Fettsyror, rasvahapot

Prostaglandiinit ja sydän

2012-01-16T02:39:00.001-08:00

16.1. 2012
Tänä aamuna luin perikardiitista ja nyt haen perikardiaalisen nesteen ominaisuuksista jotain nettilähdettä. Tällaista löytyy.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/786741
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/2295137
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pmc/articles/PMC1282394/
http://en.wikipedia.org/wiki/Pericardial_fluid
http://labtestsonline.org/understanding/analytes/pericardial/tab/test
Perikardiaali surfaktantti, lubrikantti, Mikä molekyyli?
http://books.google.se/books?id=8zs9AAAAIAAJ&pg=PA276&lpg=PA276&dq=pericardial+fluid+lubricant+properties&source=bl&ots=Wg__iEe4rc&sig=lxuqPPKTlmRwS_z5M9FeI5z02U4&hl=sv&sa=X&ei=lQMUT6v0JYaG4gSVrcD3Aw&sqi=2&ved=0CDwQ6AEwAw#v=onepage&q=pericardial%20fluid%20lubricant%20properties&f=false

PEROKSISOMEISTA(8) Kliininen nutritioaspekti

2012-01-12T06:21:00.000-08:00

Kliininen nutritio ALD taudissa.

http://www.ajcn.org/content/40/2/277

http://ebm.rsmjournals.com/content/229/3/215.abstract

http://medical-dictionary.thefreedictionary.com/Peroxisomal+Disorders

"Diagnosis

Since hearing and vision deficiencies may be difficult to identify in infants, peroxisomal disorders are usually detected by observations of failure to thrive, hypotonia, mental retardation, widely open fontanel, abnormalities in liver enzymes, and an enlarged liver. If peroxisomal disorders are suspected, blood plasma assays for VLCFAs, phytanic acid, and pipecolic acid are conducted. Additional tests include plasmalogen biosynthesis potential.

Treatment

For many of the peroxisomal disorders, there is no standard course of treatment, with supportive treatment strategies focusing on alleviation of complications and symptoms. In general, most treatments that are attempted are dietary, whereby attempts are made to artificially correct biochemical abnormalities associated with the disorders. Therapies include supplementation of the diet with antioxidant vitamins, or limitation of intake of fatty acids, especially VLCFAs.

Another area of dietary therapy that is being investigated is the supplementation of the diet with pure DHA, given as early in life as possible, in conjunction with a normal well-balanced diet. Some results have indicated that if given soon enough during development, DHA therapy may prevent some of the devastating consequences of peroxisomal disorders, including brain damage and the loss of vision.

Other treatment strategies include addition of important missing chemicals. For example, in disorders where there is faulty adrenal function, replacement adrenal hormone therapy is used.

Any dietary changes should be monitored biochemically to determine if the supplements are having their desired effects and are not causing additional adverse effects.

Bone marrow transplants may be used to treat X-ALD, and can be effective if done early in the course of the childhood form of the disease.

Physical and psychological therapies are important for all types of peroxisomal disorders.

Alternative treatment

Patients with peroxisomal disorders, and particularly X-ALD, have been treated with a mixture of glycerol trioleate-glycerol trieucate (4:1 by volume), prepared from olive and rapeseed oils, and referred to as Lorenzo's oil (developed by parents of a son, Lorenzo, who had X-ALD, whose story was documented in the 1992 movie, Lorenzo's Oil), to decrease the levels of VLCFA. Other diets that have been tried include dietary supplementation with plasmalogen precursors to increase plasmalogen levels and with cholic acid to normalize bile acids. However, there has been only limited success demonstrated with the use of these treatments. More research is needed to determine the long-term safety and effectiveness of these treatment strategies.

Prognosis

Peroxisomal disorders range from life-threatening to cases in which people may function with some degree of mental and motor retardation. As of 2001, there was not yet a cure. Enzyme replacement therapies, including enzyme infusion, transplantation, and gene therapy, may hold promise for future advances in the treatment of these disorders. Research is being conducted to increase scientific understanding of these disorders and to find ways to prevent, treat, and cure them."

PEROXISOMEISTA(6) . VLCFA. Peroksisomaaliset taudit

2012-01-12T04:12:00.000-08:00

CHAPTER TEN
INHERITED METABOLIC DISORDERS

http://neuropathology-web.org/chapter10/chapter10cPeroxisomes.html

CHAPTER TEST LEARNING OBJECTIVES

PEROXISOMAL DISORDERS Peroksisomaaliset häiriöt

Peroxisomes are oxidative organelles that are present in all tissues but are especially abundant in the liver and kidney. As their name indicates, they use molecular oxygen in oxidative reactions that generate hydrogen peroxide. They also contain catalase (peroxidase), which uses H₂O₂to oxidize other substrates. This reaction is especially important in detoxifying ethanol, formic acid, and other toxins. Peroxisomes can be identified by light microscopy by their catalase activity using the diaminobenzidine reaction.

Peroksisomit ovat oksidatiivisia organelleja kaikissa kudoksissa, mutta erityisen runsaasti niitä on maksassa ja munuaisissa. Nimensä mukaisesti ne käyttävät molekulaarista happea oksidatiivisiin reaktioihin muodostaen vetyperoksidia H2O2. Niissä on myös entsyymiä katalaasia eli peroksidaasia, joka käyttää muodostuneen H2O2 toisten aineitten oksidoimiseen. Tämä on tärkeää varsinkin etanolin, muurahaishapon ja muiden myrkyllisten aineitten oksidoimisessa.Peroksisomit tunnistetaan valomikroskoopissa niiden katalaasiaktiivisuudesta käyttämällä diaminobentsidiinireaktiota.

Peroxisomal enzymes catalyze several anabolic and catabolic reactions. The most important of these are plasmalogen synthesis and very long chain fatty acid (VLCFA) beta oxidation. Plasmalogens are the most abundant phospholipids in myelin. The products of VLCFA beta oxidation are used for biosynthesis of cholesterol, bile acids, and other compounds.

Peroksisomaaliset entsyymit katalysoivat useita anabolisia ja katabolisia reaktioita. Näistä kaikkein tärkeimpiä ovat plasmalogeenin synteesi ja hyvin pitkien rasvahappojen(VLCFA) beetaoksidaatio. Plasmalogeeni on myeliinin kaikkein runsain fosfolipidi. VLCFA-betaoksidaation tuotteita käytetään sappihappojen biosynteesiin ja muiden yhdisteiden biosynteesiin.

The peroxisome has a single membrane which encloses the peroxisomal matrix. The peroxisomal membrane is a lipid bilayer with embedded peroxisomal membrane proteins. All peroxisomal membrane proteins and enzymes of the peroxisomal matrix are encoded by nuclear genes, synthesized on free ribosomes, and imported into the peroxisomes. The proteins that are involved in peroxisomal biogenesis are called peroxins and are encoded by PEX genes. Fifteen human PEX genes are known.

Peroksisomeilla on yksinkertainen kalvo peroksisomaalisen matrixin ympärillä . Tämä kalvo on tyypillinen lipidikaksoiskalvo, johon asettuu kellumaan peroksisomaalisia kalvoproteiineja. Peroksisomien kalvoproteiineja ja peroksisomaalisen matrixin entsyymeitä koodaa tuman geenit. Nämä valkuaisaineet syntetisoituvat siten solun sytoplasman ribosomeissa ja kulkeutuvat peroksisomeihin. Peroksisomien biogeneesiin osallistuvia proteiineja sanotaan peroxiineiksi ja niitä koodaa PEX-geenit. Ihmiseltä tunnetaan 15 PEX-geeniä.

