Mahalaukun suojakerrokset

LÄHDE: Branko S DUNJIC teki asiasta väitöskirjan GASTRIC MUCOSAL PROTECTION Endogena and exogena phospholipids (1993, Lund). Vastaväittäjänä näyttää olleen Helsingistä H Pamela. Tein muistiinpanoja näkemästäni väitöskirjasta, josta poimin tähän jonkin lauseen, koska kirja oli hedelmällisesti käsitellyt asiaa. Nyt (2007) samalla, että varsinaisia uusia lääkkeitä ei tältä alalta kovin runsaasti esiinny uusia,prostaglandiini misoprostol ja sukralfaatti ovat edelleen pitäneet paikkansa farmakopeassa. Niitä tämä väitöskirja arvioi vuonna 1993. Helicobakteerin häätö ( Nexium HP tyyppisesti) on välillä tullut Nobelin palkinnon indisoineena asiana kuvioihin mukaan ulcuksen hoidossa. Protonipumpun estäjien(ppi omeprazoli, pantoprazoli, lanzoprazoli, rabeprazoli, esomeprazoli) käyttö on alkanut vakiintua, samoin histamiini-2-reseptoriantagonistit(ranitidiini, famotidiini) pitävät vakaasti sijansa FASS2008:ssa. Vanhat antacidat pitävät sijansa myös siinä vaiheessa ( alumiini-, kalsium- ja magnesiumsuolat kuten Link, Novalucol, Rennie). Natriumbikarbonaattikin on joukossa ja Gaviscon algiinihappo sisältää myös runsaasti natriumbikarbonaattia.
Mutta miten on ulcus ventriculi statistiikka muuntunut 15-18 vuodessa, siitä pitää odotella tietoa lääkärilehdistä. Eräässä vuoden 2005 luennossa mainittiin että 10 % väestöstä kärsii mahahaavasta.(”Gastric ulcus, prevalence”)

Branko S Dunjicin kirjoituksessa avaintermeinä olivat mm sanat: gastrinen limakalvo (gastric mucosa); mahahaava ( peptic ulcer); PL, fosfolipidi; AA, arakidonihappo, C20:4 n6; DGDG, digalaktosyylidiasyyliglyseroli; LPC, lysofosfatidyylikoliini; NSAID, nonsteroidinen anti-inflammatorinen lääkeaine, kuten indometiini; PC, fosfatidyylikoliini eli lesitiini; PE, fosfatidyylietanoliamini eli kefaliini; PI, fosfatidyyli-inositoli eli lipositoli; SPH , sfingomyeliini.

• MAHAN LIMAKALVON RAKENTEESTA. Kirjassa kuvattiin ensin tarkasti, minkälainen on mahan limakalvo ja miten se toimii

GEELIMÄINEN MUCOSA JA MUKOOSASOLUT. Limakalvosolussa on pinnalla ( surface) mahan onteloon (lumen) päin sijaitseva pinnallinen mukoosageeli-kerros ( surface mucous gel layer). Pinta muodostuu kuoppia tekevästä poimuisesta epiteelistä, jossa on pinnallisia epiteelin limasoluja ( mucous cells). Niistä erittyi limaa (MUCUS) ja fosfolipidejä (PL) lumeniin ( onteloon päin). Myös bikarbonaatteja (CO3-) virtaa pintasoluista lumeniin päin. Epiteelisyvennyksiä kutsuttiin ”Gastric pits” nimellä ja niistä käsin virtaa syvemmältä maharauhas( gastric gland-) tasosta erittynytta happoa ja myös pinnallisemmasta osasta (gastric pit) limasoluperäistä limaa.
MAHARAUHASEN SOLUT. Pohjalla oleva gastrinen rauhanen on muodostunut epiteeliltään parietaalisoluista, endokriinisoluista ja pääsoluista. Niistä käsin erittynyt bikarbonaatti painui solujen tyvikalvon läpi kapillaariverisuoniteihin ja niissä nousi pintaan ja erittyi vasta pintaepiteelistä lumeniin.
TIGHT JUNCTIONS. Mukosaepiteeli muodosti tiiviitä liitoksia, (”tight junctions”) ja osallistui täten mucosan barrieritoimintaan, puolustuksellisen esteeseen, sillä lumenista käsin voi muuten diffundoitua takaisin protoneja, vetyjonia (H+) limakalvoon päin.
Vetyjonilla ja bikarbonaattijonilla on omat gradienttinsa geelikerroksen läpi.
FOSFOLIPIDEITÄ. Solussa sisällä on amfifiilisiiä fosfolipidejä sekä jyväisiä, joissa on intragranulaarisiakin fosfolipidejä ja sellaiset kalvorakenteet muodostivat myös minibarrierejä.
MAHAN LIMAKALVON RASITTEET Mahan limakalvon rasitteena ovat eri seikat kuten suolahappo (HCl), sapen mahdollinen reflux, takaisinvirtaustilanne, pohjukaisuolen nesteen leiskahtaminen takaisin päin, ravinnon erilaiset konsistenssit ja pH, osmolaalisuus, lämpötila, mikro-organismit, alkoholi, nikotiini ja lääkkeet. Mahan limakalvo joutuu tasapainottelemaan erilaisten endogeenisten ja exogeenisten rasitteiden kesken. Sen takia mahan pinta käsittääkin dynaamisen, monikomponenttisen ja hierarkisesti organisoidun barrierijärjestelmän ( puolustuksellisten esteitten järjestelmän), joka voi vastata esim hyperemialla, tulehdusmuutoksilla tai mukoosan korjaantumiskapasiteeteilla ja vastaa täten sekundääri ja tertiääritason puolustuksestakin. Se, millä strategialla gastrinen limakalvo voi toimia puolustuksellisena esteenä ( barrier) ja samalla suojautua suurelta määrältä vahingollisia tekijöitä ja kuitenkin pitää yllä hyvin hapanta fysiologista miljöötä, on väitöskirjan pohdinnan kohteena. Tämä onkin aika ihme. Eikä ole ihme sekään, että moni kärsii mahahaavasta.

• ANALYSOIDAAN MAHALAUKUN ERILAISIA STRATEGIOITA JA PUOLUSTUSKEINOJA

MAHALAUKUN SEINÄMÄN RAKENNE
http://cache.eb.com/eb/image?id=74315&rendTypeId=4
Jo mahalaukun rakenteen eri kerrokset makroskooppisestikin mahan sisäontelosta (lumen) kohti ulkopintaan on hierarkista strategiaa. Funktionaalinen anatomia on erittäin hienomikroskooppinen järjestelmä. Mahalaukku voi varastoida ruokaa ( fundus) ja prosessoida ravintoa sen imeytymistä silmälläpitäen. Tähän vaikuttaa kehon koko, muoto, dieetti ja aterioitsemisen tiheys.

1. MUKOOSA (limakalvo) Sisin pinta lumeniin päin
MAHAN PINTAKUOPAT ( Gastric pits, foveolae, crypta)
RAUHASMAHA (glandular stomach) on koko pinnaltaan ja kuopiltaan peittynyt pintalimakalvosoluihin ( surface mucous cells). Niitten kuoppien pohjalla on 1- tai useampi maharauhanen (Gastric glands) Maharauhasosassa on erilaisia soluja: parietaalisia soluja ( parietal cells, oxyntic cells), pääsoluja( chief cells, zymogen peptic cells) ja endokriinisia soluja (joista tulee mucus-limaa, acid, intrinsic factor, pepsinogeenia, hormoneja). Yhden kryptan pohjaan aukeaa yksi tai useampi gastrinen rauhanen.
MUKOOSAN POHJA, TYVIKALVO ( basal lamina, Basement membrane) on limakalvon alla ja erottaa seuraavasta kerroksesta, joka on Lamina propria.

2. SUBMUKOOSA ( limakalvon alainen kerros)
LAMINA PROPRIA-kerroksesssa on löyhää sidekudosta, verisuonia, hermoja, sileitä lihassoluja, fibroblasteja, mast-soluja, lymfosyyttejä, plasmasoluja, polymorfonukleaarisia valkosoluja, eosinofiilejä.
MUSCULARIS MUCOSAE on submucosan aluetta, sidekudosta, suurempia suonia ja hermoja. Siinä on Meissnerin plexus.

3. MUSCULARIS (lihaskerros)
MUSCULARIS PROPRIAE sisältää (lumenin eli ontelon puoleisia) vinoja, keskisempiä kiertäviä ja ( mahan pinnan puoleisempia) pitkittäisiä lihassäikeitä ja Auerbachin parasympaattinen hermoplexus sijaitsee kahden ulomman lihaskerroksen välissä.

4. SEROSA kerros
Mahaa peittää ulkopinnalla SEROSA kerros, se on sidekudosta ja mesoteeliä on sen päällä.

• MAHARAUHASET. Mahalaukun eri osissa on eri tavalla ryhmittyneitä rauhasia.

