Suuri löytö pienimmille lapsille_ Stor upptäckt för de minsta barnen
Historiaa surfaktantista_ Historien om surfaktant
Yhteenvetona_ Sammanfattat
SURFAKTANTIN PUUTE aiheuttaa keuhkosairautta ja kuuluu liian aikaisin syntyneitten olenaisimpiin morbiditeetin ja mortaliteetin syihin._Brist på surfaktant orsakar lungsjukdom och är en av de viktigaste orsakerna till morbiditet och mortalitet hos för tidigt födda barn.
Nykyaikaisen neonatologian suuria edistysaskeleita on ollut pintajännitysilmiön merkityksen löytö ja surfaktanttihoidon kehittely:_Upptäckten av ytspänningens betydelse och utvecklandet av surfaktantbehandling är ett av den moderna neonatologins största genombrott.
Maailman menestyksekkäimpiin surfaktantteihin kuuluva valmiste CUROSURF on kehitelty Tukholmassa Karoliinisessa instituutissa. _ Ett av världens mest framgångsrika surfaktantpreparat, Curosurf, är utvecklat vid Karolinska institutet i Stockholm.
Professori Bengt Robertson, joka siirtyi ajasta ikuisuuteen joulukuussa 2008, toimi monen vuoden ajan Tukholman Karoliinisessa Instituutissa ja oli surfaktanttitutkimuksen suuria edistyksellisiä hahmoja. _Den i december 2008 avlidne professor Bengt Robertson, under många år verksam vid Karolinska institutet i Stockholm, var en av surfaktantforskningens största förgrundsfigurer.
Tässä kerrotaan surfaktanttien loistavasta historiasta ja Bengt Robertsonin tutkimuksen ratkaisevasta merkityksestä sellaisen menetelmän kehittelyssä, millä on voitu pelastaa sadan tuhannen vastasyntyneen henki. _ Här berättas den fantastiska historien om surfaktant och om den avgörande betydelse Bengt Robertsons forskning haft för utvecklingen av en behandling som hittills räddat livet på 100 000-tals nyfödda barn.
Surfaktantin historia alkaa vuonna 1929, kun ruotsalaisjuurinen sveitsiläinen fysiologi Kurt von Neergaard teki paine- ja tilavuus-kokeiluitaan possunkeuhkolla ja osoitti, että ilman ja keuhkon välisessä rajapinnassa vallitsevalla matalalla pintajännityksellä on tärkeää merkitystä keuhkorakkuloiden stabilisoimisessa._ Historien om surfaktant börjar år 1929 då den svenskättade schweiziske fysiologen Kurt von Neergaard genom experiment med tryck–volymkurvor i grislunga visade att låg ytspänning i gränsskiktet mellan luft och lunga var viktigt för att stabilisera alveolerna [1].
Hän mainitsi myös työssään, että pintajännitys saattaa olla sellainen voima, joka vasta-vaikuttaa ensimmäisessä hengenvedossa vastasyntyneellä ja tätä voimaa tulisi tutkia tarkemmin. Mutta kukaan ei noudattanut von Neergaardsin neuvoa ja hänen havaintonsa jäivät melkein 20 vuodeksi tarkemmin selvittämättä. _Han nämnde också i sitt arbete att »ytspänning kan vara en kraft som motverkar första andetaget hos nyfödda och bör undersökas vidare«. Ingen följde dock von Neergaards råd, och hans observation förblev outforskad i nästan 20 år.
Jo vuonna 1903 oli Hochheim kuvannut hengitysvajeeseen menehtyneiltä vastasyntyneiltä hyaliinimembraanikeuhkon histopatologisena löytönä. Redan 1903 hade Hochheim beskrivit det histopatologiska fyndet av hyalina membran i lungor från nyfödda som dött i andningssvikt.
Hän selvitti nämä tuloksena henkeen aspiroidusta sikiövedestä ja sellainen käsitys pysyikin yleisesti hyväksyttynä vuosisadan puoleen väliin asti. Han förklarade dessa som resultatet av aspirerat fostervatten, och den uppfattningen förblev allmänt accepterad fram till mitten av seklet [2].
1940- 1950-luvuilla esiintyi hyaliinimembraanitauti(HMD) tavallisimpana kuolleisuuden syynä juuri ennenaikaisesti syntyneillä lapsilla. Under 1940- och 50-talen framstod hyaline membrane disease (HMD) som den vanligaste orsaken till mortalitet hos just för tidigt födda barn.
Peter Gruenwaldista, newyorkilaisesta patologista tuli sitten se, joka selvitti von Neergaardin havainnon osoittamalla 1947, että on olemassa pinta-aktiivisia aineita niissä keuhkouutteissa, jotka ovat kuolleena syntyneistä sikiöistä. Niinpä hän oli sitä mieltä, että on olemassa yhteyttä alveolaarisen pintajännityksen ja luhistuneen keuhkovolyymin kesken, mitkä ovat HMD:lle tyypillisiä seikkoja. _ Peter Gruenwald, patolog i New York, blev den som följde upp von Neergaards observation genom att 1947 visa att det fanns ytaktiva substanser i lungextrakt från dödfödda barn och föreslå en koppling mellan alveolär ytspänning och de sammanfallna lungorna, som är typiska för HMD [3].
Miltei samaan aikaan kaksi tutkijaa toisistaan riippumatta työskentelivät sellaisissa tutkimuksissa, jotka selvittivät kemiallisen sodankäynnin hermokaasujen vaikutusta keuhkoihin. _Ungefär samtidigt arbetade två forskare, oberoende av varandra, med att studera påverkan på lungorna av nervgaser vid kemisk krigsföring.