There are two types of peroxisomal disorders:(1) single peroxisomal enzyme deficiencies and (2) peroxisomal biogenesis disorders (PBDs). The former are caused by mutations of genes encoding specific peroxisomal enzymes. PBDs are caused by mutations of PEX genes that are involved in the biogenesis and function of peroxisomes and are characterized by deficiencies of multiple peroxisomal enzymes and, in some cases, by absence or reduction in the number of peroxisomes. The most severe and important PBD is the Zellweger spectrum. The most frequent peroxisomal disorder is X-linked adrenoleukodystrophy (XALD). XALD is neither a single peroxisomal enzyme deficiency nor a PBD. It is due to a defect in the transport of VLCFAs across the peroxisomal membrane (see further on). The incidence of peroxisomal disorders is 1:20,000.

On kahdentyyppisiä peroksisomaalisia häiriötiloja: (1) yksittäisten peroksisomaalisten entsyymien vajeita tai (2) peroksisomien biogeneesin häiriöitä (PBD).
(1) Peroksisomaalinen entsyymivaje johtuu jotain spesifistä entsyymiä koodaavan geenin mutaatiosta.
(2) PBD taudit johtuvat PEX-geenien mutaatiosta. Ke geenit koodaavat peroksisomien biogeneesiä ja funktiota ja tiloja luonnehtii monein peroksisomaalisten entsyymien vaje tai peroksisomien puute tai lukumäärän vähyys. Kaikkein vaikein muoto on Zellwegerin oireyhtymät .
Kaikkein tavallisin peroksisomihäiriö on kuitenkin XALD, joka ei ole (1) eikä (2) tyyppinen peroksisomaalinen häiriö, vaan johtuu VLCFA kuljetuksen puutteesta peroksisomin kalvon läpi.
Peroksisomaalisten tautien insidenssi on 1:20 000.

Most peroxisomal disorders cause severe neurological dysfunction due to CNS malformations (migration defects), myelin abnormalities, and neuronal degeneration. Non-neurological manifestations include dysmorphic features, liver dysfunction and skeletal abnormalities. The key biochemical abnormalities of peroxisomal disorders and the basis for their laboratory diagnosis are elevation of VLCFAs and decreased RBC plasmalogens.

Useimmat peroksisomaaliset häiriöt aiheuttavat vaikeita neurologisia toiminanhäiriöitä keskushermostoepämuodostumien (migraation puuttuessa), epänormaalin myeliinin ja neurodegeneraation takia. Muita ilmiöitä ovat dysmorfiset piirteet, maksan toiminnanhäiriöt ja luuston poikkeavuudet. Laboratoriodiagnostiikassa on poikkeavana tyyppilöytönä peroksisomaalisissa häiriötiloissa kohonneet hyvin pitkäketjuiset rasvahapot ( VLCFA) ja alentuneet punasolujen plamalogeenit.

All peroxisomal disorders except X-linked adrenoleukodystrophy are autosomal recessive. As in other genetic disorders, several mutations of each gene are seen, some of them severe and others milder. Mutations of different genes can cause similar phenotypes. The unique biogenesis of peroxisomes and multiple interactions of PEX genes explain the genetic and phenotypic complexity of peroxisomal disorders.

Kaikki peroksisomaaliset häiriöt paitsi XALD ovat autosomaalisesti resessiivisiä. Kuten muissakin geneettisissä häiriöissä joka geenissä on havaittu useita mutaatioita, joista jotkut ovat vakavia ja jotkut lieviä. Eri geenien mutaatioista voi tulla samankaltaisia fenotyyppejä. Peroksisomaalisten häiriöitten geneettisiä ja fenotyyppisiä monimutkaisuuksia selittää peroksisomien ainutlaatuinen biogeneesi ja PEX-geenien moninaiset interaktiot.

ZELLWEGER SPECTRUM Zellewegerin tautikirjo

The Zellweger cerebrohepatorenal syndrome (ZS), neonatal adrenoleukodystrophy (NALD), and infantile Refsum disease (IRD) were initially described as separate entities. It is now clear that they represent a phenotypic spectrum, the ZS spectrum, which is caused by mutations of PEX genes resulting in abnormal peroxisomal biogenesis. The ZS is the most severe end of the spectrum and IRD the least severe.

Aluksi pidetiin erillisinä tautikokonaisuuksina Zellewegerin aivo- maksa- munuais oireyhtymää (ZS), neonataalista adrenoleukodystroviaa( NALD) ja Refsumin taudin infantiilimuotoa (IRD). Mutta nykyään on selvinnyt, että nämä ovat Zellwegerin oireyhtymän (ZS) fenotyyppistä kirjoa ja niitä aiheuttaa PEX-geenien mutaatiot, jotka johtavat peroksisomien epänormaaliin biogeneesiin. Vakavin taudinkulku on ZS ja lievin IRD.

The clinical findings of the ZS are dysmorphic features (prominent forehead, hypertelorism, epicanthal folds, flat supraorbital ridges, broad nasal bridge, large fontanelles), neurological abnormalities (hypotonia, decreased sucking, decreased tendon reflexes, seizures, nystagmus, contractures), liver disease, and calcific stippling of the patellae. Most ZS patients have failure to thrive and die by six months of age.

ZS kliininen kuva ilmentää dysmorfiaa ( hallitseva otsa, hypertelorismi, epicanthuspoimut, tasaiset supraorbitaaliset reunat, korkea nenänsilta ja laajat fontanellit ). Neurologisesti havaitaan hypotoniaa, huonoa imemistä, alentuneet jännerefleksit, silmävärvettä ja kontraktuuria. On myös maksasairaus ja polvilumpion kalkkitäpliä. ZS vauvat kasvavat huonosti ja menehtyvät jo puolessa vuodessa.

The general pathological changes in the ZS are cholestasis, hepatic fibrosis, and cortical renal cysts. Hepatocellular peroxisomes are absent or severely decreased. Adrenocortical cells and macrophages contain diverse lipid materials including characteristic trilamellar inclusions. The brain, in the ZS, shows neuronal migration defects (NMDs), white matter abnormalities, and lipid storage.

ZS oireyhtymässä yleistä patologiaa ovat kolestaassi, maksafibroosi ja munuaisen kuorikerroksen kystat. Puuttuu kokonaan maksan ja munuaisen peroksisomeja tai ne ovat hyvin vähissä. Adrenokortikaalisoluissa ja makrofageissa on lipidiainesta tyypillisine trilamellaarisine inkluusioineen. Aivoissa havaitaan neuronaalisen migraation puute, valkoisen aineen epnormaaliutta ja kertyvää lipidiä.

The most severe NMD is perisylvian pachygyria with polymicrogyria in the adjacent frontoparietal areas. The topography and cytoarchitecture of this lesion are characteristic of the ZS. The cerebellum shows microgyria and heterotopic islands of Purkinje and granular cells in the white matter.

Vakavin neuromuskulaarinen tauti tulee perisylvaanisesta pachygyriasta joss on polymicrogyria läheisillä otsalohko-päälaenlohkoalueilla. Sytoarkitehtuuri on luonteenomainen. pikkuaivoissa on mikrogyriaa ja Purkinjen solujen ja jyväissolujen heterotyyppisiä saarekkeita valkeassa aineessa.

The neuronal ribbons of the dentate nuclei and inferior olives lose their elaborate folding or are discontinuous. The NMD is the main cause of the profound neurological abnormality in the ZS. The abnormality of neuronal migration may be due to impairment of cellular interactions and signaling due to incorporation of abnormal fatty acids into neuronal membranes. The white matter in the ZS is reduced in mass and shows deficient myelin. Sudanophilic lipid products accumulate throughout the brain in macrophages, neurons, and glial cells. These macrophages contain a variety of abnormal lipid products including trilamellar inclusions. These products may be gangliosides containing VLCFA and other lipids.