(1) CARDIA-seudun rauhaset Tämä vastaa mahan ylintä vyöhykettä, joka on lähinnä ruokatorvea ja siinä on mukoottisia ”mucous neck cells” ja endokriinisiä soluja, mutta parietaaliset solut ja pääsolut puuttuvat tästä vyöhykkeestä.
(2) OXYNTTISET rauhaset. Tämä vastaa mahan FUNDUS ja CORPUS-vyöhykettä. Tämä on varsinainen mahalaukun runko-osa. Fundus on ylempänä ja Corpus, erittävä osaa on keskistä mahalaukkua. Parietaalisolut pystyvät erittämään suolahappoa (HCl). Pääsolut erittävät ja syntetisoivat ja pepsinogeeniä. Neck- solut erittävät limaa ja endokriiniset solut erilaisia gastrisia hormoneita.
(3) PYLORISET rauhaset. ANTRUM alue, mahanportti, pylorinen vyöhyke. Tässä alueessa on soluja kuten 1- alueessa paitsi että on hieman myös parietaalisoluja. Rajan kuitenkin määrää se, että pääsoluja ei ole.
KTS KUVA GASTRISET EPITEELISOLUT http://images.3d4medical.com/Gastric-pit-11-image_RM5433.html

• Verisuonituksesta: mikrovaskulaarinen ja makrovaskulaarinen suonitus.
  

MAHALAUKUN LIMAKALVOLLA ON ERITYINEN MIKROVASKULAARINEN RAKENTEENSA. MAHALAUKUN VERENKIERROSTA suuntautuu kaksi kolmasosaa mahan runko-osaan (corpus).Yksi kolmasosa suuntautuu mahan ylempään fundusosaan. Vain alle 5 % suuntautuu mahan alempaan antrum-osaan, mahaporttiin päin. Verenkierrosta suurin osa menee mahalaukussa MUCOSAAN, limakalvoepiteeliin asti. Verenkierrollista verkostoa kutsutaan nimellä Plexus vascularis mucosae, limakalvon verisuonipunos. Siinä olevat tuovat valtimot ovat arterioles terminales. Niistä muodostuu MUSCULARIS MUCOSAE -kerroksen kapillaarit ja ne antavat verenkiertoa rauhasten pohjiin. Verenkierrollinen verkosto sijaitsee lähellä rauhasia ja ne kulkevat pystysuoraan, (vertikaalisti) rauhasten suunnan kanssa, kennomaisesti ympäröiden rauhasia kuin kuusikulmaisesti ulottuen mukoottisten epiteelisolujen alle. Ne keräävät sitten veren laskimopuolen pikkuvenuleihin heti mukoosan alta suoraan palaten submukoottisiin venaplexuksiin saamatta yhtään suoraa hiussuoniyhteyttä syvempään mukoosaan. (MAHAN PYLORINEN eli ANTRUM OSA ei omaa enää niin tiivistä suoniverkkoa) ”Acute angle”, jyrkkä kulma muodostuu subepiteliaalisten kapillaarien ja venuleiden välille. Subepiteelisesti on suurempia kerääviä pikku laskimoita, venuleita, kunnes ne sitten menevät läpi mukoosan ja submukosan.

• STRESSI ja MAHALAUKUN VERENKIERTO.

Tällaisella suonten erityisellä järjestymällä stressi merkitsee hankalaa tekijää. Stressi voi aiheuttaa tungosta pinnallisiin mukosassa oleviin suoniin ja sitä kautta aiheuttaa akuuttien eroosioitten, haavauman alkujen kehittymistä.Lisäksi suoniverkon läheisyys on parietaalisolujen suhteen tärkeä, samoin niiden kapillaarien (hiussuonien) ohuella aukkoisella endoteelilla on merkitystä sillä kapillaariveren kautta pääsee parietaalisoluista siirtyvä bikarbonaattijoni nousemaan kohti pintaepiteeliä. Tätä HCO3- jonin kuljetussysteemiä ei voi esiintyä niillä alueilla, mistä parietaalisolut puuttuvat, siis CARDIA ja ANTRUM –alueilla, joten voi ymmärtää, että sellaisille alueille voi helpommin kehittyä haavaumia.
Stressissä voi esiinty shunttivirtausta (oikovirtaa) arterioitten ja venojen välillä, mutta ei normaalioloissa. AV-shunttejä säätelee mukosan verenvirtaus sympaattisten ja parasympaattisten hermojen avulla, vain alle 3 prosenttia virtauksesta on täten säätyvää.

PÄÄTEARTERIAT (endarteriae) Mahalaukun pienessä kurvaturassa esiintyvät päätearteriat lähtevät mahanseinämän ulkopuolelta eikä submucosan verisuonipunoksesta käsin. Ne menevät läpi lihaskerroksen. Kun lihas supistuu nämä suonet tukkeutuvat. Jos mahalaukku joutuu hypermotiliteettitilaan, tällaisella liialla supistelulla on osuutta mahahaavan synnyssä.

(Mahalaukun makroverenkierrosta mainittakoon lyhyesti, että mahalaukulla on tavallaan komplisoitu, neljästä valtimosta tulevat suuren ja pienen kurvaturan myötäiset anastomoivat suonitukset ja niitä vastaavat neljien laskimoitten suonittamat alueet, sekä lymfakierron neljä aluetta. Imuneste palaa truncus lymfaticukseen. Laskimoveri menee V. portae teitse maksaan. Parasympaattinen hermotus tulee Nervus vaguksesta ja sympaattiset tulevat Sympatikus-rungosta).

• MAHALUKUN PUOLUSTUKSELLISIA TASOJA

• (1) MAHAHAPPO (HCl) on PUOLUSTUS SINÄNSÄ.

Varsinaisesti mahahappo sinänsä on ihmisen tärkeä puolustus, koska se on bakterisidinen. Jos tämä haponkehitys alenisi, siitä seuraa erilaisia bakteeri-infektioita. Mahahappo on todella hapanta, pH on alle 4.

• (2) GASTRISEN MUCUS-liman PUOLUSTUSTEHTÄVÄT: MUCUS JA MUSIINI

MUCUS on viskoelastista, veteen liukenematonta geeliä, jota takertuu epiteelisolujen kärkipintoihin. MUCUS on terveen limakalvon jatkuva peite. Dynaaminen tasapaino vallitsee pintaepiteelin presekretorisen liman ja intrasellulaaristen rakkuloitten sekä mukoottisten neck-solujen, mahan onteloon erittyvän liukoisen liman kesken.

MIKÄ ON MUKOOSIN LIMAN ( MUCUS) TEHTÄVÄ?
* Mucus suojaa mekaaniselta hiertymältä mahan liikkeissä ravinnon käsittelyn aikana.
* voi reagoida mahan lumenissa syntyvien happiradikaalien kanssa.
* voi pitää yllä pH-gradienttia epiteelisolupinnan ja mahalaukun ontelo osan välillä.
* estää H+ jonien takaisin diffuusiota.
* pitää yllä bikarbonaattibarrieria happoa kohtaan.
* sallii H+ jonien yhdensuuntaisen virtauksen.
* estää pepsinogeenin aktivaatiota ja pepsiinin takaisin diffuusiota
* voi lisäksi olla antibakterielli ja täten suojata alla olevaa epiteeliä.


Joneja pääse liman läpi, sellaisia joneja kuten H+ ja HCO3 sekä pienempiä molekyylejä, mutta suuria molekyylejä kuten pepsiini, ei pääse läpi.
Ei SAPPI eikä HAPPO muuta MUCUS-limaa. Mutta PEPSIINI voi progressiivisesti sulattaa geelikerrosta. Sellainen mekaaninen poisraappeutuminen ja proteolyysi balansoituu normaalisti liman uudiserittymisen kautta.

MUSIINI

MUSIINI on mucusglykoproteiini ja liman tärkein yksittäinen tekijä limakalvon suojaamisessa. MUSIINI-rakenne on hyvin hydratoitunutta polymeerimuotoa, jossa glykoproteiinialayksiköt ovat liittyneitä –S-S- silloilla proteiinialayksikön osuudelta. Vain tämä musiini kykenee sellaiseen ggelimuodostukseen, mikä on suojaavuudessa essentielli.
Geelirakenne luhistuu, jos glykoproteiinimakromolekyyli hajoaa alayksikköihinsä.
GLYKOPROTEIINIIN taas voi liittyä hydrofobisin voimin tai kovalentisti neutraaleja lipidejä, glykolipidejä, fosfolipidejä(PL) ja vapaita rasvahappoja. Nämä modifioivat fysikokemiallisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat osaltaan myös viskositeettiin ja liman kykyyn hillitä protoneja ( H+) palaamasta diffuusiolla. Nämä voivat vastustaa pepsiinin pyrkimystä sulattaa itse mahalaukkua.
GALAKTOOSI on liman pääasiallinen polysakkaridiosa.

• Millainen tilanne on mahahaavassa (ULCUS)?

Tällaisessa tilassa on yleensä liman geelirakenne heikompi, sen paksuus ja uudismuodostus on alentunutta, joten mahan limakalvoa suojaava vaikutus on silloin alentunut.