Toinen oli fyysikko Richard Pattle , joka kuvasi vuonna 1955 keuhkoödeemanvaahdon ilmakuplien olevan stabiileja ja hänen yhteenvetonaan oli, että niiden täytyy olla verhoutuneita jollain keuhkorakkulaperäisellä ainutlaatuisella aineella. _ Den ene var fysikern Richard Pattle, som 1955 beskrev att luftbubblorna i skummet från lungödem var stabila och drog slutsatsen att de måste vara täckta av en unik substans från alveolerna [4].
Hän puntaroi myöskin sitä, olisiko tällaisen aineen puuttuminen aiheuttamassa liian varhain syntyneitten lasten hengitysvaikeuksia. _Han spekulerade också i att frånvaron av en sådan substans kunde bidra till andningssvårigheterna hos för tidigt födda barn.
Toinen tutkija oli fysiologi John Clements. Hän oli ensimmäinen, joka mittasi eläimeltä keuhkouutteessa vallitsevan pintajännityksen. Möhemmin hän myöskin määritteli pinta-aktiivin materiaalin surfaktantiksi, pinta -aktiiviksi _ Den andre var fysiologen John Clements, som var den första att mäta ytspänning i lungextrakt från djur, och som senare även definierade det ytaktiva materialet som surfaktant (surface active) [5].
Averyn tiepyykki ja Patrick Keenedyn kuolema _Averys milstolpe och Patrick Kennedys död
Lastenlääkäri Mary Ellen Avery sairastui tuberkuloosiin aivan heti sen jälkeen kun oli valmsitunut lääkäriksi ja kuvaa itse , että sairaudesta toipumisen aikana häntä "puri keuhkofysiologian kärpänen"_ Barnläkaren Mary Ellen Avery drabbades av tuberkulos strax efter att hon tagit sin läkarexamen och beskriver själv att det var under konvalescensen efter sjukdomen som hennes fascination för lungfysiologi började.
Tutkijakoulutusaikanaan tri Jere Meadin fysiologisessa instituutissa Bostonin Harwardin yliopistossa 50-luvun lopulla hänen mielenkiintonsa kohdistui erääseen John Clementsin artikkeliin ja hän päätti käydä tämän laboratoriossa. _ Under forskarutbildning hos dr Jere Mead vid fysiologiska institutionen på Harvarduniversitetet i Boston i slutet av 1950-talet fångade John Clements artikel dr Averys intresse, och hon bestämde sig för att besöka honom i hans laboratorium [6].
Mel Avery kysyi Clementsiltä näin: "Minulla on vastasyntyneitä lapsia, joilla ei keuhkotilavuus pysy yllä, niin..., yksinkertaisesti ne pienet ilmakuplat luhistuvat kokoon. Mikä on se , mikä pitää keuhkon tilavuuden avoimena? Clements vastasi, että pinnan suuruus vaihtelee pintajännityksen mukana. _ »Jag har nyfödda barn som inte kan hålla kvar luft i sina lungor för att … ja, de små bubblorna kollapsar helt enkelt. Vad är det som håller lungorna öppna?« frågade Mel Avery. Clements svarade att ytans storlek varierar med ytspänningen.
Mary Ellen Avery palasi Bostoniin ja sai Jere Meadin vakuuttuneeksi siitä, että on kosntruoitava samanlainen laite, jollainen John Clementsilläkin on pintajännityksen mittaamiseen, siis yksinkertainen ns. Wilhelmy-vaaka. _, Mary Ellen Avery återvände till Boston och övertygade Jere Mead att bygga en liknande apparat som John Clements hade för att mäta ytspänning, en enkel så kallad Wilhelmy-våg.
Hän alkoi riuskaan tahtiin tehdä mittauksia heti syntymän jälkeen menehtyneistä vauvoista ja osoittautui pian, että vain HMD-materiaalia sisältävillä keuhkoilla ei ollut kykyä alentaa pintajännitystä. _Hon började raskt göra mätningar på obduktionsmaterial från barn som dött strax efter födelsen, och det visade sig snart att det bara var material från lungor med HMD som inte förmådde sänka ytspänningen.
Avery kuvaa myös, että yksinkertaisesti puristamalla pientä osaa keuhkokudosta saattoi jo nähdä eron, sillä HMD-keuhksota ei tullut mitään vaahtoa._Avery beskriver också att bara genom att klämma på en liten bit lungvävnad kunde man se skillnaden, det kom inget skum från HMD-lungor.
Sen jälkeen Avery ja Mead julkaisivat ratkaisevan artikkelin 1959, jossa osoitetaan, että HMD, jota nykyisin kutsutaan nimellä RDS ( respiratory distress -oireyhtymä) aiheutuu surfaktantin puutteesta. _ Avery och Mead publicerade därefter 1959 den avgörande artikeln som visar att HMD, numera kallat respiratory distress syndrome (RDS), orsakades av brist på surfaktant [7].
Siitä huolimatta, että RDS-taudin syy oli nyt selvillä, ei seuraavina vuosina saatu tehtyä yhtään edistysaskelta, mitä tuli taudin hoitoon._Trots att orsaken till RDS nu var känd gjordes inga stora framsteg under nästkommande år när det gällde behandling.