Nucleus dentatus ja oliva inferior eivät saa normaalia poimutustaan. Neuromotorinen tauti on ZS oireyhtymässä kaikkein silmiinipistävin epänormaalius. Hermojen migraatio on vajeinen, koska epänormaalien rasvahappojen asettuminen hermosolujen kalvoon estää solujen väliset interaktiot ja signaloinnit. Valkoinen aines on määrältään alentunutta ja myeliinivajeista. Epänormaalia lipidiä kertyy makrofageihin, neuroneihin ja gliasoluihin. Makrofageihin kertyy monenlaista epänormaalia lipidiä kuten myös trilamellaarisia kappeleita. Ne ehkä ovat gangliosidejä, joissa on VLCFA ja muita lipidejä.

NALD has similar but milder dysmorphic features and neurological abnormalities to the ZS, and patients survive on average for three years and some of them into adolescence. Hepatic fibrosis and cirrhosis are common, and hepatocellular peroxisomes are normal or reduced. Adrenocortical atrophy with VLCFA storage in adrenocortical cells is identical to XALD and there are macrophages with abnormal lipid contents in many organs. The brain shows polymicrogyria, subcortical heterotopias, and cerebellar dysplasia, but no pachygyria. Lipid laden CNS histiocytes are less frequent than in the ZS. NALD patients surviving longer than three to five years develop an inflammatory demyelinative white matter disorder identical to XALD.

NALD omaa samantapaisia, mutta lievempiä dysmorfisia piirteitä ja neurologisia poikkeavuuksia kuin ZS. Lapset elävät ainakin 3 vuotta ja jotkut jopa aikuisuuteen. Maksafibroosi ja kirroosi ovat tavallisia ja maksasolujen peroksisomit voivat olla normaalit tai alentuneet määrältään. XALD -taudin tapainen adrenokortikaalinen atrofia esiintyy myös NALD:ssa: VLCFA kertyvät adrenokortikaalisiin soluihin ja makrofageissa on monen elimen alueella epänormaali lipidisisältö. Aivoissa on polymikrogyriaa, subkortikaalista heterotopiaa ja pikkuaivojen dysplasiaa mutta ei pachygyriaa. Aivojen histiosyyttien lipidikuormitus on vähempää kuin ZS taudissa. Jos NALD- potilaitten elinikä on yli 3 - 5 vuotta alkaa kehittyä valkean aineen tulehduksellista demyelinisoivaa häiriötä, joka on identtinen XALD:n kanssa.

X-LINKED ADRENOLEUKODYSTROPHY (XALD)

X-linked adrenoleukodystrophy (X-ALD) is caused by mutations of a gene on Xq28 that encodes a peroxisomal membrane protein, the ALD protein (ALDP). ALDP belongs to a family of ATP binding transporters and is involved in transporting VLCFA or VLCFA-CoA into peroxisomes for further processing.

X-kromosomiin linkkiytynyt adrenoleukodystrofia (X-ALD) johtuu Xq28 geenimutaatiosta, mikä koodaa peroksisomaalista kalvoproteiinia, ALD proteiinia (ALDP).
ALDP kuuluu ATP:tä sitoviin kuljettajaproteiineihin ja sen tehtävänä on kuljettaa hyvin pitkiä rasvahappoja (VLCFA) tai niitten aktivoitua muotoa(VLCFA-CoA) sisään peroksisomiin jatkoprosessointia varten.

Without ALDP, VLCFA are not processed in peroxisomes and accumulate in glial cells including oligodendrocytes. Incorporation of VLCFA in myelin destabilizes it causing it to break down.

Jos ei ole tätä proteiinia ALDP niin hyvin pitkät rasvahapot eivät voi prosessoitua peroksisomeissa ja niitä alkaa kertyä gliasoluihin ja myös oligodendrosyyteihin. Jos hyvin pitkiä rasvahappoja alkaa kertyä myeliiniin, myeliini (neuronien kaapeliaines) destabilisoituu, tulee epävakaaksi ja alkaa hajota.

VLCFA accumulation in the adrenal cortex causes adrenal atrophy. Adrenal insufficiency begins early in childhood. Neurological manifestations appear a few years later, usually between age five and ten. The initial abnormalities are apathy and behavioral change. Visual loss, spasticity, and ataxia follow, and patients usually die a few years after the onset of neurologic symptoms. A variant of X-ALD, adrenomyeloneuropathy (AMN), is characterized by adrenal insufficiency since childhood with progressive spastic paraparesis, peripheral neuropathy, cerebellar ataxia, and intellectual deterioration beginning in the third decade.

Hyvin pitkien rasvahappojen kertyminen lisämunuaisen kuorikerrokseen aiheuttaa lisämunuasiten kuihtumista, atrofiaa. Hermoperäiset häiriöt ilmenevät vasta joitain vuosia myöhemmin tavallisesti 5- 10 vuoden iässä. Varhaisena poikkeavuutena on apatiaa ja käytöksen muutoksia. Näkö huononee, tulee spastisuutta ja ataksiaa. Neurologisten oireitten alkamisen jälkeen elinkaari on lyhyt.
Eräs X-ALD variantti on adrenomyeloneuropatia jossa on tyypillisesti lisämunuaisen vajaatoimintaa lapsuudesta asti, progredioivaa spastista paraparaeesia, perifeeristä neuropatiaa, pikkuaivoperäistä ataksiaa ja älykkyyden huononemista kolmannella vuosikymmenellä.

Neuropathologically, X-ALD is characterized by diffuse myelin loss, lipid-laden histiocytes, and perivascular lymphocytic infiltrates,especially in areas of active myelin breakdown. ALDP deficiency and VLCFA accumulation probably activate microglia and initiate an inflammatory reaction that further damages myelin.

Neuropatologiassa todetaan XALD- taudissa diffuusia myeliinin katoa, lipidien kuormittamia histiosyytejä ja perivaskulaarisia lymfosyytti-infiltraatteja erityisesti kohdissa, missä myeliini on pirstoutunutta. ALDP kuljetusproteiinin puute ja hyvin pitkien rasvahappojen (VLCFA) kertymä mahdollisesti aktivoivat mikrogliasoluja ja aloittava tulehduksellisen kaskadin, mikä edelleen vaurioittaa myeliiniä.

Thus, myelin loss in X-ALD is probably due to two causes, chemical imbalance and inflammation. Advanced cases show white matter atrophy and gliosis. Similar changes are seen in the advanced stages of a severe variant of multiple sclerosis, Schilder's disease, with which X-ALD has been confused in the past. Characteristic cellular inclusions (trilamellar membranes containing VLCFA cholesterol esters) are seen with the electron microscope in adrenal cortical cells, white matter histiocytes, Leydig cells, and Schwann cells.

Näinpä myeliiinin kato X-ALD-taudissa mahdollisesti johtuu kahdestakin seikasta, kemiallisesta epätasapainosta ja tulehduksesta. Pitkälle edenneessä tapauksessa on valkean aineen atrofiaa ja glioosia. Samantapaisia muutoksia on kuitenkin myös eri MS-varianteissa, Schilderin taudissa, joihin X-ALD on sekoitettukin aiemmin. Tyypillisiä solukappaleita ( trilamellaarisia kalvoja, joissa on VLCFA-kolesteroliestereitä) nähdään elektronimikroskoopin avulla lisämunuaisen kuoren soluissa, valkean aineksen histiosyyteissä, Leydigin soluissa ja Schwannin soluissa.