• (3) BIKARBONAATIN OSUUS

Bikarbonaatin (HCO3) ja suolahapon (HCl) eritysten suhde on normaalisti 1:0,5-5.
Mahalaukun FUNDUS- ja ANTRUM -epiteeliosat voivat erittää bikarbonaattia ekvivalenttisella nopeudella, mikä on 2-20 % basaalisesta happoerityksestä.
Bikarbonaatti (HCO3) kulkee limakalvon, mukoosan, läpi. Kulkeminen on joko metabolista transsellulaarista tai passiivia diffuusiota intersellulaarisia kanavia myöten. Puskuriteho ei riittäisi mahalaukun ontelon puolelle, ellei olisi sellaista hierarkistä järjestymistä: HCO3 erittyy sellaiseen vyöhykkeeseen, jossa tapahtuu rajoittunut sekoittuminen, kuten pintalimageelissä.
(H+)(HCO3-) jonigradientti tapahtuu tämän pinta limakerroksen läpi. Kyse on tehokkaasta puskuroimisesta ja MUCUS-BIKARBONAATTI-suojabarrierista, jossa on pre-epiteliaalista, extrasellulaarista neutralisaatiota
Lisäksi gastrinen epiteeli pystyy säätelemään intrasellulaarista pH:taan natriumin (Na+) ja protonin (H+) vaihtomekanismilla. Aktiivisti erittävät parietaalisolut aiheuttavat ”Alkaline tide”, alkaalisen tulvahduksen bikarbonaatti (HCO3-) joneja, joita pääsee kapillaariverenkiertoon ja ne nostavat epiteelisolun pintaan HCO3- pitoista verta, mitä tarvitaan sellaisten (H+) protonien neutraloimiseen, joita pääsee interstitiumiin, solunvälitiloihin.
BIKARBONAATIN ( HCO3-) eritystä säätelee vagaalinen kolinerginen stimulus ja intraluminaalinen happi.

• (4) SOLUN PLASMAMEMBRAANI JA TIIVIIT LIITOKSET (tight junctions)

Mahalaukun gastriset pääsolut ja pintaepiteelisolut sietävät yläpinnoiltaan korkeita happopitoisuuksia, mutta niiden tyvikalvoa lähellä oleva pinta ei siedä. Sen takia täytyy olla tiiviitä liitoskohtia (tight junctions.
KTS: http://www.nature.com/ng/journal/v33/n3/images/ng0303-328-I1.gif), joita on lähellä solujen kärkiosia, jolloin ne avustavat, ettei mahalaukun ontelosta käsin pääse molekyylejä diffundoitumaan takaisin parasellulaaritiloihin

• ASPIRIININ VAARA MAHALAUKUN LIMAKALVOLLE on mainittava aivan erikseen, sillä kansat käyttävät runsaasti aspiriinia. Mahan eri sairaustiloissa ja aspiriinin vaikutuksesta tulee tällaisiin tiiviisiin liitoksiin katkeamia. Prostaglandiinit yksinään eivät pystyneet estämään tiiviitteen liitosten vaurioita, jos oli kyseessä aspiriinin käyttö, koska siitä tulee lukuisia defektejä.

• (5) LIMAKALVON VERENVIRTAUS JA HERMOSTUS

Peptisessä mahahaavassa mikroverenkierto ei ole riittävää, niin että limakalvo saisi tarpeeksi bikarbonaatteja (CO3-), jolloin protonia( H+) pääsee diffundoitumaan liikaa sisäänpäin mahan seinämää kohti. Limakalvon sisällä alkaa tulla asidoosia ja limakalvo pääsee haavaantumaan.
Sympaattinen ja parasympaatinen hermojärjestelmä säätelee tärkeää mikrosirkulaatiota.
Mahaepiteelisolu ei siedä anaerobista tilaa ja joutuu tällöin helposti kuolioon, sillä hyvä kudoshapettuminen ja energia-aineiden saanti on sille välttämätön sen intrasellulaariseen aerobiseen metaboliaan.

• (6) EIKOSANOIDIKASKADI. ARAKIDONIHAPPO. PROSTAGLANDIINIT PGE.

KTS: Prostaglandiini PG2 synteesi arakidonihaposta käsin.
http://intmedweb.wfubmc.edu/grand_rounds/1999/Image21.jpg
SILEÄ LIHAS koettaa estää vaurion leviämistä submukoosan puolelle.
PROSTAGLANDIININ SYTOPROTEKTIOMEKANISMINA on saada sileä lihas rentoutumaan, relaksoitumaan. Prostaglandiinia voi muodostua arakidonihaposta, jota on kasvisöljyperäisestä ravinnosta tullut kehoon ja sitten sitä on sijoittunut solun fosfolipideihin(PL), mistä sitä voi aktivoitua korjaustilanteita varten (eikosanoidikaskadin avulla).
Jos PGE puuttuu kuten voi tapahtua esim. indometasiinilääkityksen vaikutuksesta, ANTRUM- osa mahalaukkua voi joutua voimakkaasen motoriseen aktiviteettiin ja mekaaninen vaurio vikuttaa limakalvoa.
Jos mahalaukku joutuu hyvinvahvaan hypermotiliteettiin, supistelee kovasti, siitä seuraa alueellista verenkierron vähenemistä ja niin limakalvoalue voi alkaa vaurioitua.

• (7) MITEN LIMAKALVO VASTAA TAPAHTUNEESEEN VAURIOON

Epiteeli koettaa palauttaa integraationsa ja korjata soluhierarkiaansa, pinnan mucosasolut, pääsolut, parietaalisolut, fibroblastit endoteliaalisolut. Jos limakalvo ärtyy, se alkaa erittää nopeasti limaa. Epiteelivauriokohtaan tulee eräänlainen limatulppa ”MUCOID CAP”, mikä on gelatinoosia limaa, soludebristä ja fibriiniä. TYVIKALVON pitää olla olemassa, jotta voi tapahtua essentielliä nopeaa solujen migraatiota ja restituutioprosessia. Tyvikalvo ( basaalimembraani) on hyvin herkkä hapolle ja sitä suojaakin tuo limatulppa, joka antaa alkaalisen ympäristön ja pitää pH:n korkeana Tähän auttaa tehokas bikarbonaatin erittyminen epiteelistä, verestä diffundoituvat passiivi bikarbonaatti ja plasmasta tihkuva bikarbonaatti. Nyt haittaisi, jos ravinnosta käsin ei saataisikaan bikarbonaatitukea ja silloin täysi korjaantuminen estyy. Samoin hidastuu korjaantuminen, jos tuo limatulppa ”mucoid cap” pääsee liian varhain mekaanisesti tai kemiallisesti poistumaan, sen hapon kestävyys on parempaa kuin silloin, jos sen mukoosa olisi spontaanieritystilassa.

Defensiivinen ( puolustuksellisen) vasteen mekanismina toiminee seuraava järjestelmä: Histamiinia, gastriinia, kolinergistä agenssia ja vagaalia stimulusta on samanaikaisesti nostamassa mahahapon eritystä ja samalla kehittyy reaktiivista hyperemiaa ( verevyyttä) mikä lisää happipitoisuutta ja antaa lisää energian lähteitä mukoosan puolustuksen ylläpitoon. Saadaan apua H+ protonien nopeaan eliminaatioon ja puskurointiin, kun H+ virtaa takaisin lamina propria- tasosta. ( Huom. Yleensä sanotaankin, että syömisen jälkeen kertyy ruoansulatuselimistoon verekkyyttä. Stressin välttäminen aterioitten yhteydessä olisi tärkeää, jotta tämä ruoansulatusprosessi saisi sujua luonnollisesti. Tietynlainen ruokatunti kuuluu asiaan, jotta ravinnon imeytymisen yhteydessä ei vain seuraisi kiputiloja, kramppeja ja koliikkeja ja limakalvon olosuhteiden kääntymistä mahahaavaa suosivaan suuntaan).
Sapen taurokoolihappo lisää gastrista eritystä.
MAST-solujen osuus.
Mast-solu sisältää vasodilataattoreita (PGD2, histamiinia, LTA, LTC, LTD, LTE). Mast-solut sekä exogeenisen vaurion aiheuttaja ja hapon takaisin limakalvoon päin diffundoituminen vaikuttavat yhdessä sensoristen afferenttien hermosolujen stimuloitumista submukoosan verisuonten lähellä. Tästä stimuloituu vasodilatatoristen neuropeptidien vapautuminen verenkiertoon.

MUKOOSAN VAURION KORJAANTUMISEN PERIAATE

Limakalvolla näyttää olevan pääperiaatteena pyrkimys täydelliseen korjaantumiseen ja vaurioituneen kohdan pois siivoamiseen.”REMOVE DAMAGED TISSUE and RESTORE a FUNCTIONAL MUCOSA”.