Sitten tapahtui jotakin, millä tuli olemaan suurta merkitystä surfaktanttitutkimukselle, nimittäin ne olosuhteet, joita liittyi Patrick Bouvier Kennedyn kuolemaan._ Så hände något som kom att få stor betydelse för den fortsatta surfaktantforskningen, nämligen omständigheterna kring Patrick Bouvier Kennedys död.
Patrick oli presidentti John F kenneryn ja Jacqueline Kennedyn poika ja hän syntyi akuttilla keisarinleikkauksella raskausviikolla 34, 7. elokuuta 1963 Otis Air Force Base Hospital-nimisessa sairaalassa Massachusettsissä._Patrick var son till president John F Kennedy och Jacqueline Kennedy och föddes, efter ett akut kejsarsnitt i motsvarande graviditetsvecka 34, den 7 augusti 1963 på Otis Air Force Base Hospital, Massachusetts.
Hän painoi 1 869 g ja siirrettiin heti syntymän jälkeen Bostonin lastensairaalaan, missä hän menehtyi 2 vuorokauden iässä hyaliinimembraanitautiin. _Han vägde 1 860 gram och flyttades strax efter födelsen till Boston Children’s Hospital, där han avled vid 2 dygns ålder till följd av HMD.
Tämän asian jälkilaineissa New York Times huomautti, kaikki mitä voidaan tehdä sellaisten alsten yväksi, joilla on HMD on veriarvojen monitoroiminen ja näiden normaalina pitäminen ja lisäksi lehti kirjoitti, että tämä taistelu Kennedyn lapsen elämästä menetettiin vain siksi, koska lääketiede ei ole vielä niin pitkällä, jotta voidaan saada aikaan jotain sellaista ainetta , mitä keho itse voisi tuottaa raskauden loppuvaiheissa. _I hans runa i New York Times noterades att allt som kunde göras för ett barn som drabbats av HMD var att monitorera blodvärden och försöka hålla dessa på en normal nivå samt att kampen för Kennedys barn förlorades endast därför att den medicinska vetenskapen ännu inte hade nått tillräckligt långt för att åstadkomma vad kroppen själv kunde göra under slutet av graviditeten.
Tämä vaikutti sitä, että yleinen tietoisuus HMD-taudista lisääntyi ja aktiivimpi tutkimus parantavan lääkkeen löytämiseksi virittyi. _Detta gjorde att den allmänna medvetenheten om sjukdomen HMD ökade och forskningen stimulerades till att än mer aktivt börja söka efter ett botemedel.
Surfaktantti- monimutkainen lipidi-valkuaisaine-aggrekaatti_ Surfaktant – komplext aggregat av lipider och proteiner
SURFAKTANTTI on monimutkainen lipidien ja proteiinien aggrekaatti, jota keuhkoalveolien II-tyypin solut muodostavat. _Surfaktant är ett komplext aggregat av lipider och proteiner som bildas i lungans alveolära typ II-celler.
Siinä on pääasiassa PL( fosfolipidejä) (80-90%) ja tämä on tyydytettyä lesitiiniä (DPPC) , ja vastaa surfaktantin ainutlaatuisesta kyvystä alentaa pintajännitystä ohuessa rajapinnassa, mikä muodostuu alveolien sisäpuolen ilman ja veden väliin._ Det består huvudsakligen av fosfolipider (80–90 procent), och det är mättat fosfatidylkolin (dipalmitoylphosphatidylcholine, DPPC) som svarar för surfaktants unika förmåga att sänka ytspänningen i det tunna gränsskiktet mellan luft och vätska på alveolernas insida.
Surfaktantti käsittää neljä eri proteiinia, joista surfaktanttoiporteiinit B ja C (SP-B ja SP-C) ovat välttämättömiä surfaktantin kyvylle levittäytyä ja muodostaa ohutta pintakalvoa._ Surfaktant innehåller också fyra specifika proteiner, där framför allt surfaktantprotein B och C är nödvändiga för surfaktants förmåga att sprida sig och bilda en tunn ytskiktsfilm.
Tällä kyvyllä on näyttänyt olevan ratkaiseva vaikutus eri tyyppisten surfaktanttien hoitotehoon._ Detta har visat sig ha avgörande betydelse för hur effektiva olika typer av surfaktant är vid behandling [8].
RDS kohtaa liian varhain syntyneitä vauvoja_ RDS drabbar för tidigt födda barn
RDS on tyypillinen hengityksen häiriö, joka kohtaa liian varhain syntneitä vauvoja, joiden keuhkot voat epäkypsät ja pääasiallisin syy on surfaktantin puute. _ RDS är den karaktäristiska andningsstörning som drabbar för tidigt födda barn med omogna lungor och orsakas huvudsakligen av brist på surfaktant.
Järjestelmä, jossa syntyy endogeenistä surfaktanttia, alkaa kehkeytyä jo noin 20. raskausviikon tienoolta, muta alveolaaristen II-typin solujen ja surfaktanttivarasto on vielä riittämättömiä. _Systemen för att syntetisera endogen surfaktant börjar etableras redan från omkring graviditetsvecka 20, men antalet alveolära typ II-celler och förråden av surfaktant är otillräckliga (Figur 1).
Keuhkojen surfaktanttivarasto on noin 2-10 mg/ kilo, jos lapsella on RDS ja se on ennenaikainen, kun taas terveellä täysaikaisella lapsella vastava pitoisuus on 100 mg/ kg. _Lungans surfaktantpool är cirka 2–10 mg/kg hos ett underburet barn med RDS, jämfört med cirka 100 mg/kg hos friska fullgångna barn [9, 10].