Further reading: Tästä aiheesta lisää seuraavissa lähteissä

Steinberg SJ, Dodt G, Raymond GV, Braverman NE, Moser AB, Moser HW. Peroxisome biogenesis disorders. Biochim Biophys Acta. 2006;1763:1733-48. PubMed

Moser HW, Mahmood A, Raymond GV. X-linked adrenoleukodystrophy. Nat Clin Pract Neurol. 2007;3:140-51. PubMed

"Updated: September, 2010"

Suomennettua 12.1. 2012 blogiini.

DHA kalaöly

2011-11-17T08:33:00.001-08:00

http://www.jbc.org/content/282/26/18661.full

Novel Metabolism of Docosahexaenoic Acid in Neural Cells*

Hee-Yong Kim ¹

+ Author Affiliations

Laboratory of Molecular Signaling, Division of Intramural Clinical and Biological Research, National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism, Bethesda, Maryland 20892-9410

1 To whom correspondence should be addressed. E-mail: hykim@nih.gov.

Next Section

Long-chain polyunsaturated fatty acids are highly enriched in the nervous system. Docosahexaenoic acid (DHA²; 22:6n-3), in particular, is the most abundant polyunsaturated fatty acid in the brain and is concentrated in aminophospholipids of cell membranes. Numerous studies have indicated that this concentration of DHA in the nervous system is essential for optimal neuronal and retinal functions (1). Although the underlying mechanisms of its essential function are still not clearly understood, emerging evidence suggests that unique metabolism of DHA in relation to its incorporation into neuronal membrane phospholipids plays an important role. In this review, biochemical mechanisms for enriching and metabolizing DHA in neural cells are discussed in the context of their biological significance in neuronal function.

Previous Section Next Section

Accretion of DHA in Neural Cells

Accretion of docosahexaenoic acid (4,7,10,13,16,19-22:6) in the central nervous system actively occurs during the developmental period, primarily relying on circulating plasma DHA derived from diet or from biosynthesis in the liver (2). However, local biosynthesis of DHA also occurs in the brain, providing an alternative source of DHA for its accumulation in the brain (3). It is well established that DHA can be biosynthesized from α-linolenic acid (18:3n-3; 9,12,15-18:3), a shorter chain n-3 fatty acid precursor, through chain elongation and desaturation processes (4) (Fig. 1). Linolenic acid is desaturated to 18:4n-3 (6,9,12,15-18:3) by Δ6-desaturase, chain-elongated to 20:4n-3 (8,11,14,17-20:4), and subsequently converted to eicosapentaenoic acid (20:5n-3; 5,8,11,14,17-20:5) by Δ5-desaturase in the endoplasmic reticulum (ER). Mammalian Δ5- and Δ6-desaturases have been identified and cloned (5). However, Δ4-desaturase, responsible for making 22:6n-3 directly from 22:5n-3, an elongation product of 20:5n-3, has been identified only in microalgae (6). In mammals, 22:5n-3 is further elongated to 24:5n-3 (9,12,15,18,21-24:5) followed by desaturation by Δ6-desaturase to 24:6n-3 (6,9,12,15,18,21-24:6). Subsequently, 24:6n-3 is transferred to peroxisomes and converted to 22:6n-3 by removing two carbon chains by β-oxidation. DHA thus formed is transferred back to the ER and quickly incorporated into membrane phospholipids by esterification during de novo synthesis or by a deacylation-reacylation reaction. Because biosynthesis of both fatty acids and phospholipids occurs in ER, a particular fatty acid intermediate can be either incorporated into phospholipids or further chain-elongated/desaturated, although the regulation of these processes is still poorly understood. Long-chain n-6 fatty acids are biosynthesized from linoleic acid (18:2n-6) using the analogous pathway and the same enzyme system. In most tissues, the commonly observed long-chain n-6 fatty acid is arachidonic acid (AA) (20:4n-6). Docosapentaenoic acid (22:5n-6, DPAn-6), produced by further elongation and desaturation of AA and subsequent peroxisomal β-oxidation, is rather a minor component, and yet it accumulates in the brain in place of DHA when the DHA supply is inadequate, especially during developmental periods (7). The distinctive fatty acid profile in the brain enriched with DHA or DPAn-6 may reflect the brain-specific uptake and/or regulation of fatty acid synthesis and esterification into membrane phospholipids. The liver is considered to be the primary site for biosynthesis of DHA, which becomes available to brain uptake through subsequent secretion into the circulating blood stream. Among neural cells, consisting of neurons, astrocytes, microglia, and oligodendrocytes, the capacity to synthesize DHA has been demonstrated only in astrocytes (3). Despite the fact that neurons are major targets for DHA accumulation, they cannot produce DHA because of lack of desaturase activity. Cerebromicrovascular endothelia can also elongate and desaturate shorter carbon chain fatty acids. However, they cannot perform the final desaturation step to produce either 22:5n-6 or 22:6n-3 (8). DHA synthesis in astrocytes is negatively influenced by the availability of preformed DHA (9) and thus may represent a quantitatively minor source for the neural DHA accretion when the circulating DHA supply is adequate. Incorporation of circulating DHA across the blood brain barrier appears to be an important route for maintaining adequate levels of DHA in the brain. In agreement with this notion, it has been shown that constant basal turnover of esterified DHA in the brain with unesterified DHA in plasma occurs at an estimated rate of 2–8% per day in adult rats (10). Generally, it is difficult to deplete DHA from the neural membranes of adult mammals even with a diet low in DHA, presumably because of preferential uptake of DHA into the brain to support the basal turnover. In the case of insufficient supply of n-3 fatty acids during development, the loss of DHA does occur but is compensated with DPAn-6 through reciprocal replacement (7), suggesting a requirement of very long-chain, highly unsaturated fatty acids in neural membranes. In pathophysiological conditions caused by aging, Alzheimer disease, and alcohol exposure, the loss of DHA from the adult brain has also been reported (11–13

Neuronal Uptake of DHA

Whether brain DHA is derived from the circulating plasma pool or biosynthesized locally, astrocytes, which are situated in close contact with neurons, appear to play an important role in supplying DHA to neurons. DHA can be released readily from astoglial membranes under basal and stimulated conditions, and supplied to neurons (14–16). Despite its high abundance in neuronal membranes, DHA is not easily released but is tenaciously retained in the neuronal membranes under the conditions in which AA can be released (15). Considering the fact that astroglia support neurons by providing neurotrophic factors (17), DHA supplied by astroglia may also be trophic. Indeed, DHA has been shown to promote neuronal survival (18) and differentiation (19) in both transformed and primary neuronal cells in culture. The phamacological evidence suggests that DHA release from astrocytes is mediated by a Ca²⁺-independent phospholipase A₂ (iPLA₂), whereas cytosolic PLA₂ is involved in AA release, at least under stimulated conditions (20). The release of DHA from astroglia and subsequent neuronal uptake may be important processes for modulating DHA levels in neuronal cells. Nevertheless, the mechanism for neuronal uptake via DHA transfer between these cells is not clearly understood. Rapid diffusion of free fatty acids across the cell membranes has been demonstrated using model membranes as well as adipocytes (21). Likewise, the involvement of proteins such as fatty acid translocase, plasma membrane-bound fatty acid-binding protein, and fatty acid transport proteins has been identified (22). Whether similar mechanisms are operative for DHA uptake in neural cells remains to be elucidated. It has been shown that long-term exposure to ethanol can decrease astroglial release (23) and neuronal incorporation of DHA (24). The inhibited neuronal DHA uptake is consistent with the loss of DHA in neural cells, particularly in brain synaptic plasma membranes after long-term ethanol exposure (13), although ethanol can also induce DHA catabolism by oxidation, as demonstrated from the liver (25).