Jos vaurio on pinnallinen, nopea epiteelin uudistaminen tapahtuu - inflammatorinen prosessi käydään läpi ennen kuin proliferoituminen alkaa tapahtua (renewal, reconstitution, restitution). Epiteelisoluja migroituu lähialueilta ja ne peittävät paljaan alueen. Epiteelin integraatio ja jatkuvuus varmistuu. Tämä kyllä vaatii, että basaalimembraani on vielä ehjä. Tällaista tapahtuu normaalissa mahalaukussa. Mukoosan normaali protektio johtaa funktionaaliseen integriteettiin.

Syvemmässä vauriossa on basaalilamina tuhoutunut Tällöin prosessi on hitaampaa, inflammatorista reaktiota on, mitoottista prosessia on.

Jos haava on ollut syvä, siinä on voinut olla aluksi vain eroosio, jonka paraneminen ei ole ollutkaan riittävä. Paranemisessa vaikuttavat happo, pepsiini, lima, bikarbonaatti, happi ja ravintoaineet. Haavan toistumisessa mukosa-rakenteen paranemisen laatu haittaantuu.

• (6) (7) PROSTAGLANDIINIT JA MAHALAUKUN LIMAKALVON SUOJAVAIKUTUS. Lisätekstiä näistä. Detaljia
  

EIKOSANOIDI

Eikosa= 20. Eikosanoidit ovat ne rasvahapot, joissa on 20 hiiliatomia ketjuna ja jotka kuuluvat essentiellien monityydyttämättömien rasvahappojen johdannaisiin. Näistä kaikkein tunnetuin on arakidonihappo ja sitä esiintyy laajimmin luonnossa. Eikosatetraeeneja syntyy dieetin linolihaposta, joka on C18:2 rasvahappo: Linolihappo (C18:2 n6; dihomo-gamma-linoleenihappo C20:3 n6, arakidonihappo C20:4 n 6). Eikosapentaeeneja (EPA) syntyy alfa-linoleenihaposta C18:3 n 3; EPA, eikosapentaeeni C20:5 n 3.

Paikallinen työväline ARAKIDONIHAPPO
http://intmedweb.wfubmc.edu/grand_rounds/1999/Image21.jpg
Arakidonihappo (AA) on kehossa predominantti useimmissa kudoksissa ja se on sitoutunut solukalvojen fosfolipideihin (PL). Arakidonihapon vapautuminen näistä solukalvojen fosfolipideistä tapahtuu tarvittaessa entyymin PLA2- vaikutukseta, Tämä on fosfolipaasi A2. On erilaisia stimuluksia, joista tämä entsyymi alkaa toimia ja irrottaa arakidonihappoa fosfolipideistä, jossa se on säilössä ”vaarattomana varastoaineena” , siis reagoimattomana. Näitä PLA2 entsyymiä stimuloivia seikkoja ovat mekaaninen ärsytys, kemiallinen ärsytys, tulehdus, säteily, bakteerien endotoksiinit ja sappihapot.
Vapaa arakidonihappo (AA) on sitten sellainen substraatti, jonka tuntee moni entsyymijärjestelmä ja ne alkavat käsitellä tätä haluttua molekyylimuotoa (useita cis cis – rakenteita sisältävää PUFA- rasvahappoa: KTS: http://www.lipidlibrary.co.uk/Lipids/eicintro/index.htm ) erilaisissa eikosanoidijärjestelmän omissa entsyymiarsenaaleissa. Jos molekyyli vaikkapa joutuu (a) syklo-oksygenaasin (COX) vaikutukseen tai (b) lipoxygenaasien joukon (LO) modifioimaksi syntyy (a) erilaisia prostanoideja, kuten prostaglandiini (PG) , prostasykliini ja tromboxaani (TX) tai (b) eri leukotrieenejä (LT) . Muitakin mahdollisuuksia on kudoksesta riippuen. Tällaiset paikallisesti muodostuneet EIKOSANOIDIT eivät varastoidu, vaan ne syntetisoituvat hetkellisiin tarpeisiin. Niiden vaikutus on paikallista ja ne myös metaboloituvat paikallisesti. Niiden tarkoituksena on monipuolisesti vaikuttaa koko kehon parhaaksi ratkaisemalla lokaalinen ongelma paikallisesti. Ne ovat reaktiivisia. Niiden ylireaktioita ( hyperreaktiviteettia) hillitsemäänkin on repertuaari erilaisia lääkkeitä olemassa.

ENTÄ PROSTAGLANDIINI SUOJAAVANA LÄÄKEAINEENA?
Erästä valmista sytoprotektiivista prostaglandiinia ( misoprostol) on myös saatavana lääkkeenä ja sen tarkoituksena on estää mahan limakalvoa nekrotisoitumasta laajalta alueelta, mitä eri agenssit voivat aikaansaada. Olemukseltaan ei tällainen PGE-sytoprotektio ole mitään happoerityksen estämistä. Prostaglandiinit ja PGF2 beeta tai 6-ketoPGF1 gamma eivät vaikuta happoeritykseen, mutta ne suojaavat limakalvoa.

• (8) FOSFOLIPIDITKIN (PL) OVAT SYTOPROTEKTIIVISIA

Myös pinta-aktiivit fosfolipidit (PL) omaavat sytoprotektiivisuutta. Tätä sanotaan adaptatiiviseksi sytoprotektiivisuudeksi. Tällä vaikutetaan, että mahan limakalvon vastustuskyky vahvistuu ja endogeenistakin PGE-molekyyliä pääsee kehittymään ja MUCOID CAP- limatulppaa voi alkaa muodostua.

( PGE taas puolestaan vähentää syvempiä pintavaurioita ja solunekroosia, joka voi alkaa ulottua syvemmälle limakalvossa. Sanotaan, että se on limakalvoprotektiivinen (Mucosal protection).
Annettu PGE voi sitten stimuloida useimpia gastrisen puolustuksen tekijöitä. Se on edullinen kaikissa näissä seikoissa: MUCUS-synteesissä, MUCUS-erityksessä, MUCUS- viskositeetin kohottajana; MUCUS-geelikerroksen paksuuden lisääjänä; stimuloimassa bikarbonaatin eritystä (HCO3); atimuloimassa endoteeliä; rajoittamassa sitä verenkierron alenemista, mitä limakalvoverenkierrossa voi tapahtua; estämässä syvenevää mukoosanekroosia; stimuloimassa solujen vaihtuvuutta ja epiteelin migroitumista yli paljaan alueen; mukoosan integriteetin ylläpidossa, kun NSAID -käyttö on vähentänyt endogeenista PGE muodostusta.

• Lisää tekstiä (8) MAHALAUKUN FOSFOLIPIDEISTÄ ja PLA2 entsyymistäkin.

Endogeenisillä( kehon syntetisoimilla) fosflipideillä (PL) on tärkeä osuus gastrisessa limakalvobarrierissä. Fosfolipidien (PL) puute johtaakin tulehduksiin ja haavoihin. Lisäksi entsyymillä PLA2, fosfolipaasilla, on merkitys, koska sen estyminen voi pahentaa mahahaavaa, aiheuttaa lineaarisia ja täplikkäitä verenpurkaumia mahalaukussa ja limakalvo tulee herkemmäksi vaurioitumaan.

• FOSFOLIPIDIEN (PL) ERILAISISTA FUNKTIOISTA YLEISESTI OTTAEN

1. SURFAKTANTTEJA, PINTAJÄNNITYSTÄ ALENTAVIA AINEITA
Fosfolipidit toimivat surfaktantteina, pintajännitystä alentavina tekijöinä. Niiden painosta on vettä 55-75%. Usea niistä on ovat zwitter-joneja, kun niissä on negatiivinen varaus, anioninen osa ja positiivien varaus, kationinen osa. Lisäksi ne ovat amfipaattisia, koska niissä on hydrofiilinen osa ja hydrofobinen osa. Ne tavataan rajapinnoissa kuten solukalvoissa, muissakin rajapinnoissa kuten ihossa, nivelissä, peritoneumissa, perikardiumissa, pleurassa, veriaivoesteessä (BBB), ruoansulatuskanavan limakalvolla, hengitysteitten limakalvolla...

2. FOSFOLIPIDIEN ERITYISRAKENTEITA JA KONFIGURAATIOITA
Glyrerofosfolipidejä ( fosfoglyseridejä) on biologisissa kalvoissa ( memrbaaneissa) eri integratioita, eri aitioita muodostamassa.( mitokondriat, ym soluorganellikalvot, rakkulat)

FOSFOLIPIDIN (PL) RAKENTEESTA: Fosfatidejä, fosfatidyylejä (Pt), modostuu glyserolituman avulla. Glyseroliin voi esteröityä 1n- ja 2n- asemiin eri rasvahappoja (FFA) ja 3n- asemaan tulee fosforihappoa (P), jolloin muodostuu ydinmolekyyli fosfatidihappo (PA) ja se muodostaa erilaisia fosfatidyylejä.(Pt)
Lesitiini on fosfatidyylikoliini, PC ja se on erittäin hyvä limakalvopinnan vakauttaja ja sen päätyryhmä on vesiliukoinen ja muodostaa suoloja esim. Ca++ ja Mg++ kanssa
Kefaliini on fosfatidyylietanolamiini, PE. Se on zwitterjoni.
Lipositoli, fosfatidyyli-inositoli, PI, on anioninen surfaktanttina. (PI voi tietysti rikastua muotoon PIP, PIP2, PIP3 solukalvossa ja pilkkoutua signaalivälittäjiksi IP3 ja DAG).
Lisäksi on fosfatidyyliseriinia PS, joka myös anioninen surfaktantti.

