin eritystä (HCO3); atimuloimassa endoteeliä; rajoittamassa sitä verenkierron alenemista, mitä limakalvoverenkierrossa voi tapahtua; estämässä syvenevää mukoosanekroosia; stimuloimassa solujen vaihtuvuutta ja epiteelin migroitumista yli paljaan alueen; mukoosan integriteetin ylläpidossa, kun NSAID -käyttö on vähentänyt endogeenista PGE muodostusta.

• Lisää tekstiä (8) MAHALAUKUN FOSFOLIPIDEISTÄ ja PLA2 entsyymistäkin.

Endogeenisillä( kehon syntetisoimilla) fosflipideillä (PL) on tärkeä osuus gastrisessa limakalvobarrierissä. Fosfolipidien (PL) puute johtaakin tulehduksiin ja haavoihin. Lisäksi entsyymillä PLA2, fosfolipaasilla, on merkitys, koska sen estyminen voi pahentaa mahahaavaa, aiheuttaa lineaarisia ja täplikkäitä verenpurkaumia mahalaukussa ja limakalvo tulee herkemmäksi vaurioitumaan.

• FOSFOLIPIDIEN (PL) ERILAISISTA FUNKTIOISTA YLEISESTI OTTAEN

1. SURFAKTANTTEJA, PINTAJÄNNITYSTÄ ALENTAVIA AINEITA
Fosfolipidit toimivat surfaktantteina, pintajännitystä alentavina tekijöinä. Niiden painosta on vettä 55-75%. Usea niistä on ovat zwitter-joneja, kun niissä on negatiivinen varaus, anioninen osa ja positiivien varaus, kationinen osa. Lisäksi ne ovat amfipaattisia, koska niissä on hydrofiilinen osa ja hydrofobinen osa. Ne tavataan rajapinnoissa kuten solukalvoissa, muissakin rajapinnoissa kuten ihossa, nivelissä, peritoneumissa, perikardiumissa, pleurassa, veriaivoesteessä (BBB), ruoansulatuskanavan limakalvolla, hengitysteitten limakalvolla...

2. FOSFOLIPIDIEN ERITYISRAKENTEITA JA KONFIGURAATIOITA
Glyrerofosfolipidejä ( fosfoglyseridejä) on biologisissa kalvoissa ( memrbaaneissa) eri integratioita, eri aitioita muodostamassa.( mitokondriat, ym soluorganellikalvot, rakkulat)

FOSFOLIPIDIN (PL) RAKENTEESTA: Fosfatidejä, fosfatidyylejä (Pt), modostuu glyserolituman avulla. Glyseroliin voi esteröityä 1n- ja 2n- asemiin eri rasvahappoja (FFA) ja 3n- asemaan tulee fosforihappoa (P), jolloin muodostuu ydinmolekyyli fosfatidihappo (PA) ja se muodostaa erilaisia fosfatidyylejä.(Pt)
Lesitiini on fosfatidyylikoliini, PC ja se on erittäin hyvä limakalvopinnan vakauttaja ja sen päätyryhmä on vesiliukoinen ja muodostaa suoloja esim. Ca++ ja Mg++ kanssa
Kefaliini on fosfatidyylietanolamiini, PE. Se on zwitterjoni.
Lipositoli, fosfatidyyli-inositoli, PI, on anioninen surfaktanttina. (PI voi tietysti rikastua muotoon PIP, PIP2, PIP3 solukalvossa ja pilkkoutua signaalivälittäjiksi IP3 ja DAG).
Lisäksi on fosfatidyyliseriinia PS, joka myös anioninen surfaktantti.

ULCUS ja Fosfolipidit: Mahahaavat tapaavat olla mahan sisäpinnan poimujen harjoilla, missä fosfolipidikerrokset voivat helposti rikkoontua venytyksen takia.
ProstaglandiiniE2 (PGE2), joka relaksoi sileitä lihaksia, voi suojata fosfolipidikerroksien rikkoutumiselta.
Monessa antacida-lääkkeessä käytetty alumiinijoni (Al+++) voi aiheuttaa, että fosfolipidejä pakkaantuu tiiviimpään. Tällaiset metalliset kationit voivat neutraloida fosfolipidien zwitterjoneja niin, että niistä tulee pseudokationeja ja silloin niille tule voimakkaita elektrostaattisia sidoksia, esim NH4+ ammoniumiin ja mukoosan pintaan fiksoituu- COO ja SO3 joneja. Täten tulee yksinkertainen kerros monikerroksiseksi ja samalla stabiilimmaksi

3. FOSFOLIPIDIEN (PL) FYSIKAALISESTA MUODOSTA
Fosfolipidt (PL) muodostavat misellejä, rakkuloita, ykinkertaisia lamelleja tai monikerroslamelleja, lamellaarisia partikkeleita, tubulaarista myeliiniä. Endoplasminen retikulum (ER) on kalvojärjestelmä, mikä toimii myös fosfolipidien varastostruktuurina. Erityksen yhteydessä lamelleissa tapahtuu turpoamista, erkanemista, esim pinta-aktiivista myeliiniä muodostuu.