Previous Section Next Section

DHA and Neuronal Phosphatidylserine (PS) Accumulation

Under normal conditions, DHA does not exist in free fatty acid form, but is esterified at the sn-2 position of phospholipids. In neural membranes, DHA is found enriched in aminophospholipids, phosphatidylethanolamine (PE) and PS, particularly as the 1-stearoyl-2-docosahexaenoyl (18:0,22:6) species (26). This lipid profile is rigorously maintained and may be important for normal brain function in view of the fact that the lipid environment can affect functions of membrane protein or membrane-interacting proteins (27). In animal cells, PS is not synthesized de novo but formed by serine base exchange reaction from pre-existing membrane PC or PE using PS synthase1 (PSS1) or PS synthase2 (PSS2), respectively (28) (Fig. 2). Mammalian PSS1 and PSS2 enzymes have been identified and cloned from murine liver and Chinese hamster ovary cells (28). The presence of a serine base exchange enzyme in the brain with apparent molecular mass of 100 KDa, which is higher than that of PSS1 and PSS2, has been also reported (29). The serine base exchange reaction is energy-independent and occurs in a Ca²⁺-dependent manner in the ER/microsomes and ER-related mitochondria-associated membranes. Considerable serine base exchange activity has been identified also in the plasma membranes of neuronal cell bodies (30) and synaptosomes (31). Both microsomal and plasma membrane serine base exchange activity has been reported to be higher in neuronal cells than in glial cells (30). Although PS can be recycled to PC or PE by base exchange reactions, PS is transferred to mitochondria and converted to PE by PS-decarboxylase (PSD). In fact, mitochondrial decarboxylation is considered the primary means of metabolizing PS, based on the fact that PS serves as the major precursor for PE in mammalian cells (32). Therefore, the substrate preference in PS synthesis or decarboxylation is an important determinant for the accumulation of specific PS molecular species in neural membranes. Substrate preference for DHA-containing phospholipids has been demonstrated for microsomal PSS (18:0,22: 6 > 18:0,22:5n-6 > 18:0,18:1 ≥ 18:0,20:4n-6 species) (33) and mitochondrial PSD (18:0,22:6 > 18:0,18:1 > 18:0,20:4n-6-PS) in the brain (34). The preference for producing 18:0,22:6 species by both PSS and PSD suggests that DHA accumulation in PS is most likely because of favored PS biosynthesis from DHA-containing substrates rather than its unfavored degradation by decarboxylation. Notably, the PS synthesis from phospholipids containing DPAn-6, which compensates for the loss of DHA after dietary deficiency of n-3 fatty acids, is also active in the brain, although the conversion is not as effective as for DHA species (33). Favorable PS synthesis from DPAn-6 species appears to occur specifically in the brain, given that this species is a poor substrate in the liver (33).

Although phospholipid levels are tightly regulated in living cells, the PS pool can be modulated by the DHA status uniquely in neuronal cells. In neural tissues such as the brain cortex, hippocampus, retina, and olfactory bulb, DHA is highly concentrated and the PS level is also high (26, 35, 36), in agreement with the preferred PS biosynthetic activity toward DHA species (33). In contrast, non-neural tissues such as liver and adrenal, where DHA is a rather minor component, contain relatively low levels of PS. Depletion of DHA by n-3 fatty acid deficiency has been shown to decrease PS selectively from neural tissues despite the compensatory replacement by DPAn-6 (36), because DPAn-6 cannot fully support the original level of PS biosynthesis (37). Nevertheless, provision of DPAn-6, the second best substrate for PS synthesis in the brain, may play an important role in preventing a further decrease of PS and thus maintaining relatively high levels of PS in neural tissues even under DHA-depleting conditions. Conversely, DHA enrichment in vitro can induce PS accumulation specifically in neuronal cells, primarily because of the accumulation of 18:0,22:6-PS. The PS level in neuronal cells in culture has been shown to be increased by supplementing cells with DHA and DPAn-6 but not with oleic acid (18:1n-9) (18, 38). In agreement with brain microsomal PS biosynthetic activity, DHA is more effective for inducing PS accumulation in neuronal cultures in comparison with DPAn-6. Non-neuronal cell lines such as CHO-K1, NIH-3T3, and HEK-293 do not appear to increase total PS in response to DHA or DPAn-6, suggesting that the phospholipid profile is differently regulated in neuronal cells (39). Silencing pss1 and pss2 genes, which encode PSS1 and PSS2 enzymes, respectively, affects neither the PSS enzyme level nor the DHA-induced PS accumulation in neuronal cells, although the mRNA levels can be manipulated successfully (18). Similarly, overexpressing these genes in neuronal cells produces no effect on PS accumulation (39), suggesting that modulation of the PS pool in neuronal membranes according to DHA availability may be a unique mechanism that allows the disruption of membrane homeostasis in living cells. Besides n-3 fatty acid deficiency, long-term exposure to ethanol can also decrease PS levels in neural tissues as has been demonstrated from developing rat brain hippocampi after maternal alcohol consumption (40). However, unlike the case with n-3 fatty acid deficiency, where PS reduction is due to depletion of preferred substrates, PS decrease by ethanol is caused by impaired PS biosynthetic activity (41).

Phosphatidylserine represents the major negatively charged phospholipid class in mammalian cell membranes. Although PS is a constitutive component of cell membranes, PS participates in cell signaling by interacting with important signaling proteins for their activation (Fig. 3). The extent of membrane interaction of protein kinase C and Raf-1 kinase depends on the PS content in the membrane (38, 42). It has been also demonstrated that DHA prevents neuronal apoptosis by facilitating Raf-1 (38) and Akt translocation/activation (18) through its capacity to increase PS in neuronal membranes. The PS-dependent facilitation of Akt translocation/activation may be particularly important for cell survival under suboptimal conditions such as in trophic factor-depleted conditions where PIP₃ generation is limited. Under such adverse conditions, cell death due to reduced PIP₃ signaling may be rescued by the high content of PS in neuronal membranes. In this regard, the capacity to concentrate membrane PS by DHA is an important determinant for modulating survival signaling. DPAn-6 accumulated in place of DHA in n-3 fatty acid deficiency is not as effective as DHA in accumulating PS and translocating Akt and thus is less effective in supporting neuronal survival (18). Likewise, the PS reduction in neuronal membranes after long-term ethanol exposure accompanies the promotion of neuronal apoptosis (24). Considering that neurons do not regenerate easily, neuronal cells appear to employ a unique mechanism to ensure their survival, by maintaining a high level of membrane PS through DHA enrichment.

Previous Section Next Section

Metabolism of DHA via Oxygenation

Polyunsaturated fatty acids released from neural cell membrane phospholipids can be oxygenated through cyclooxygenation, lipoxygenation, and cytochrome P450-dependent monooxygenation, and many of these products subsequently participate in the signal transduction processes (43). Lipoxygenase (LOX)-metabolites generated from AA, in particular, have been implicated in the modulation of synaptic function (44). Because DHA is a substrate for LOX, LOX-metabolites of DHA may also serve as signaling molecules under physiological conditions. It has been shown that 5- and 12-LOX genes are expressed in the brain (45, 46) and that rat brain homogenates are capable of hydroxylating AA and DHA (47). However, the racemic stereochemical nature of the hydroxylated products strongly suggests that these are formed by peroxidative, non-enzymatic processes (47). 12-Lipoxygenase activity is expressed in the brain microvessels (48) and the pineal, which also contains 15-LOX activity (49). It appears that expression of LOX activity in the brain parenchyma may require certain stimuli or pathological conditions. It has been reported that glucocorticoid stimulation causes an increase in 5-LOX mRNA expression and membrane translocation of 5-LOX protein in the brain, which may represent its activation (50). Free radical-mediated peroxidation also occurs in the brain, generating a family of prostaglandin-like compounds, F2-isoprostanes and F4-neuroprostanes, from AA and DHA, respectively (51). These products are formed by the initial oxidation of AA or DHA esterified in the membrane phospholipids and subsequently released as free form. Although F2-isoprostanes and F4-neuroprostanes are detected in the normal human brain and cerebrospinal fluid, their level is elevated in neurological disease states (51). F4-Neuroprostanes, in particular, are elevated in Alzheimer disease in some regions of the brain cortex (52), suggesting that peroxidation products of DHA may serve as potential biomarkers for oxidative stress in neurodegenerative diseases.