Korkea alveolaarinen( keuhkorakkulan) pintajännitys mikä seuraa surfaktantin puutteesta, johtaa pienien ilmateiden luhistumiseen, kollapsiin, uloshengityksen aikana. _Den höga alveolära ytspänningen orsakad av brist på surfaktant leder till att de små luftvägarna tenderar att kollapsa vid utandning.
Atelektaasit, ilmattomat keuhkokudoskohdat, vaihdellen alueettain ylilaajentuneitten kohtien kanssa , johtavat taas puolestaan epätasaiseen ventilatioon ( keuhkotuuletukseen), keuhkoepiteelin vaurioitumiseen ja plasman proteiinien vuotoon keuhkorakkuloitten puolelle, mikä johtaa histopatologisesti tyypillisten hyaliinikalvojen muodostumiseen (HMD). _ Atelektaser, omväxlande med regional överdistension, leder i sin tur till ojämn ventilation, epitelial lungskada och läckage av plasmaproteiner in i alveolerna, vilket resulterar i bildningen av de histopatologiskt karaktäristiska hyalina membranen.
Kliininen taudinkuva on seuraava_ Den kliniska bilden är:
•Nopeasti paheneva hengittämsien häiriö ja tiheä hengitys, "murahtava" uloshengtys kykiluiden alla ja välissä näkyvät sisäänvetäytymiset. _ snabbt progredierande andningsstörning med takypné, exspiratorisk »grunting« samt sub- och interkostala indragningar
•Hapenpuute ja kohoava hapentarve, usein myös respiratorinen asidoosi sekundäärisenä hiilidioksidin kertymiselle._ hypoxi med stigande syrgasbehov och ofta respiratorisk acidos sekundärt till koldioxidretention
•Keuhkoröntgen osoittaa yleisesti alentunuta ilmapitoisuutta, difuusia hienojyväisyyttä lungröntgen med generellt nedsatt lufthalt, diffus fingranulär teckning och luftbronkogram.
Hoitamattomana RDS-mortaliteeti on korkea. Obehandlad RDS har hög mortalitet.
Alveolääriset tyypin II solut kypsyvät kyllä nopeasti, kun on lapsi alkaa syntymän yhteydessä hengittää kaasupitoista ilmaa, mikä tarkoittaa sitä, että taudinkuva kääntyy hengissä selvinneillä lapsilla useimmiten 72 tunnissa, kun endogeeninen surfaktantin tuotanto on päässyt käyntiin. _ Alveolära typ II-celler mognar dock snabbt efter påbörjad gasandning vid födelsen, vilket betyder att hos överlevande barn vänder sjukdomsförloppet oftast inom 72 timmar då den endogena surfaktantproduktionen kommit igång [11].
Tie surfaktanttihitoon johtaa Tukholman kautta_ Vägen mot surfaktantbehandling går via Stockholm
Pian Patrick Kennedyn menehtymisen jälkeen julkaistiin kaksi tutkimusta synteettisellä surfaktantilla hoidetusta RDS-tauti tapauksesta._ Strax efter Patrick Kennedys död publicerades två studier med syntetisk surfaktant för behandling av RDS [12, 13].
Kummassakin käytettiin sumutettua DPPC lesitiiniä ja tulos oli tyrmäävä. Tehon puuttumisen syyn havaitsi 1970 luvun alussa Tukholmassa Bengt Robertson ja obstetrikko Göran Enhörning. _ I bägge användes nebuliserat DPPC, och resultaten var nedslående.Orsaken till den uteblivna effekten uppenbarades i början av 1970-talet i Stockholm av Bengt Robertson, tillsammans med obstetrikern Göran Enhörning.
Robertson ja Enhörning osoittivat, että instilloitaessa luonnollista surfaktanttia suoraan henkitorveen keskoskaniineilla saatiin aikaan normaali keuhkojen laajeneminen ja eläimet pysyivät hengissä. _ Robertson och Enhörning visade att genom instillation av naturlig surfaktant direkt i trakea på prematura kaniner åstadkoms normal lungexpansion, och djuren överlevde [14].
Löytö siitä, että hoidon teho riippui surfaktanttivalmisteesta, jonka tulee sisältää luonnollisia surfaktanttiproteiineja jaantotavasta bolusannoksena suoraan henkitorveen, mikä oli ratkaiseva edistysaskel surfaktanttitutkimukselle ja johti kliinisiin tutkimuksiin asti._ Upptäckten att behandlingens effekt var beroende av att surfaktantpreparationen innehöll naturliga surfaktantproteiner och att surfaktant administrerades som en bolusdos direkt i trakea var det avgörande genombrottet för surfaktantforskningen och ledde fram till kliniska studier.
Amerikassa käytti Forest Adams luonnollista surfaktanttiliuosta lehmän keuhkosta tehdessään koetta lampaan keskosella.Ennenkuin hän ehti alkaa tutkimuksiaan vastasyntyneillä lapsilla, niin hänen entinen työtoverinsa Tesuro Fujiwara, joka oli palannut Japaniin, julkaisi vuonna 1980 ensimmäiset tutkimukset keskoslapsien surfaktanttihoidosta . _ I USA använde Forrest Adams en naturlig surfaktantlösning framställd från kolunga i försök med prematura lamm. Innan han hann påbörja studier på nyfödda barn publicerade en av hans forna medarbetare, Tetsuro Fujiwara (som återvänt till Japan), år 1980 de första resultaten av surfaktantbehandling till för tidigt födda barn.