4. FOSFOLIPIDIEN METABOLISESTA SYKLISTÄ esimerkkejä
Esimerkiksi II tyypin pneumosyyteissä, mesoteliaalisissa soluissa, viskeraalisessa peritoneumissa ja epidermaalisissa soluissa syntyy surfaktantteja, niitä eritetään ja niillä on oma poistumisvauhtinsa. Keuhkoissa 10 -30 % surfaktanteista vaihtuu lepotilassakin jo yhdessä tunnissa. (Fosfolipidien aineenvaihdunta on niin nopeaa, että se ei siedä resurssimolekyylien puutetta ilman funktion kärsimistä jollain tavalla).

5. KEUHKOILE TYYPILLINEN SURFAKTANTTI
Erityisesti keuhkoille on tyypillistä (II-tyypin pneumosyyteissä) tuottaa dipalmityylilesitiiniä. Se on kaikkein pinta-aktiivisin pääkonstituentti. Se on sellainen lesitiinilaatu, jossa on glyseriditumaan esteröityneenä kaksi palmitiinihappoa (C16:0), jotka ovat kehon itsensä muodostamia , endogeenejä tyydytettyjä rasvahappoja.

6. ENTÄ MAHALAUKULLE TYYPILLISET FOSFOLIPIDIT?
Kun on otettu selvää, mitä nämä mahalle kudostyypilliset fosfolipidit ovat, on havaittu viittä eri fosfolipidilaatua ja 90 % mahalaukun PL-molekyyleistä on seuraavia tyyppejä: PC (lesitiini), PE (kefaliini) tai PI (lipositoli). Loput 10 % ovat LPC (lysolesitiini) tai SPH (sfingomyeliini) tyyppejä. Stressi vaikuttaa, että LPC osuus kasvaa. Siis lysolesitiini heijastaa epäsuotuista suuntaa ja on toksinen.

7. ENTÄ MITÄ RASVAHAPPOJA NÄMÄ FOSFOLIPIDIT (PL) MIELUITEN GENEETTISESTI LATAAVAT ITSEENSÄ MAHAN LIMAKALVOLLA?

Glyseridituman 1n-asemaan sijoittivat PC, PE JA PI ensisijaisesti palmitiinihappoa C16:0 tai steariinihappoa C18:0. Siis kovaa rasvaa, tyydytettyjä rasvahappoja, tyypillisiä "maitorasvoja". Mutta glyseridituman 2- asemaan ne sijoittivat mieluiten MUFA tai PUFA- kerta- tai monityydyttämättömiä rasvahappoja kuten öljyhappoa ( C18:1 n9), linolihappoa (C18:2 n6) tai arakidonihappoa (C20:4 n6) ensisijaisesti (tyypillisiä kasvisrasvoja)

8. PLA2 entsyymi

KUN FOSFOLIPAASI PLA2 jostain syystä vaikuttaa gastriseen fosfolipidikerrokseen, vapautuu arakidonihappoa (AA) ja tai lysolesitiiniä ( LPC) limakalvosta. Arakidonihappo joko inkorporoituu uudestaan tai osa siitä muuttuu prostanoideiksi, mikä on sama tapahtuma, mikä tapahtuu valtimosuonien endoteelilläkin.

Arakidonihapon suojateho johtuu
1. samalla LPC-molekyylin vähentämisestä rakenteessa ja
2. mukosan mikroverisuonten protektiosta.
LPC on tavallaan toksinen lipidi. Jos kuitenkin on annettava esim. tulehduksessa indometasiinia ja jos annetaan ensin arakidonia, LPC-pitoisuus ei päässyt niin paljon nousemaan.

ERILAISIA MAHALAUKUN LIMAKALVON SUOJATEKIJÖITÄ luettelona

Esim alkoholivauriota tai indometasiinivauriota vastaan
ARAKIDONIHAPPO SUOJATEKIJÄNÄ
Arakidonihappo on essentielli aines ravinnossa tai muodostuu ravinnon linolihaposta käsin ja se on prostaglandiinin prekursoriaine. Se alentaa selvästi mahalaukun limakalvon mukoosan vaurioitten määrää. Sen protektiivisuus sisältää useita seikkoja kuten:
(1) Arakidonihapolla on troofinen efekti.
(2) Arakidonihappo omaa angiogeenisen vaikutuksen limakalvossa.
(3) Prostaglandiiniksi muuttumisesta tulee lähinnä arakidonihapon edullisin vaikutus
(4) Prostaglandiini stimuloi mahalaukun limakalvon suojaavia tekijöitä.
(5) Fosfolipidikerros lisääntyy.
ARAKIDONIHAPON hyödyntäminen ravinnosta vaatii liukenemiseen, imeytymiseen ja inkorporoitumiseen riittävästi sappihappoja. Jejunumissa tapahtuu fysiologinen kuljetus. (Suoraa protektiivista efektiä arakidonihaposta taas ei saa ilman, etteikö se olisi ensin liuenneena jossain nonjonidetergentissä) Arakidonihappo (AA) voi tosin muuttua tunnissa prostaglandiiniksi(PGE) ja annettuna ennen indometasiinia se voi olla protektiivinen ja estää mikrovaskulaarisia vaurioita ja syvää nekroosia.
Onkin joskus sanottu, että 10 ml linolihappoa päivässä olisi suotuisa eräissä ulcustapauksissa - ainakin duodenaaliulcuksessa. Mutta nykyaikainen kasvisöljyjen ja varsinkin rapsiöljyn käyttö kyllä helpostikin täyttää tällaisen linolihapon tarpeen. Ýleensä kasvisöljyjen käyttö on jo omaksuttua. Asian pitäisi heijastua vähempinä mahahaavoina, arvelen.Linolihappolinjasta keho syntetisoi itse arakidonihappoa.