Under pathological conditions such as ischemia, seizure, trauma, or infection, release of AA and DHA is rapidly induced in the brain as a result of PLA₂ activation (53). Concurrently, microglia are activated and leukocytes are recruited into brain tissues from the circulating blood stream. Subsequent cell-cell interaction may generate diverse oxygenated metabolites from the liberated AA and DHA, such as 5- or 15-LOX products, in the brain. In addition, activated microglia generate the reactive oxygen species, increasing oxidative stress in the neural tissues. It has been demonstrated that DHA can be transformed by a 15-LOX-like enzyme to (10,17S)-docosatriene (54), which is also termed neuroprotectin D1 (NPD1) because of its neuroprotective properties. The production of NPD1 in the brain has been shown to be induced by ischemia-reperfusion, inhibiting leukocyte infiltration and proinflammatory gene expression (55). In an Alzheimer disease model, NPD1 has been shown to suppress Aβ-42-induced neurotoxicity by inducing neuroprotective and anti-apoptotic gene expression (56). Although the biosynthetic activity has been detected in glial cells (54), the production of NPD1 by cell-cell interaction may play an important role in supporting neuronal survival under pathological conditions.

Previous Section Next Section

Conclusions

Through specific accumulation and metabolic mechanisms operating in neural cells, DHA influences signaling events that are vital to neuronal survival and differentiation, as depicted in Fig. 3. DHA, supplied from the blood stream or biosynthesized in astroglia, is provided to neurons and rapidly incorporated into membrane phospholipids. Incorporation of DHA results in increased PS levels in neurons because of preferred PS synthesis from DHA-containing phospholipid substrates. The biochemical function of DHA in promoting PS accumulation in neuronal membranes is an important underpinning of the maintenance of neuronal survival. Specifically, Akt and Raf-1 translocation/activation is facilitated by the high concentration of PS in neuronal membranes. PS-dependent acceleration of Akt translocation is particularly important under suboptimal conditions, where the generation of survival signals such as PIP₃ is limited. The Raf-1 translocation facilitated by DHA may contribute to neuronal differentiation, which is one of the downstream events of Raf-1 activation. The trophic action of DHA as a free fatty acid may also be important for neuronal differentiation, because DHA has been shown to be an endogenous ligand for the retinoid X receptor, a nuclear receptor that acts as a ligand-activated transcription factor (57). Transformation of DHA to NPD1 is protective, rescuing neuronal cells from cell death under pathological conditions. In conclusion, neuronal accretion of DHA and PS during development is required to prevent inappropriate cell death and to support neuronal differentiation. The loss of DHA and PS, or interference in their accumulation by nutritional deprivation or in pathological states, may diminish protective capacity in the central nervous system, with significant implications for neuronal dysfunction. Because PS-dependent signaling is a target for the neurotrophic action of DHA, it is important to understand the nature of specific regulation in neuronal PS accumulation. The metabolic regulation at both lipid and protein levels and post-translational modifications of PSS as well as the presence of other serine base exchange enzymes, which are specific to the brain, need to be explored further. Elucidating the molecular mechanisms underlying the protein interaction with DHA-containing phospholipids, as well as identifying new target signaling proteins and metabolites involved in DHA protection, is another fruitful area for future research.

Previous Section Next Section

Footnotes

↵2 The abbreviations and trivial names used are: DHA, docosahexaenoic acid (22:6n-3); DPAn-6, docosapentaenoic acid (22:5n-6); AA, arachidonic acid (20:4n-6); 18:0,22:6-PS, 1-stearoyl-2-docosahexaenoyl-sn-glycero-3-phosphoserine; 18:0,22:5n-6-PS, 1-stearoyl-2-docosapentaenoyl-sn-glycero-3-phosphoserine; ER, endoplasmic reticulum; PC, phosphatidylcholine; PE, phosphatidylethanolamine; PS, phosphatidylserine; PSS, phosphatidylserine synthase; PSD, phosphatidylserine decarboxylase; PIP₃, phosphatidylinositol 3,4,5-triphosphate; PLA₂, phospholipase A₂; LOX, lipoxygenase; NPD1, neuroprotectin D1 ((10,17S)-docosatriene).
↵* This minireview will be reprinted in the 2007 Minireview Compendium, which will be available in January, 2008. This work was supported by the intramural program of the National Institute on Alcohol Abuse and Alcoholism.

Previous Section

References

↵

Salem, N., Jr., Litman, B., Kim, H. Y., and Gawrisch, K. (2001) Lipids 36, 945–959

Medline
↵

Scott, B. L., and Bazan, N. G. (1989) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A. 86, 2903–2907

Abstract/FREE Full Text
↵

Moore, S. A., Yoder, E., Murphy, S., Dutton, G. R., and Spector, A. A. (1991) J. Neurochem. 56, 518–524

Medline
↵

Sprecher, H. (2000) Biochim. Biophys. Acta 1486, 219–231

Medline
↵

Nakamura, M. T., and Nara, T. Y. (2004) Annu. Rev. Nutr. 24, 345–376

CrossRef Medline
↵

Pereira, S. L., Leonard, A. E., Huang, Y. S., Chuang, L. T., and Mukerji, P. (2004) Biochem. J. 384, 357–366

CrossRef Medline
↵

Galli, C., Trzeciak, H. I., and Paoletti, R. (1971) Biochim. Biophys. Acta 248, 449–454
↵

Moore, S. A., Yoder, E., and Spector, A. A. (1990) J. Neurochem. 55, 391–402

CrossRef Medline
↵

Williard, D. E., Harmon, S. D., Kaduce, T. L., Preuss, M., Moore, S. A., Robbins, M. E., and Spector, A. A. (2001) J. Lipid Res. 42, 1368–1376

Abstract/FREE Full Text
↵

Rapoport, S. I., Chang, M. C., and Spector, A. A. (2001) J. Lipid Res. 42, 678–685

Abstract/FREE Full Text
↵

Favrelere, S., Stadelmann-Ingrand, S., Huguet, F., De Javel, D., Piriou, A., Tallineau, C., and Durand, G. (2000) Neurobiol. Aging 21, 653–660

CrossRef Medline
Prasad, M. R., Lovell, M. A., Yatin, M., Dhillon, H., and Markesbery, W. R. (1998) Neurochem. Res. 23, 81–88

CrossRef Medline
↵

Harris, R. A., Baxter, D. M., Mitchell, M. A., and Hitzemann, R. J. (1984) Mol. Pharmacol. 25, 401–409

Abstract
↵

Garcia, M., and Kim, H. Y. (1997) Brain. Res. 768, 43–48

CrossRef Medline
↵

Kim, H. Y., Edsall, L., Garcia, M., and Zhang, H. (1999) Adv. Exp. Med. Biol. 447, 75–85

Medline
↵

Moore, S. A. (2001) J. Mol. Neurosci. 16, 195–200

CrossRef Medline
↵

Markiewicz, I., and Lukomska, B. (2006) Acta Neurobiol. Exp. (Wars.) 66, 343–358

Medline
↵

Akbar, M., Calderon, F., Wen, Z., and Kim, H. Y. (2005) Proc. Natl. Acad. Sci. U. S. A., 102, 10858–10863

Abstract/FREE Full Text
↵

Calderon, F., and Kim, H. Y. (2004) J. Neurochem. 90, 979–988

CrossRef Medline
↵

Strokin, M., Sergeeva, M., and Reiser, G. (2003) Br. J. Pharmacol. 139, 1014–1022

CrossRef Medline
↵

Kamp, F., and Hamilton, J. A. (2006) Prostaglandins Leukot. Essent. Fatty Acids 75, 9–59

CrossRef Medline
↵

Kalant, D., and Cianflone, K. (2004)) Curr. Opin. Lipidol. 15, 309–314

CrossRef Medline

DHA ja aivovaikutus

2011-11-16T12:01:00.000-08:00

DHA-pitoinen öljy moduloi aivon hemodynaamisia vasteita kognitiivisille tehtäville nuorissa terveissä aikuisissa.