Fujiwara antoi kymmenelle kohtalaisen kypsälle lapselle modifioitua naudan surfaktanttia ( surfafaktantti-TA) (gestaatioikä 30 v) ja hän osoitti että pienessä ajassa lasten hapetusaste parani dramaattissti._ Fujiwara gav modifierad bovin surfaktant (surfaktant-TA) till 10 relativt mogna barn med en gestationsålder kring 30 veckor och visade att inom kort tid förbättrades syresättningen dramatiskt [15].
Samaan aikaan teki Tukholmassa töitä Bengt Robertsson ja kehitteli yhdessä kliinisen kemistin Tore Curstedtin kanssa possunkeuhksota surfaktantin, jota kutsuttiin Curosurf-nimellä. Tämä tulee sanoisto Curstedt- Robertsons surfaktant). _ Samtidigt i Stockholm arbetade Bengt Robertson vidare och utvecklade tillsammans med kliniske kemisten Tore Curstedt en porcin surfaktant (från grislunga) som de kallade Curosurf (Curstedt–Robertsons surfaktant).
KI laboratoriossa tapahtui tätä koko valmistusproessia monet vuodet possun keuhkosta geelikromatografian avulla lopulliseksi surfaktanttiliuokseksi, jossa on polaarisia lipidejä ja surfaktanttiproteiineja._ Hela framställningsprocessen, från grislunga genom gelkromatografi till den slutliga surfaktantlösningen bestående av polära lipider och surfaktantproteiner, ägde under många år rum vid laboratoriet på Karolinska sjukhuset.
Eräänä päivänä Curosurfin valmistuksen käydessä täydellä höyryllä 1983, soitti laboratorioon toiminnajohtaja St.Göranin lastenklinikasta, professori Rolf Zetterström ja kysyi voisiko mahdollsiesti tät surfaktanttia antaa pienelle tytölle, jolla oli vaikea RDS ja joka ilmeisesti menehtyisi. _ En dag år 1983 när arbetet med att utveckla Curosurf pågick för fullt ringde verksamhetschefen på S:t Görans barnklinik, professor Rolf Zetterström, till laboratoriet och frågade om det var möjligt att ge surfaktant till en liten flicka med svår RDS och som sannolikt inte skulle överleva.
Bengt Robertson ja Tore Curstedt eivät epäröineet ja pian voitiin todistaa, kuinka ensimmäinen ruotsalainen lapsi oli saanut surfaktanttihoitoa ja muuttui syanoottisen sinervästä ruusun punervaksi mutamassa minuutissa. _ Bengt Robertson och Tore Curstedt tvekade inte, och kunde snart bevittna hur det första svenska barn som behandlats med surfaktant gick från svårt cyanotiskt till rosigt inom loppet av några minuter.
Bemngt Robertsonista tuli taustavoimanlähde Curosurf-perheeseen. Tämä oli ryhmä eurooppalaisia neonatologeja ja surfaktanttitutkijoita, joiden tehtävänä oli testata Curosurfia suurehkoissa, randomisoidusissa tutkimuksissa. _ Bengt Robertson blev den drivande kraften bakom det som senare kom att kallas »the Curosurf family«, den grupp av europeiska neonatologer och surfaktantforskare som bildades för att testa Curosurf i större, randomiserade studier.
Syksyllä 1984 oli Bengt Robertsonin kotona Tukholmassa juhla-aterialla eräs näistä tutkijoista Henry Halliday Belfastista ja nytkin otettiin yhteyttä Bengt Robertsoniin kesken kaiken erään vakavasti sairaan lapsen takia._ Hösten 1984, under en middagsbjudning hemma hos Bengt Robertson då en av dessa forskare, Henry Halliday från Belfast, var på besök i Stockholm, blev Bengt återigen kontaktad angående ett svårt sjukt barn.
Bengt ja muut kiirehtivät heti taksilla laboratorioon hakemaan Curosurfia. Kun Henry Halliday näki dramaattisen positiivisen tehon surfaktanttikäsittelystä, hän pyysi muutamia annoksia mukaansa ja palasi Irlantiin Tässä sitten Curosurf oli ensimmäistä kertaa export-tavarana. _ Bengt och de övriga satte sig genast i en taxi och åkte till laboratoriet för att hämta Curosurf. När Henry Halliday såg den dramatiskt positiva effekten av surfaktantbehandlingen bad han att få med sig några doser hem till Irland. Därmed hade Curosurf för första gången gått på export.
Eurooppalainen multicenter- tutkijaryhmä Bengt Ro Forskargruppen johdassa osoitti 1980-lopulla ja 1990 alussa usein tutkimuksin, että Curosurf käsittely vähensi neonataalia mortaliteettia ja ilmarinnan riskiä 50%:lla ja annos sekä optimaalinen käsittelyaika määriteltiin._ The Collaborative European Multicenter Study Group med Bengt Robertson i spetsen demonstrerade sedan under slutet av 1980-talet och början av 1990-talet i ett flertal stora studier att behandling med Curosurf minskade neonatal mortalitet och risken för pneumotorax med cirka 50 procent samt definierade dosering och optimal tidpunkt för behandling [16, 17].
Surfaktanttihoito nykyään ja tulevaisuudessa_ Surfaktantbehandling i dag och i framtiden
Nykyään on surfaktantti pitkälle kehitelty lääke neonataalin RDS-taudin hoidossa antenataalien steroidien kanssa kiirehtimässä keuhkon kyspymistä ja näistä johtuukin, että myös äärimmäisen varhaisiakin keskoisia on pysynyt hengissä._ I dag är surfaktant ett väletablerat läkemedel vid behandling av neonatal RDS som, tillsammans med antenatala steroider för att påskynda lungmognad, har gjort det möjligt för även extremt underburna barn att överleva.