ONKO GLYKOLIPIDEISTÄ SUOJAA?
Digalaktosyylidiasyyliglyserolilla on ollut kroonisessa ulkuksessa ainakin jonkin verran suojaavaa tehoa. (Maidon käyttö avustaa kehoa saamaan kokoon tällaisia molekyylejä)

SOIJAPAVUT
Soijapavuissa on lesitiinilajeja, joissa on monityydyttämättömiä rasvahappoja ja niillä on ollut protektiivista vaikutusta. Ne ovat suojanneet esim akuuteilta indometiini- ja alkoholivaurioilta.
Myös kroonista indometiinivauriota vastaan soijalesitiineistä on hyötyä.
Jos soijalesitiinissä ei ole monityydyttämättömiä rasvahappoja, tehoakaan ei ole niin hyvin. (Soijapavut ja lesitiinit eivät ole olleet mikään varsinainen tavallinen kansanruoka Suomessa ennen vanhaan, mutta nykyisin onneksi yleistymään päin).

TUORE VIHERTÄVÄ BANAANIKIN SUSPENSIONA ON VATSALÄÄKETTÄ
Sellainen sisältää hyödyllisiä fosfolipidejä, tosin kulinaarinen nautinto banaanista on vähäisempi sen vihreässä vaiheessa ja massa tuntuu kuin takertuvan pitkin limakalvoja nielussa.
Sillä on akuutissa vauriossa jonkin verran suojavaikutusta niin alkoholin kuin indometiinin aiheuttamia akuutteja mahan limakalvovaurioita vastaan, myös indometiinin aiheuttamaa kroonistakin vauriota vastaan siitä on hieman hyötyä.

PEKTIINI
Pektiini on liukoinen kuitulaatu, joka on protektiivien mahan limakalvolle sekä alkoholin akuutteja että indometiinin akuutteja vaikutuksia vastaan.

MISOPROSTOL (ARTHOTEC, CYTOTEC) (FASS2008)
Synteettinen prostaglandiini E1 analogi. Se estää niin basaalia kuin stimuloitua mahanesteen eritystä, mitä stimuloi histamiini, pentagastriini, ravinto ja kahvi. Nekroottista limakalvovaurioita aiheuttavien aineiden vauriot vähenevät tästä lääkkeestä. Mukoosan protektiomekanismi on multifaktorielli. Suojaavan liman (MUCUS) eritys ja bikarbonaatin (HCO3) eritys lisääntyvät. Lääke antaa suojaa aspiriinin vaikutusta vastaan.

SUKRALFAATTI, SUCRALFATE ( ANDAPSIN; )(FASS2007)
Sukralfaatti on alumiinisuola sukroosi-oktasulfaatista, aluminiumsakkarosulfaatti
Näillä on jonkinlaista tehoa akuuttia alkoholivauriota vastaan, myös jonkin verran tehoa indometiinin kroonisia vaurioittavaa vaikutuksta vastaan. Suojaavuus tulee siitä, että molekyyli kiinnittyy mekaanisesti limakalvoon ja toisaalta molekyyli tukee suojatekijöitten vaikutusta, joten limakalvo tulee resistentimmäksi. Lääke myös kiinnittyy enemmän siihen limakalvoon, joka on vaurioitunutta.

Muistiin 2007-04-16 22:22
Mahan limakalvon endogeenisistä ja exogeenisistä fosfolipideista, hieman limakalvon MUCUS-asiasta. Ulcuksen protektiosta.
Luonnollisesti säännöllinen normaali ruoka on protektiivista.
Alkoholin ja tupakan välttö on protektiivista.
Särkylääkkeitten välttö on tietysti protektiivista.
Varsinkin aspiriini ja NSAID tyyppiset särkylääkkeet haittaavat mahalaukun limakalvoa.

(Blogiin 9.2. 2011 HUOM. tässä yhteydessä mainittiin inositoliryhmä vain ohimennen. Mahalaukkumiljöössä tapahtuu inositolipolyfosfaattien protonoituminen, joten ryhmän osallistuminen paikallisiin funktioihin mahansuojatekijänä lienee pienempi kuin muilla fosfolipideillä. Tästä pitää ottaa enemmän selvää, mitä PI ja IPx ryhmä tekee mahan funktion alueella.