Br J Nutr. 2011 Oct 3:1-6. [Epub ahead of print] DHA-rich oil modulates the cerebral haemodynamic response to cognitive tasks in healthy young adults: a near IR spectroscopy pilot study.

Jackson PA, Reay JL, Scholey AB, Kennedy DO.

Source

Brain, Performance and Nutrition Research Centre, Northumbria University, Newcastle upon Tyne, NE1 8ST, UK.

Abstract

The impact of dietary n-3 PUFA on behavioural outcomes has been widely researched; however, very little attention has been given to their impact on brain functioning in physiological terms.

Omega3-sarjan monityydyttämättömien ravintoperäisten öljyjen vaikutusta käytökseen on tutkittu laajasti. Kuitenkin niiden vaikutuksesta aivotoimintaan on annettu hyvin niukalti mitään fysiologisin termein selitettyä tietoa.

A total of twenty-two healthy adults took part in this double-blind, placebo-controlled study, wherein the cerebral haemodynamic effects of 12 weeks of daily dietary supplementation with either 1 g DHA-rich or 1 g EPA-rich fish oil (FO) or placebo (1 g olive oil) were assessed.

Tehtiin kaksoissokko- ja plasebokontrollissa tutkimus, johon osallistui 22 tervettä aikuista. He saivat käyttää 12 viikkoa ravintolisänä joko 1 grammaa DHA rikastetta tai 1 g EPA-rikastetta tai 1 g plasebona toimivaa oliiviöljyrikastetta. Heiltä selvitettiin tämän ravintolisän aivokuoren hemodynaamiikkan kohdistuvat vaikutukset. Miten?

Relative changes in the concentration of oxygenated Hb (oxy-Hb) and deoxygenated Hb were assessed in the prefrontal cortex using near IR spectroscopy (NIRS) during the performance of four computerised cognitive tasks.

Mitattiin prefrontaalisen harmaan aivokuoren Oxy-hemoglobiinin ja deoxygenoidun hemoglobiinin pitoisuuden suhteelliset muutokset neljändatorisoidun kognitiivisen tehtävän suorituksen aikana käyttäen tekniikkana NIRS, lähellä infranpunasäteilyä olevalla alueella toimivaa spektroskopiaa.

Supplementation with DHA-rich FO, in comparison with placebo, resulted in a significant increase in the concentrations of oxy-Hb and total levels of Hb, indicative of increased cerebral blood flow (CBF), during the cognitive tasks.

Plaseboon verrattuna DHA-rikasteinen kalaöljy vaikutti merkitsevän nousun oxy-Hb pitoisuuteen ja totaaliin Hb-tasoon, mikä viittaisi aivoverenkierron lisääntymään kognitiivisten tehtävien suorituksen aikana.

In comparison, no effect on CBF was observed following supplementation with EPA-rich FO, where concentration changes in the chromophores followed the same pattern as placebo.

Sen sijaan EPA-rikasteisen kalaöljyn vaikuttamat muutokset kromoforeihin noudattivat samaa tapaa kuin plaseboöljynkin-

These encouraging pilot data warrant further application of NIRS in this area.

Nämä rohkaisevat piloottitutkimustiedot antavat aiheen NIRS tekniikan käyttöön jatkossakin tällä alueella.

Mahalaukun suojakerrokset

2011-02-09T23:50:00.000-08:00

LÄHDE: Branko S DUNJIC teki asiasta väitöskirjan GASTRIC MUCOSAL PROTECTION Endogena and exogena phospholipids (1993, Lund). Vastaväittäjänä näyttää olleen Helsingistä H Pamela. Tein muistiinpanoja näkemästäni väitöskirjasta, josta poimin tähän jonkin lauseen, koska kirja oli hedelmällisesti käsitellyt asiaa. Nyt (2007) samalla, että varsinaisia uusia lääkkeitä ei tältä alalta kovin runsaasti esiinny uusia,prostaglandiini misoprostol ja sukralfaatti ovat edelleen pitäneet paikkansa farmakopeassa. Niitä tämä väitöskirja arvioi vuonna 1993. Helicobakteerin häätö ( Nexium HP tyyppisesti) on välillä tullut Nobelin palkinnon indisoineena asiana kuvioihin mukaan ulcuksen hoidossa. Protonipumpun estäjien(ppi omeprazoli, pantoprazoli, lanzoprazoli, rabeprazoli, esomeprazoli) käyttö on alkanut vakiintua, samoin histamiini-2-reseptoriantagonistit(ranitidiini, famotidiini) pitävät vakaasti sijansa FASS2008:ssa. Vanhat antacidat pitävät sijansa myös siinä vaiheessa ( alumiini-, kalsium- ja magnesiumsuolat kuten Link, Novalucol, Rennie). Natriumbikarbonaattikin on joukossa ja Gaviscon algiinihappo sisältää myös runsaasti natriumbikarbonaattia.
Mutta miten on ulcus ventriculi statistiikka muuntunut 15-18 vuodessa, siitä pitää odotella tietoa lääkärilehdistä. Eräässä vuoden 2005 luennossa mainittiin että 10 % väestöstä kärsii mahahaavasta.(”Gastric ulcus, prevalence”)

Branko S Dunjicin kirjoituksessa avaintermeinä olivat mm sanat: gastrinen limakalvo (gastric mucosa); mahahaava ( peptic ulcer); PL, fosfolipidi; AA, arakidonihappo, C20:4 n6; DGDG, digalaktosyylidiasyyliglyseroli; LPC, lysofosfatidyylikoliini; NSAID, nonsteroidinen anti-inflammatorinen lääkeaine, kuten indometiini; PC, fosfatidyylikoliini eli lesitiini; PE, fosfatidyylietanoliamini eli kefaliini; PI, fosfatidyyli-inositoli eli lipositoli; SPH , sfingomyeliini.