RDS- indikaation lisäksi on useita mahdollisia muitakin indikaatioita surfaktanttihoidolle, ennen kaikkea sellaiset tilat ja sairaudet , joissa endogeenisen surfaktantin inaktivoitumisella on osuutta, kuten mekoniumin ( lapsenpihkan) sisäänhengittämisessä ja neonataalissa keuhkokuumeessa, jos sitä aiheuttaa B-ryhmän streptokokit. Kuitenkin on osoittautunut, että lääketeho on heikompi näissä kuin RDS-taudissa. _ Förutom RDS finns flera andra potentiella indikationer för surfaktantbehandling, framför allt tillstånd och sjukdomar där inaktivering av endogen surfaktant bidrar, som mekoniumaspiration och neonatal pneumoni särskilt om den är orsakad av grupp B-streptokocker. Det har dock visat sig att effekten är mindre uttalad än vid RDS och att högre och tätare doser oftast krävs [18, 19].
Kaikki tehokkaat surfaktanttivalmisteet, mitä nykään on käytössä, ovat luonnollisia johdannaisia eläimen keuhkosta, mutta vaikka on teoreettista riskiä tartunnan välittymisestä ja immunologisista reaktioista, ei tämän tyypin negatiivisia sivuvaikutuksia ole koskaan raportoitu._ Alla effektiva surfaktantpreparationer är i dag naturliga derivat från djurlunga, men även om det finns en teoretisk risk för smittöverföring och immunologiska reaktioner har den typen av negativa bieffekter aldrig rapporterats.
Kun on pystytty luonnehtimaan surfaktanttiproteiineja rekombinantin DNA-tekniikan avulla, on nykyään mahdollista valmistaa modifioituja humaaneja surfaktanttiproteiinejakin. _ Genom karaktäriseringen av surfaktantproteinerna, och med hjälp av rekombinant DNA-teknik, är det numera möjligt att framställa modifierade humana surfaktantproteiner.
Työtä tehdään mm Bengt Robertsonin ja Tore Curstedtin laboratoriossa tuottamalla täysin synteettistä proteiineja sisältävää surfaktanttia, , mikä tulevaisuudessa tulee helpottamaan tuotantoa ja alentamaan tämän lääkkeen ksutannuksia. _Arbete pågår bland annat vid Bengt Robertsons och Tore Curstedts laboratorium med att producera en helsyntetisk surfaktant som innehåller proteiner, vilket i framtiden både kan underlätta produktionen och sänka kostnaden för läkemedlet.
Surfaktantti täytyy edleleen annostaa trakeaan instillaationa , koska surfaktanttisumutteet eivät vieläkään ole onnsituneet._ Surfaktant måste fortfarande ges som en trakeal instillation, eftersom försök med att nebulisera surfaktant hittills inte varit lyckosamma.
Tämä taas merkitsee sitä, että intubaatio on välttämätön toimenpide lääkkeen annossa ja hoito annetaan usein samassa yhteydessä kun repiraattori kytketään irti. _ Det innebär att intubation är nödvändig för administration av surfaktant, och behandlingen ges oftast i anslutning till respiratorvård.
Itse asiassa suurin keuhkovaurion riski on epäkypsän keuhkon ylipaineventilaatio respiraatorissa ja Skandinaviassa onkin pitkä ja menestyksekäs traditio varhaisella CPAP hoidolla, myös hyvin nuorille keskosille, mikä kansainvälisesti katsoen heijastuu frekvenssilktään harvana respiraattorihoitofrekvenssinä ._ Övertrycksventilation av omogna lungor i respirator är dock i sig en av de största riskfaktorerna för lungskada, och i Skandinavien finns en lång och framgångsrik tradition av tidig behandling med CPAP (continous positive airway pressure, på svenska kontinuerligt positivt luftvägstryck) även till mycket underburna barn, vilket reflekteras i internationellt sett mycket låg frekvens av respiratorvård [20].
Nämä lapset tarvitsevat kaikesta huoliamta surfaktanttia, mikä on johtanut surfaktantin antotekniikan kehittämiseen, annostus suoritetaan hyvin lyhytaikaisella intubaatiotekniikalla nimeltä INSURE ( intubation- surfaktant- extubation) Tämä metodi on arvioitu Bengt Robertsonin eläinmallissa ja se on osoittanut parempaa tehon kestoa yksittäisten surfaktanttiansoten jälkeen._ Dessa barn behöver trots allt surfaktant, vilket har lett till utveckling av en teknik för surfaktantadministration under en mycket kortvarig intubation, så kallad INSURE (intubation–surfaktant–extubation) [21, 22]. Metoden har utvärderats i Bengt Robertsons djurmodell och visat sig förbättra effektdurationen efter en enstaka dos surfaktant [23].
Fokus inom neonatologin ligger för närvarande starkt på icke-invasiv ventilation. INSURE-metoden har därför under senare år rönt stor uppmärksamhet. Det finns ännu ingen internationell konsensus om optimal inledande ventilationsstrategi vad gäller för tidigt födda barn, inte heller vad gäller tidpunkt och metod för att ge surfaktantbehandling. Två stora internationella projekt är nyligen publicerade [24, 25], och flera pågår som förhoppningsvis kan ge svar som leder till ytterliggare förbättrade förutsättningar för våra allra minsta barn.