ULCUS ja Fosfolipidit: Mahahaavat tapaavat olla mahan sisäpinnan poimujen harjoilla, missä fosfolipidikerrokset voivat helposti rikkoontua venytyksen takia.
ProstaglandiiniE2 (PGE2), joka relaksoi sileitä lihaksia, voi suojata fosfolipidikerroksien rikkoutumiselta.
Monessa antacida-lääkkeessä käytetty alumiinijoni (Al+++) voi aiheuttaa, että fosfolipidejä pakkaantuu tiiviimpään. Tällaiset metalliset kationit voivat neutraloida fosfolipidien zwitterjoneja niin, että niistä tulee pseudokationeja ja silloin niille tule voimakkaita elektrostaattisia sidoksia, esim NH4+ ammoniumiin ja mukoosan pintaan fiksoituu- COO ja SO3 joneja. Täten tulee yksinkertainen kerros monikerroksiseksi ja samalla stabiilimmaksi

3. FOSFOLIPIDIEN (PL) FYSIKAALISESTA MUODOSTA
Fosfolipidt (PL) muodostavat misellejä, rakkuloita, ykinkertaisia lamelleja tai monikerroslamelleja, lamellaarisia partikkeleita, tubulaarista myeliiniä. Endoplasminen retikulum (ER) on kalvojärjestelmä, mikä toimii myös fosfolipidien varastostruktuurina. Erityksen yhteydessä lamelleissa tapahtuu turpoamista, erkanemista, esim pinta-aktiivista myeliiniä muodostuu.

4. FOSFOLIPIDIEN METABOLISESTA SYKLISTÄ esimerkkejä
Esimerkiksi II tyypin pneumosyyteissä, mesoteliaalisissa soluissa, viskeraalisessa peritoneumissa ja epidermaalisissa soluissa syntyy surfaktantteja, niitä eritetään ja niillä on oma poistumisvauhtinsa. Keuhkoissa 10 -30 % surfaktanteista vaihtuu lepotilassakin jo yhdessä tunnissa. (Fosfolipidien aineenvaihdunta on niin nopeaa, että se ei siedä resurssimolekyylien puutetta ilman funktion kärsimistä jollain tavalla).

5. KEUHKOILE TYYPILLINEN SURFAKTANTTI
Erityisesti keuhkoille on tyypillistä (II-tyypin pneumosyyteissä) tuottaa dipalmityylilesitiiniä. Se on kaikkein pinta-aktiivisin pääkonstituentti. Se on sellainen lesitiinilaatu, jossa on glyseriditumaan esteröityneenä kaksi palmitiinihappoa (C16:0), jotka ovat kehon itsensä muodostamia , endogeenejä tyydytettyjä rasvahappoja.

6. ENTÄ MAHALAUKULLE TYYPILLISET FOSFOLIPIDIT?
Kun on otettu selvää, mitä nämä mahalle kudostyypilliset fosfolipidit ovat, on havaittu viittä eri fosfolipidilaatua ja 90 % mahalaukun PL-molekyyleistä on seuraavia tyyppejä: PC (lesitiini), PE (kefaliini) tai PI (lipositoli). Loput 10 % ovat LPC (lysolesitiini) tai SPH (sfingomyeliini) tyyppejä. Stressi vaikuttaa, että LPC osuus kasvaa. Siis lysolesitiini heijastaa epäsuotuista suuntaa ja on toksinen.

7. ENTÄ MITÄ RASVAHAPPOJA NÄMÄ FOSFOLIPIDIT (PL) MIELUITEN GENEETTISESTI LATAAVAT ITSEENSÄ MAHAN LIMAKALVOLLA?

Glyseridituman 1n-asemaan sijoittivat PC, PE JA PI ensisijaisesti palmitiinihappoa C16:0 tai steariinihappoa C18:0. Siis kovaa rasvaa, tyydytettyjä rasvahappoja, tyypillisiä "maitorasvoja". Mutta glyseridituman 2- asemaan ne sijoittivat mieluiten MUFA tai PUFA- kerta- tai monityydyttämättömiä rasvahappoja kuten öljyhappoa ( C18:1 n9), linolihappoa (C18:2 n6) tai arakidonihappoa (C20:4 n6) ensisijaisesti (tyypillisiä kasvisrasvoja)

8. PLA2 entsyymi

KUN FOSFOLIPAASI PLA2 jostain syystä vaikuttaa gastriseen fosfolipidikerrokseen, vapautuu arakidonihappoa (AA) ja tai lysolesitiiniä ( LPC) limakalvosta. Arakidonihappo joko inkorporoituu uudestaan tai osa siitä muuttuu prostanoideiksi, mikä on sama tapahtuma, mikä tapahtuu valtimosuonien endoteelilläkin.

Arakidonihapon suojateho johtuu
1. samalla LPC-molekyylin vähentämisestä rakenteessa ja
2. mukosan mikroverisuonten protektiosta.
LPC on tavallaan toksinen lipidi. Jos kuitenkin on annettava esim. tulehduksessa indometasiinia ja jos annetaan ensin arakidonia, LPC-pitoisuus ei päässyt niin paljon nousemaan.

ERILAISIA MAHALAUKUN LIMAKALVON SUOJATEKIJÖITÄ luettelona

Esim alkoholivauriota tai indometasiinivauriota vastaan
ARAKIDONIHAPPO SUOJATEKIJÄNÄ
Arakidonihappo on essentielli aines ravinnossa tai muodostuu ravinnon linolihaposta käsin ja se on prostaglandiinin prekursoriaine. Se alentaa selvästi mahalaukun limakalvon mukoosan vaurioitten määrää. Sen protektiivisuus sisältää useita seikkoja kuten:
(1) Arakidonihapolla on troofinen efekti.
(2) Arakidonihappo omaa angiogeenisen vaikutuksen limakalvossa.
(3) Prostaglandiiniksi muuttumisesta tulee lähinnä arakidonihapon edullisin vaikutus
(4) Prostaglandiini stimuloi mahalaukun limakalvon suojaavia tekijöitä.
(5) Fosfolipidikerros lisääntyy.
ARAKIDONIHAPON hyödyntäminen ravinnosta vaatii liukenemiseen, imeytymiseen ja inkorporoitumiseen riittävästi sappihappoja. Jejunumissa tapahtuu fysiologinen kuljetus. (Suoraa protektiivista efektiä arakidonihaposta taas ei saa ilman, etteikö se olisi ensin liuenneena jossain nonjonidetergentissä) Arakidonihappo (AA) voi tosin muuttua tunnissa prostaglandiiniksi(PGE) ja annettuna ennen indometasiinia se voi olla protektiivinen ja estää mikrovaskulaarisia vaurioita ja syvää nekroosia.
Onkin joskus sanottu, että 10 ml linolihappoa päivässä olisi suotuisa eräissä ulcustapauksissa - ainakin duodenaaliulcuksessa. Mutta nykyaikainen kasvisöljyjen ja varsinkin rapsiöljyn käyttö kyllä helpostikin täyttää tällaisen linolihapon tarpeen. Ýleensä kasvisöljyjen käyttö on jo omaksuttua. Asian pitäisi heijastua vähempinä mahahaavoina, arvelen.Linolihappolinjasta keho syntetisoi itse arakidonihappoa.

ONKO GLYKOLIPIDEISTÄ SUOJAA?
Digalaktosyylidiasyyliglyserolilla on ollut kroonisessa ulkuksessa ainakin jonkin verran suojaavaa tehoa. (Maidon käyttö avustaa kehoa saamaan kokoon tällaisia molekyylejä)

SOIJAPAVUT
Soijapavuissa on lesitiinilajeja, joissa on monityydyttämättömiä rasvahappoja ja niillä on ollut protektiivista vaikutusta. Ne ovat suojanneet esim akuuteilta indometiini- ja alkoholivaurioilta.
Myös kroonista indometiinivauriota vastaan soijalesitiineistä on hyötyä.
Jos soijalesitiinissä ei ole monityydyttämättömiä rasvahappoja, tehoakaan ei ole niin hyvin. (Soijapavut ja lesitiinit eivät ole olleet mikään varsinainen tavallinen kansanruoka Suomessa ennen vanhaan, mutta nykyisin onneksi yleistymään päin).

TUORE VIHERTÄVÄ BANAANIKIN SUSPENSIONA ON VATSALÄÄKETTÄ
Sellainen sisältää hyödyllisiä fosfolipidejä, tosin kulinaarinen nautinto banaanista on vähäisempi sen vihreässä vaiheessa ja massa tuntuu kuin takertuvan pitkin limakalvoja nielussa.
Sillä on akuutissa vauriossa jonkin verran suojavaikutusta niin alkoholin kuin indometiinin aiheuttamia akuutteja mahan limakalvovaurioita vastaan, myös indometiinin aiheuttamaa kroonistakin vauriota vastaan siitä on hieman hyötyä.