Tore Curstedt osallistuu kehitysyhteistyöhän italialaisen Chiesin kanssa, joka tuota Curosurfia. Tore Curstedt deltar i utvecklingssamarbete med Chiesi, Italien, som producerar Curosurf, och har erhållit finansiellt stöd från samma företag.
PROFESSORI BENGT ROBERTSON (1935- 2008)_ Professor Bengt Robertson 1935–2008
Professori Bengt Robertson kuoli 7. joulukuuta 2008 pitkän sairauden jälkeen Hän oli surfaktanttitutkimuksen pioneeri, ja hänen työnsä ansiosta on saatu suurta kansainvälinen menestystä surfaktanttitutkimuksen alalla. _ Den 7 december 2008 avled Bengt Robertson vid 73 års ålder efter en längre tids sjukdom. Han var en pionjär inom surfaktantforskningen vars gärning rönt stor internationell framgång men som förblivit relativt ouppmärksammad nationellt.Bengt Robertson on tukholmalainen, valmsitui lääkäriksi karoliinisesta instituutista 1960 ja teki väitöskirjansa 1968 aiheesta: intrapulmonaristen arterioitten asema terveellä vauvalla ja suurten arterioitten transpositiotilassa. _ Bengt Robertson växte upp i Stockholm, tog läkarexamen vid Karolinska institutet 1960 och disputerade 1968 på en avhandling med titeln »The intrapulmonary artery pattern in normal infancy and in transposition of the great arteries«.
Hän työskenteli perinataalipatologina samalla kuin suoritti laboratoriossaan surfaktanttitutkimusta ja vuonna 2000 hänestä tuli avustava professori. _ Han arbetade som perinatal patolog samtidigt som han bedrev sin banbrytande forskning vid laboratoriet för surfaktantforskning, och utnämndes år 2000 till adjungerad professor.
Hän oli erinomainen opettaja ja opinto-ohjaaja. Koko joukko opiskelijoita ja vierailevia luoennoitijoita on etsiytynyt häne laboratorioonsa ja heistä usea on jatkanut edelleen menestyksekkään tieteen alueella. _ Han var en ypperlig lärare och handledare. Ett stort antal studenter och gästforskare har sökt sig till hans laboratorium, av vilka flertalet gått vidare och blivit framgångsrika forskare.
Kansainvälisesti on Bengt Robertson saanut useita kunnianosoituksia, mm ns. arabialaisen Nobelin palkinnon lääketieteestä 1996._ Internationellt belönades Bengt Robertson med ett flertal hedersbetygelser, bland annat King Faisal International Prize for Medicine 1996, även kallat det arabiska Nobelpriset.
Ruotsissa hänen työtään on huomioitu kuninkaallisen tiedeakatemian palkinnolla 1998 ja Lars Werkö-palkinnolla sydän-keuhkorahastosta vuonna 2004. Nämä palkinnot hän jakoi Tore Curstedtin kanssa. Hänen tieteelliset julkaisunsa ovat yli 700 ( noin 270 originaaliartikkelia, 150 katsaust , useita abstrakteja ja 5 kirjaa). _ I Sverige har hans arbete uppmärksammats genom pris från Kungliga vetenskapsakademien 1998 och Lars Werkö-priset från Hjärt–lungfonden år 2004, båda tillsammans med Tore Curstedt. Hans vetenskapliga produktion uppgår till mer än 700 vetenskapliga publikationer (cirka 270 originalartiklar, 150 översiktsartiklar, otaliga abstrakts och 5 böcker).
Bengt Robertsonilla oli myös taiteellinen ja luova puolensa ja hän julkaisi useita kirjoja, joissa oli lyhyitä novelleja ja runoja, ennen kaikkea japanilaista haiku-runoutta. :Bengt Robertsson hade också en konstärlig och kreativ sida och publicerade flera böcker med korta noveller och dikter, framför allt japansk haikupoesi.
Hän oli myös hyvä soittamaan useita isntrumentteja ja sujuvaa kielitaitoa hänellä oli monessa kielessä, mikä osaltaan vaikutti hänen suurta kansainvälista verkostoaan._ Han var en duktig musiker som spelade flera instrument och en språkbegåvning som talade många språk flytande, vilket bidrog till hans stora internationella nätverk.
Hänen hautajaisiinsa kertyi kollegoita Kiinasta, USA:sta , IsostaBritanniasta ja useista muista maista ja he muistelivat hänen fantastisia tutkimuspanoksiaan, briljanttia tieteellistä ajattelutapaansa sekä hänen lämmintä, aitoa peroonallisuuttaan. Vid hans begravning samlades kollegor från Kina, USA, Storbritannien och flera andra länder och mindes inte bara hans fantastiska forskningsinsatser och briljanta vetenskapliga sinne utan också hans varma, opretentiösa personlighet.
Häntä itseään jäädään kaipaamaan, mutta hänen elämäntyönsä tulevat edelleen stimuloimaan ja inspiroimaan tutkimusta koko maailman vastasyntyneitten eduksi._ Bengt Robertson lämnar ett stort tomrum och stor saknad efter sig, men hans livsgärning kommer att fortsätta stimulera och inspirera forskningen till nytta för nyfödda barn runt om i världen.
Artkkelin viitteet. Referenser
1.Neergaard v: Neue Auffassungen uber einen Grundbegriff der Atemmechanik. Z Gesamte Exp Med 1929, 66:373-394.