PEKTIINI
Pektiini on liukoinen kuitulaatu, joka on protektiivien mahan limakalvolle sekä alkoholin akuutteja että indometiinin akuutteja vaikutuksia vastaan.

MISOPROSTOL (ARTHOTEC, CYTOTEC) (FASS2008)
Synteettinen prostaglandiini E1 analogi. Se estää niin basaalia kuin stimuloitua mahanesteen eritystä, mitä stimuloi histamiini, pentagastriini, ravinto ja kahvi. Nekroottista limakalvovaurioita aiheuttavien aineiden vauriot vähenevät tästä lääkkeestä. Mukoosan protektiomekanismi on multifaktorielli. Suojaavan liman (MUCUS) eritys ja bikarbonaatin (HCO3) eritys lisääntyvät. Lääke antaa suojaa aspiriinin vaikutusta vastaan.

SUKRALFAATTI, SUCRALFATE ( ANDAPSIN; )(FASS2007)
Sukralfaatti on alumiinisuola sukroosi-oktasulfaatista, aluminiumsakkarosulfaatti
Näillä on jonkinlaista tehoa akuuttia alkoholivauriota vastaan, myös jonkin verran tehoa indometiinin kroonisia vaurioittavaa vaikutuksta vastaan. Suojaavuus tulee siitä, että molekyyli kiinnittyy mekaanisesti limakalvoon ja toisaalta molekyyli tukee suojatekijöitten vaikutusta, joten limakalvo tulee resistentimmäksi. Lääke myös kiinnittyy enemmän siihen limakalvoon, joka on vaurioitunutta.

Muistiin 2007-04-16 22:22
Mahan limakalvon endogeenisistä ja exogeenisistä fosfolipideista, hieman limakalvon MUCUS-asiasta. Ulcuksen protektiosta.
Luonnollisesti säännöllinen normaali ruoka on protektiivista.
Alkoholin ja tupakan välttö on protektiivista.
Särkylääkkeitten välttö on tietysti protektiivista.
Varsinkin aspiriini ja NSAID tyyppiset särkylääkkeet haittaavat mahalaukun limakalvoa.

(Blogiin 9.2. 2011 HUOM. tässä yhteydessä mainittiin inositoliryhmä vain ohimennen. Mahalaukkumiljöössä tapahtuu inositolipolyfosfaattien protonoituminen, joten ryhmän osallistuminen paikallisiin funktioihin mahansuojatekijänä lienee pienempi kuin muilla fosfolipideillä. Tästä pitää ottaa enemmän selvää, mitä PI ja IPx ryhmä tekee mahan funktion alueella.

EIKOSANOIDI kaskadista

http://www.avoin.helsinki.fi/oppimateriaalit/ravitsemustieteen_perusteet/04_rasvat_rakenne.shtml

Tässä ravitsemustieteen perusteessa huomaa rasvahappojen joukossa kasvisperäisen linolihapon.
Siitä muodostuu kehossa arakidonihappoa, jota joka solu lataa fosfolipideihinsä ja kalvoihinsa.
Siitä on sitten paikallisesti purettavissa takaisin esiin arakidonihappoa, jota taas entsyymisetti modifioi työkaluksi paikallisiin tehtäviin, immunologisiin, reaktiivisiin, tulehduksellisiin, signaloiviin ym tarpeista riippuen.

Koska arakidonihapossa ( eikosatetraeenihapossa) on 20 hiiltä (eicosa), niin sen johdannaisia sanotaan eikosanoideiksi.
Tetraeeni tarkoittaa että siinä on 4 kpl kaksoissidoksia rakenteessa.

Eri entsyymiseteistä sitten lähtee käyntiin eikosanoidikaskadit. Ne ovat myös kudosspesifisiä ( verisuonten puolella, keuhkoissa, ihossa, eri solukalvoissa, valkosoluissa, aivoissa jne on omat tyyppireaktionsa ja omat molekyylinsä).

PG= prostaglandiinit
LT= leukotrieenit
LX= lipoxygenaasit
HPETE=hydroperoxieikosatetraeenihappo

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/40/Eicosanoid_synthesis.svg/400px-Eicosanoid_synthesis.svg.png

Mitä kaikkea vapaasta arakidonihaposta voi tulla mm?

http://groundupstrength.wdfiles.com/local--files/health:omega-3-fatty-acids-and-inflammation/eicosanoid%20biosynthesis.JPG

Tämä on tosi aggressiivisten reaktiivisten molekyylien puu.

Ne kovasti mainostetut kalarasvat muodostavat näitten sukuisia molekyylejä ,jotka ovat vähemmän aggressiivisia ja täten vaimentavat ja miedontavat reaktiivisen arakidonihapon eikosanoidikaskadia.

Kts. Eikosanoidi keuhkofibroosissa
http://www.clinsci.org/cs/108/cs1080479.htm#CitedBy

Aspiriini moduloi rasvahappoaineenvaihduntaa

http://scienceblog.cancerresearchuk.org/2010/12/07/aspirin-cuts-risk-of-dying-from-several-types-of-cancer/

JOS niin on että aspiriini on edullinen monia syövän kehittymisiä vastaan, niin mikä aiheuttaa syövän? Aspiriini jarruttaa arakidonihappoaineenvaihdunnan eikosanoidikaskadia, mutta ei sen kaikkia teitä.
http://jcp.bmj.com/content/57/1/6/F1.large.jpg

http://img.medscape.com/fullsize/migrated/405/963/ch1185.02.lieb.fig1.gif

Ei voi sanoa edes niin, että arakidonihapon vähempi saatavuus olisi edullisempaa, sillä sen normaali saatavuus pitää eikosanoidijärjestelmän kaikki säätelyt tasapainossa.
Arakidonihapon puute taas on hyvin paha tilanne, missä ihmisen solut eivät korjaannu. Arakidonihappoa asettuu kaikkiin solukalvoihin koko kehossa. Se on linolihappoperäistä.
Eikosandoi ja solukorjautumisjärjestelmän suistuminen tulehdukselliselle tielle ja tulehduksen jatkuminen nukleaariseen tasoon, solun muuttumiseen syöpäsoluksi, täytyy olla jokin rasvahappo ym aineenvaihdunnan poikkeusmolekyyli syynä eikä normaalin eikosanoidikaskadin kuvan kauniit molekyylit. MUTTA toisaalta, eikosanoidijärjestelmän työmolekyylien valmistuksessa tulee aika runsasti niitä sivurakenteita ja niistä käsin voi luonnollisesti löytyä karsinogeenejä, jos ne eivät häviä omissa silppureissaan.

Endokannabinoidisysteemi endokriinisessä säätelyssä ja energiatasapainossa

Endocrine Reviews 27 (1): 73-100 The Emerging Role of the Endocannabinoid System in Endocrine Regulation and Energy Balance

Uberto Pagotto, Giovanni Marsicano, Daniela Cota, Beat Lutz and Renato Pasquali Endocrinology Unit, Department of Internal Medicine and Gastroenterology et al. Suomennosta Viime vuosina endokannabinoidi järjestelmästä (EC) on kehkeytynyt mitä relevantein aihe tieteellisissä piireissä. During the last few years, the endocannabinoid system has emerged as a highly relevant topic in the scientific community. Endokannabinoidien nimiin on jo kirjattu monia erilaisia säätelytoimintoja ja niitten osuutta useissa patofysiologisissa tiloissa tutkitaan intensiivisesti. Many different regulatory actions have been attributed to endocannabinoids, and their involvement in several pathophysiological conditions is under intense scrutiny. Kannabinoidireseptorit CB1 ja CB2 löydettiin alunperin Cannabis sativa-nimisen kasvin psykotrooppisen komponentin ( cannabinoidien) reseptoreina. Nämä reseptorit osallistuvat monien keskushermoston ja perifeerisen hermoston fysiologisten funktioitten säätelyyn. Cannabinoid receptors, named CB1 receptor and CB2 receptor, first discovered as the molecular targets of the psychotropic component of the plant Cannabis sativa, participate in the physiological modulation of many central and peripheral functions. CB2 reseptoria esiintyy lähinnä immuunisoluissa, kun taas CB1 reseptori on runsain G-proteiiniin kytkeytynyt reseptori, mitä aivoissa ilmenee. CB2 receptor is mainly expressed in immune cells, whereas CB1 receptor is the most abundant G protein-coupled receptor expressed in the brain. CB1 reseptoria ilmenee hypotalamuksessa ja hypofyysissä. Tiedetään, että sen aktivaatio moduloi kaikkia endokriinisia hypotalamo-perifeerisiä endokriinisia akseleita. CB1 receptor is expressed in the hypothalamus and the pituitary gland, and its activation is known to modulate all the endocrine hypothalamic-peripheral endocrine axes. On lisääntyvää näyttöä, että tämä EC-järjestelmä omaa osuuden stressivasteessa vaikuttamalla hypotalamus-hypofyysi-lisämunuais-akseliin ja reproduktion kontrollissa modifioimalla gonadotropiinien vapautumista, fertiliteettiä ja seksuaalista käyttäytymistä. An increasing amount of data highlights the role of the system in the stress response by influencing the hypothalamic-pituitary-adrenal axis and in the control of reproduction by modifying gonadotropin release, fertility, and sexual behavior. Endokannabinoidijärjestelmän (EC) kyky kontrolloida ruokahalua, ravinnonottoa ja energiatasapainoa on saanut viime aikoina myös suurta huomiota erityisesti näiden funktioiden taustatekijöiden suhteen. The ability of the endocannabinoid system to control appetite, food intake, and energy balance has recently received great attention, particularly in the light of the different modes of action underlying these functions. Endokannabinoidijärjestelmä moduloi ravinnon palkitsevaisuutta vaikuttamalla erityisiin mesolimbisiin alueisiin aivoissa. The endocannabinoid system modulates rewarding properties of food by acting at specific mesolimbic areas in the brain. Hypotalamuksessa CB1 reseptorit ja endokannabinoidit ovat integroituneita osatekijöitä siinä verkostossa, joka kontrolloi ruokahalua ja ravinnonottoa. In the hypothalamus, CB1 receptor and endocannabinoids are integrated components of the networks controlling appetite and food intake. Mielenkiintoista on , että endokannabinoidien on viime aikoina osoitettu kontrolloivan aineenvaihdunnallisia funktioita perifeerisissä kudoksissa kuten adiposyyteissä, maksasoluissa, mahasuolikanavassa ja mahdollisesti tahdonalaisessa lihaksessa. Interestingly, the endocannabinoid system was recently shown to control metabolic functions by acting on peripheral tissues, such as adipocytes, hepatocytes, the gastrointestinal tract, and, possibly, skeletal muscle. Järjestelmän relevanssia vahvistaa edelleen huomio siitä, että ECV-järjestelmään interaktiossa olevien lääkkeiden on havaittu olevan lupaavia kandidaatteja erilaisten sairauksien hoitoon, joihin luetaan myös liikalihavuus. The relevance of the system is further strenghtened by the notion that drugs interfering with the activity of the endocannabinoid system are considered as promising candidates for the treatment of various diseases, including obesity.

Anadamidi ja dopaminerginen neuroni

• Anadamidi ja DA neuroni

http://www.nature.com/neuro/journal/v2/n4/fig_tab/nn0499_303_F1.html
Tässä on kuva neuronista joka on dopaminerginen. Tämän kuvan laitoin pohdintoja varten. Tämä on hahmoteltu vuonna 1999.

• Anadamidihermotuksen kliinisestä merkityksestä. Pohdintaa varten (ADHD alue) Tässä tutkimuksessa oli nostettu EPA osuutta PUFA hapoissa ja vaste oli neurologisesti edullinen ADHD:ssa. Supplementit, joissa on korkea annos EPA/DHA konsentraatteja voivat parantaa ADHD lasten käytösongelmia. Tämä artikkeli ei suoraan mainitse anadamidin osuutta, mutta sillä on epäsuorasti merkittävä osuus, kunhan sen saa selville.
  

A psychiatrist (blind to supplement compliance or dosage modifications) reported significant improvements in behavior (inattention, hyperactivity, oppositional/defiant behavior, and conduct disorder). There was also a significant correlation between the reduction in the AA:EPA ratio and global severity of illness scores.

CONCLUSION: The findings of this small pilot study suggest supplementation with high-dose EPA/DHA concentrates may improve behavior in children with ADHD.

Effects of an open-label pilot study with high-dose EPA/DHA concentrates on plasma phospholipids and behavior in children with attention deficit hyperactivity disorder. Sorgi PJ, Hallowell EM, Hutchins HL, Sears B. Nutr J. 2007 Jul 13;6:16.PMID: 17629918 [PubMed - indexed for MEDLINE]Free PMC ArticleFree text

Related citations

EPA ( C20:5 n6) and anandamide

• EPA vähentää anandamidia syntetisoivan entsyymin ja CB2:n ilmenemistä osteoblastin kaltaisessa solussa.
  

J Nutr Biochem. 2010 Oct 14. Eicosapentaenoic acid decreases expression of anandamide synthesis enzyme and cannabinoid receptor 2 in osteoblast-like cells. Hutchins HL, Li Y, Hannon K, Watkins BA. Lipid Chemistry and Molecular Biology Laboratory, Purdue University, West Lafayette, IN 47907, USA.

• Abstract (Suomennosta)
  

ANANDAMIDI (AEA) on endogeeninen agonisti CB2 reseptorille, jota ilmenee osteoblasteissa.

Anandamide (AEA) is an endogenous agonist for the cannabinoid receptor 2 (CB2) which is expressed in osteoblasts.

ARAKIDONIHAPPO (AA) on anandamidin prekursoriaine; ravintoperäisen n3- linjaisen PUFA rasvahapon tiedetään vähentävän arakidonihapon pitoisuutta kudoksissa ja soluissa.

Arachidonic acid (AA) is the precursor for AEA and dietary n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) are known to reduce the concentrations of AA in tissues and cells.

• Hypoteesi
  

Tästä tutkijaryhmä teki hypoteesinsa siitä, että n3 PUFA hapot, eikosapentaeenihappo (EPA) ja dokosaheksaeenihappo (DHA), jotka vähentävät solujen arakidonihappopitoisuuksia, voisivat alentaa anandamidin pitoisuutta osteoblasteissa muuntamalla endokannabinoidisysteemin entsyymien ilmenemistä.

Therefore, we hypothesized that n-3 PUFA, eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA), which reduce AA in cells, could lower AEA in osteoblasts by altering enzyme expression of the endocannabinoid (EC) system.

• (Tekniikasta selitystä:
  

MC3T3-E1 osteoblast-like cells were grown for 6, 10, 15, 20, 25 or 30 days in osteogenic medium. Osteoblasts were treated with 10 μM of AA, EPA, DHA, oleic acid (OA) or EPA+DHA (5 μM each) for 72 h prior to their collection for measurement of mRNA and alkaline phosphatase (ALP) activity.)

• PUFA n6 ja n3 linjoista

Osteoblastit, joita käsiteltiin arakidonihapolla sisälsivät enemmän arakidonihappoa ja n6- linjan PUFA happoja kuin ne joita käsiteltiin EPA ja DHA-hapoilla, joilla oli matalampi n6 linjan kuin n3- linjan happojen pitoisuus

Compared to vehicle control, osteoblasts treated with AA had higher levels of AA and n-6 PUFA while those treated with EPA and DHA had lower n-6 but higher n-3 PUFA.

• Tuloksista
  

Riippumatta rasvahappokäsittelystä osteoblastit kypsyivät normaalisti, mikä ilmeni ALP-entsyymistä.

Independent of the fatty acid treatments, osteoblasts matured normally as evidenced by ALP activity.

• NAPE-PLD, FAAH, CB2
  

NAPE-selektiivisen PLD-entsyymin, rasvahappoamidihydrolaasin (FAAH) ja CB2mRNA:n ilmenemät olivat suuremmat 20 päivän kuin 10 päivänä tuloksissa.

N-acyl phosphatidylethanolamine-selective phospholipase D (NAPE-PLD), fatty acid amide hydrolase (FAAH) and CB2 mRNA expression were higher at 20 days compared to 10 days.

NAPE-PLD ja CB2mRNA ilmenemät olivat matalammat niissä osteoblasteissa, joita oli käsitelty EPA rasvahapolla verrattuna kaikkiin muihin ryhmiin.

NAPE-PLD and CB2 mRNA was lower in osteoblasts treated with EPA compared to all other groups.

Täten havaitaan, että NAPE-PLD mRNA, FAAH mRNA ja CB2mRNA lisääntyivät osteoblastin kypsymisen aikana ja että EPA rasvahappo vähensi NAPE-PLD entsyymin ja CB2 reseptorin mRNA:ta

Thus, mRNA expression for NAPE-PLD, FAAH, and CB2 increased during osteoblast maturation and EPA reduced mRNA for NAPE-PLD and CB2 receptor.

• Yhteenveto

EPA alensi endokannabinoidisysteemin(EC) proteiinien mRNA pitoisuuksia ja anandamidiaineenvaíhdunnan synteesivaiheen ja hajoamisvaiheen aineenvaihdunnan entsyymien mRNA-pitoisuuksia osteoblasteissa.

In conclusion, EPA lowered mRNA levels for proteins of the EC system and mRNA for AEA synthesis/degradation is reported in osteoblasts.

LinkOut - more resources

FOSFOLIPIDI

Solujen kalvot ovat fosfolipidien kaksoiskerroksia.
Fosfolipidi (PL) sijoittaa glyserolirakneteiseen hyllymäiseen sijoitukseen tärkeitä rasvahappoja, joita tarvitaessa ( on demand) hyödynnetään eri puolilla kehoa. Yksi näistä kaikkiin soluihin sijoitetusta rasvahaposta on arakidonihappo (AA), jota on saatavilla tarpeen mukaan ja se osallistuu kehon sorvauksiin ja plastisuuden ylläpitämisiin.