2.Hochheim K: Uber einige Befunde den Lungen von Neugeborenen und die Beziehung derselben zur Aspiration von Fruchtwasser. Centralbl Pathol 1903, 14:537-538.
3.Gruenwald P: Surface tension as a factor in resistance of neonatal lungs to aeration. Am Jj Obstet Gynecol 1947, 53:996-1007.
4.Pattle RE: Properties, function and origin of the alveolar lining layer. Nature 1955, 175(4469):1125-1126.
5.Clements JA: Surface tension of lung extracts. Proc Soc Exp Biol Med 1957, 95(1):170-172.
6.Physician Mary Ellen Avery in Changing the face of medicine, www.nlm.nih.gov/changingthefaceof medicine/
7.Avery ME, Mead J: Surface properties in relation to atelectasis and hyaline membrane disease. AMA J Dis Child 1959, 97(5, Part 1):517-523.
8.Robertson B, Halliday HL: Principles of surfactant replacement. Biochim Biophys Acta 1998, 1408(2-3):346-361.
9.Adams FH, Fujiwara T, Emmanouilides GC, Räihä N: Lung phospholipids of human fetuses and infants with and without hyaline membrane disease. J Pediatr 1970, 77(5):833-841.
10.Hallman M, Merritt TA, Pohjavuori M, Gluck L: Effect of surfactant substitution on lung effluent phospholipids in respiratory distress syndrome: evaluation of surfactant phospholipid turnover, pool size, and the relationship to severity of respiratory failure. Pediatr Res 1986, 20(12):1228-1235.
11.Rodriguez R, Martin R, Fanaroff A: Respiratory Distress Syndrome and its management. In: Neonatal-perinatal medicine: diseases of the fetus and infant. Edited by Fanaroff A, Martin R, vol. 2, 7th edn. St Louis: Mosby, Inc; 2002: 1001-1011.
12.Robillard E, Alarie Y, Dagenais-Perusse P, Baril E, Guilbeault A: Microaerosol administration of synthetic beta-gamma-dipalmitoyl-L-alpha-lecithin in the Respiratory Distress Syndome: A preliminary report. Can Med Assoc J 1964, 90:55-57.
13.Chu J, Clements JA, Cotton EK, Klaus MH, Sweet AY, Tooley WH, Bradley BL, Brandorff LC: Neonatal pulmonary ischemia. I. Clinical and physiological studies. Pediatrics 1967, 40(4):Suppl:709-782.
14.Enhörning G, Robertson B: Lung expansion in the premature rabbit fetus after tracheal deposition of surfactant. Pediatrics 1972, 50(1):58-66.
15.Fujiwara T, Maeta H, Chida S, Morita T, Watabe Y, Abe T: Artificial surfactant therapy in hyaline-membrane disease. Lancet 1980, 1(8159):55-59.
16.Collaborative-European-Multicenter-Study-Group: Surfactant replacement therapy for severe neonatal respiratory distress syndrome: an international randomized clinical trial. Pediatrics 1988, 82(5):683-691.
17.Speer CP, Robertson B, Curstedt T, Halliday HL, Compagnone D, Gefeller O et al: Randomized European multicenter trial of surfactant replacement therapy for severe neonatal respiratory distress syndrome: single versus multiple doses of Curosurf. Pediatrics 1992, 89(1):13-20.
18.Sun B, Herting E, Curstedt T, Robertson B: Exogenous surfactant improves lung compliance and oxygenation in adult rats with meconium aspiration. J Appl Physiol 1994, 77(4):1961-1971.
19.Herting E, Sun B, Jarstrand C, Curstedt T, Robertson B: Surfactant improves lung function and mitigates bacterial growth in immature ventilated rabbits with experimentally induced neonatal group B streptococcal pneumonia. Arch Dis Child Fetal Neonatal Ed 1997, 76(1):F3-8.
20.Jonsson B, Katz-Salamon M, Faxelius G, Broberger U, Lagercrantz H: Neonatal care of very-low-birthweight infants in special-care units and neonatal intensive-care units in Stockholm. Early nasal continuous positive airway pressure versus mechanical ventilation: gains and losses. Acta Paediatr Suppl 1997, 419:4-10.
21.Verder H, Robertson B, Greisen G, Ebbesen F, Albertsen P, Lundstrom K et al: Surfactant therapy and nasal continuous positive airway pressure for newborns with respiratory distress syndrome. Danish-Swedish Multicenter Study Group. N Engl J Med 1994, 331(16):1051-1055.
22.Bohlin K, Gudmundsdottir T, Katz-Salamon M, Jonsson B, Blennow M: Implementation of surfactant treatment during continuous positive airway pressure. J Perinatol 2007, 27(7):422-427.
23.Bohlin K, Bouhafs RK, Jarstrand C, Curstedt T, Blennow M, Robertson B: Spontaneous breathing or mechanical ventilation alters lung compliance and tissue association of exogenous surfactant in preterm newborn rabbits. Pediatr Res 2005, 57(5 Pt 1):624-630.
24.Morley CJ, Davis PG, Doyle LW, Brion LP, Hascoet JM, Carlin JB: Nasal CPAP or intubation at birth for very preterm infants. N Engl J Med 2008, 358(7):700-708.
25.Sandri F, Plavka R, Simeoni U on behalf of the CURPAP Advisory Board: The CURPAP study: An international randomized controlled trial to evaluate the efficacy of combining prophylactic surfactant and early nasal CPAP in very preterm infants. Neonatology 2008, 94:60-62.