Types of phospholipid, fosfolipidityypit

Diacylglyceride structures, diglyseridirakenteet

See: Glycerophospholipid

• Phosphatidic acid (phosphatidate) (PA)
• Phosphatidylethanolamine (cephalin) (PE)
• Phosphatidylcholine (lecithin) (PC)
• Phosphatidylserine (PS)
• Phosphoinositides:
  • Phosphatidylinositol (PI)
  • Phosphatidylinositol phosphate (PIP)
  • Phosphatidylinositol bisphosphate (PIP2) and
  • Phosphatidylinositol triphosphate (PIP3).

Phosphosphingolipids, Fosfosfingolipidit

• Ceramide phosphorylcholine (Sphingomyelin) (SPH)
• Ceramide phosphorylethanolamine (Cer-PE)
• Ceramide phosphorylglycerol

Phospholipid derivatives, fosfolipidijohdannaiset

See table below for an extensive list.

• Natural phospholipid derivates:

  egg PC, egg PG, soy PC, hydrogenated soy PC, sphingomyelin as natural phospholipids.

• Synthetic phospholipid derivates:
  • Phosphatidic acid (DMPA, DPPA, DSPA)
  • Phosphatidylcholine (DDPC, DLPC, DMPC, DPPC, DSPC, DOPC, POPC, DEPC)
  • Phosphatidylglycerol (DMPG, DPPG, DSPG, POPG)
  • Phosphatidylethanolamine (DMPE, DPPE, DSPE DOPE)
  • Phosphatidylserine (DOPS)
  • PEG phospholipid (mPEG-phospholipid, polyglycerin-phospholipid, funcitionalized-phospholipid, terminal activated-phospholipid)

Abbreviations used and chemical information of glycerophospholipids

Abbreviation	CAS	Name	Type
DDPC	3436-44-0	1,2-Didecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Phosphatidylcholine
DEPA-NA	80724-31-8	1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3-phosphate (Sodium Salt)	Phosphatidic acid
DEPC	56649-39-9	1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Phosphatidylcholine
DEPE	988-07-2	1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine	Phosphatidylethanolamine
DEPG-NA		1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol...) (Sodium Salt)	Phosphatidylglycerol
DLOPC	998-06-1	1,2-Dilinoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Phosphatidylcholine
DLPA-NA		1,2-Dilauroyl-sn-glycero-3-phosphate (Sodium Salt)	Phosphatidic acid
DLPC	18194-25-7	1,2-Dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Phosphatidylcholine
DLPE		1,2-Dilauroyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine	Phosphatidylethanolamine
DLPG-NA		1,2-Dilauroyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol...) (Sodium Salt)	Phosphatidylglycerol
DLPG-NH4		1,2-Dilauroyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol...) (Ammonium Salt)	Phosphatidylglycerol
DLPS-NA		1,2-Dilauroyl-sn-glycero-3-phosphoserine (Sodium Salt)	Phosphatidylserine
DMPA-NA	80724-3	1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphate (Sodium Salt)	Phosphatidic acid
DMPC	18194-24-6	1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Phosphatidylcholine
DMPE	988-07-2	1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine	Phosphatidylethanolamine
DMPG-NA	67232-80-8	1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol...) (Sodium Salt)	Phosphatidylglycerol
DMPG-NH4		1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol...) (Ammonium Salt)	Phosphatidylglycerol
DMPG-NH4/NA		1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol...) (Sodium/Ammonium Salt)	Phosphatidylglycerol
DMPS-NA		1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoserine (Sodium Salt)	Phosphatidylserine
DOPA-NA		1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphate (Sodium Salt)	Phosphatidic acid
DOPC	4235-95-4	1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Phosphatidylcholine
DOPE	4004-5-1-	1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine	Phosphatidylethanolamine
DOPG-NA	62700-69-0	1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol...) (Sodium Salt)	Phosphatidylglycerol
DOPS-NA	70614-14-1	1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoserine (Sodium Salt)	Phosphatidylserine
DPPA-NA	71065-87-7	1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate (Sodium Salt)	Phosphatidic acid
DPPC	63-89-8	1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Phosphatidylcholine
DPPE	923-61-5	1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine	Phosphatidylethanolamine
DPPG-NA	67232-81-9	1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol...) (Sodium Salt)	Phosphatidylglycerol
DPPG-NH4	73548-70-6	1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol...) (Ammonium Salt)	Phosphatidylglycerol
DPPS-NA		1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoserine (Sodium Salt)	Phosphatidylserine
DSPA-NA	108321-18-2	1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphate (Sodium Salt)	Phosphatidic acid
DSPC	816-94-4	1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Phosphatidylcholine
DSPE	1069-79-0	1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine	Phosphatidylethanolamine
DSPG-NA	67232-82-0	1,2-Distearoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol...) (Sodium Salt)	Phosphatidylglycerol
DSPG-NH4	108347-80-4	1,2-Distearoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol...) (Ammonium Salt)	Phosphatidylglycerol
DSPS-NA		1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine (Sodium Salt)	Phosphatidylserine
Egg Sphingomyelin empty Liposome
EPC		Egg-PC	Phosphatidylcholine
HEPC		Hydrogenated Egg PC	Phosphatidylcholine
HSPC		High purity Hydrogenated Soy PC	Phosphatidylcholine
HSPC		Hydrogenated Soy PC	Phosphatidylcholine
LYSOPC MYRISTIC	18194-24-6	1-Myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Lysophosphatidylcholine
LYSOPC PALMITIC	17364-16-8	1-Palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Lysophosphatidylcholine
LYSOPC STEARIC	19420-57-6	1-Stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Lysophosphatidylcholine
Milk Sphingomyelin MPPC		1-Myristoyl-2-palmitoyl-sn-glycero 3-phosphocholine	Phosphatidylcholine
MSPC		1-Myristoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3–phosphocholine	Phosphatidylcholine
PMPC		1-Palmitoyl-2-myristoyl-sn-glycero-3–phosphocholine	Phosphatidylcholine
POPC	26853-31-6	1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Phosphatidylcholine
POPE		1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine	Phosphatidylethanolamine
POPG-NA	81490-05-3	1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol)...] (Sodium Salt)	Phosphatidylglycerol
PSPC		1-Palmitoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3–phosphocholine	Phosphatidylcholine
SMPC		1-Stearoyl-2-myristoyl-sn-glycero-3–phosphocholine	Phosphatidylcholine
SOPC		1-Stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Phosphatidylcholine
SPPC		1-Stearoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Phosphatidylcholine

• PC tarkoittaa fosfatidyylikoliineja, lesitiinejä
  
• PS tarkoittaa fosfatidyyliseriinejä
• PE tarkoittaa fosfatidyylietanolamineja, kefaliineja
• PI tarkoittaa lipositoleja, fosfoinositolilajeja
  
• LPA tarkoittaa lysolesitiiniä, lysofsofatidyylikoliineja
  
• PA tarkoittaa fosfatidihappoa
• Ptd-glyserolikin on listoissa

KAIKKI TÄLLAISET MOLEKYYLIT VOIVAT SIJOITTAA RASVAHAPPOJA (FA).
On geneettisesti ohjautunutta mihin asemaan minkäkinlainen rasvahappo mieluiten asettuu , essentielleillä rasvahapoilla (EFA) on erityinen prioriteettinsa. Jos niitä ei ole valiutuu non-essentiellejä näille paikoille.

Essentiellit rasvahapot linolihappo ja linoleenihappo pystyvät kehoentsyymien kautta muodostamaan sellaisia rasvahappoja, joihin kehon korkea-asteisesti spesifiset entsyymijärjestelmät voivat pureutua ja käyttää näitä molekyyleja tarkoin säädeltyinä työaseina kehon hoidossa, kuten esim avaruusasemaa hoidettaessa, kun korjataan jotain modulia ulkoavaruuden puolella ja käytetään jotain työasetta kädessä.

Arakidonihappojärjestelmä on tällainen huipputäsmällinen työase kehon kunnossapidossa. Se otetaan esiin näistä rakenteellisista säilöpaikosita rakenteellisista lipideistä ja muokataan soveltuvaksi työaseeksi.
Tällainen työase otetaan vain tarvittaessa esiin, "on demand" ja hoidetaan sitten inaktiiviseen muotoon takaisin työn jälkeen tavalla tai toisella.
Koska linolihapoista muodostuva ARAKIDONIHAPPO on aika aggressiivinen aine sen johdannaisten muodostuttua, linoleenihaposta käsin on sitä järejstelmäkin olemassa paralleelisti. sofistisesti vaimentavaLinoleenihappolinjasta tunnetaan EPA ja DHA joita voi saada vlamiissakin muodossa kalarasvoista käsin.