MAHAN LIMAKALVON RAKENTEESTA. Kirjassa kuvattiin ensin tarkasti, minkälainen on mahan limakalvo ja miten se toimii

GEELIMÄINEN MUCOSA JA MUKOOSASOLUT. Limakalvosolussa on pinnalla ( surface) mahan onteloon (lumen) päin sijaitseva pinnallinen mukoosageeli-kerros ( surface mucous gel layer). Pinta muodostuu kuoppia tekevästä poimuisesta epiteelistä, jossa on pinnallisia epiteelin limasoluja ( mucous cells). Niistä erittyi limaa (MUCUS) ja fosfolipidejä (PL) lumeniin ( onteloon päin). Myös bikarbonaatteja (CO3-) virtaa pintasoluista lumeniin päin. Epiteelisyvennyksiä kutsuttiin ”Gastric pits” nimellä ja niistä käsin virtaa syvemmältä maharauhas( gastric gland-) tasosta erittynytta happoa ja myös pinnallisemmasta osasta (gastric pit) limasoluperäistä limaa.
MAHARAUHASEN SOLUT. Pohjalla oleva gastrinen rauhanen on muodostunut epiteeliltään parietaalisoluista, endokriinisoluista ja pääsoluista. Niistä käsin erittynyt bikarbonaatti painui solujen tyvikalvon läpi kapillaariverisuoniteihin ja niissä nousi pintaan ja erittyi vasta pintaepiteelistä lumeniin.
TIGHT JUNCTIONS. Mukosaepiteeli muodosti tiiviitä liitoksia, (”tight junctions”) ja osallistui täten mucosan barrieritoimintaan, puolustuksellisen esteeseen, sillä lumenista käsin voi muuten diffundoitua takaisin protoneja, vetyjonia (H+) limakalvoon päin.
Vetyjonilla ja bikarbonaattijonilla on omat gradienttinsa geelikerroksen läpi.
FOSFOLIPIDEITÄ. Solussa sisällä on amfifiilisiiä fosfolipidejä sekä jyväisiä, joissa on intragranulaarisiakin fosfolipidejä ja sellaiset kalvorakenteet muodostivat myös minibarrierejä.
MAHAN LIMAKALVON RASITTEET Mahan limakalvon rasitteena ovat eri seikat kuten suolahappo (HCl), sapen mahdollinen reflux, takaisinvirtaustilanne, pohjukaisuolen nesteen leiskahtaminen takaisin päin, ravinnon erilaiset konsistenssit ja pH, osmolaalisuus, lämpötila, mikro-organismit, alkoholi, nikotiini ja lääkkeet. Mahan limakalvo joutuu tasapainottelemaan erilaisten endogeenisten ja exogeenisten rasitteiden kesken. Sen takia mahan pinta käsittääkin dynaamisen, monikomponenttisen ja hierarkisesti organisoidun barrierijärjestelmän ( puolustuksellisten esteitten järjestelmän), joka voi vastata esim hyperemialla, tulehdusmuutoksilla tai mukoosan korjaantumiskapasiteeteilla ja vastaa täten sekundääri ja tertiääritason puolustuksestakin. Se, millä strategialla gastrinen limakalvo voi toimia puolustuksellisena esteenä ( barrier) ja samalla suojautua suurelta määrältä vahingollisia tekijöitä ja kuitenkin pitää yllä hyvin hapanta fysiologista miljöötä, on väitöskirjan pohdinnan kohteena. Tämä onkin aika ihme. Eikä ole ihme sekään, että moni kärsii mahahaavasta.

ANALYSOIDAAN MAHALAUKUN ERILAISIA STRATEGIOITA JA PUOLUSTUSKEINOJA

MAHALAUKUN SEINÄMÄN RAKENNE
http://cache.eb.com/eb/image?id=74315&rendTypeId=4
Jo mahalaukun rakenteen eri kerrokset makroskooppisestikin mahan sisäontelosta (lumen) kohti ulkopintaan on hierarkista strategiaa. Funktionaalinen anatomia on erittäin hienomikroskooppinen järjestelmä. Mahalaukku voi varastoida ruokaa ( fundus) ja prosessoida ravintoa sen imeytymistä silmälläpitäen. Tähän vaikuttaa kehon koko, muoto, dieetti ja aterioitsemisen tiheys.

1. MUKOOSA (limakalvo) Sisin pinta lumeniin päin
MAHAN PINTAKUOPAT ( Gastric pits, foveolae, crypta)
RAUHASMAHA (glandular stomach) on koko pinnaltaan ja kuopiltaan peittynyt pintalimakalvosoluihin ( surface mucous cells). Niitten kuoppien pohjalla on 1- tai useampi maharauhanen (Gastric glands) Maharauhasosassa on erilaisia soluja: parietaalisia soluja ( parietal cells, oxyntic cells), pääsoluja( chief cells, zymogen peptic cells) ja endokriinisia soluja (joista tulee mucus-limaa, acid, intrinsic factor, pepsinogeenia, hormoneja). Yhden kryptan pohjaan aukeaa yksi tai useampi gastrinen rauhanen.
MUKOOSAN POHJA, TYVIKALVO ( basal lamina, Basement membrane) on limakalvon alla ja erottaa seuraavasta kerroksesta, joka on Lamina propria.

2. SUBMUKOOSA ( limakalvon alainen kerros)
LAMINA PROPRIA-kerroksesssa on löyhää sidekudosta, verisuonia, hermoja, sileitä lihassoluja, fibroblasteja, mast-soluja, lymfosyyttejä, plasmasoluja, polymorfonukleaarisia valkosoluja, eosinofiilejä.
MUSCULARIS MUCOSAE on submucosan aluetta, sidekudosta, suurempia suonia ja hermoja. Siinä on Meissnerin plexus.

3. MUSCULARIS (lihaskerros)
MUSCULARIS PROPRIAE sisältää (lumenin eli ontelon puoleisia) vinoja, keskisempiä kiertäviä ja ( mahan pinnan puoleisempia) pitkittäisiä lihassäikeitä ja Auerbachin parasympaattinen hermoplexus sijaitsee kahden ulomman lihaskerroksen välissä.

4. SEROSA kerros
Mahaa peittää ulkopinnalla SEROSA kerros, se on sidekudosta ja mesoteeliä on sen päällä.

MAHARAUHASET. Mahalaukun eri osissa on eri tavalla ryhmittyneitä rauhasia.

(1) CARDIA-seudun rauhaset Tämä vastaa mahan ylintä vyöhykettä, joka on lähinnä ruokatorvea ja siinä on mukoottisia ”mucous neck cells” ja endokriinisiä soluja, mutta parietaaliset solut ja pääsolut puuttuvat tästä vyöhykkeestä.
(2) OXYNTTISET rauhaset. Tämä vastaa mahan FUNDUS ja CORPUS-vyöhykettä. Tämä on varsinainen mahalaukun runko-osa. Fundus on ylempänä ja Corpus, erittävä osaa on keskistä mahalaukkua. Parietaalisolut pystyvät erittämään suolahappoa (HCl). Pääsolut erittävät ja syntetisoivat ja pepsinogeeniä. Neck- solut erittävät limaa ja endokriiniset solut erilaisia gastrisia hormoneita.
(3) PYLORISET rauhaset. ANTRUM alue, mahanportti, pylorinen vyöhyke. Tässä alueessa on soluja kuten 1- alueessa paitsi että on hieman myös parietaalisoluja. Rajan kuitenkin määrää se, että pääsoluja ei ole.
KTS KUVA GASTRISET EPITEELISOLUT http://images.3d4medical.com/Gastric-pit-11-image_RM5433.html

Verisuonituksesta: mikrovaskulaarinen ja makrovaskulaarinen suonitus.

MAHALAUKUN LIMAKALVOLLA ON ERITYINEN MIKROVASKULAARINEN RAKENTEENSA. MAHALAUKUN VERENKIERROSTA suuntautuu kaksi kolmasosaa mahan runko-osaan (corpus).Yksi kolmasosa suuntautuu mahan ylempään fundusosaan. Vain alle 5 % suuntautuu mahan alempaan antrum-osaan, mahaporttiin päin. Verenkierrosta suurin osa menee mahalaukussa MUCOSAAN, limakalvoepiteeliin asti. Verenkierrollista verkostoa kutsutaan nimellä Plexus vascularis mucosae, limakalvon verisuonipunos. Siinä olevat tuovat valtimot ovat arterioles terminales. Niistä muodostuu MUSCULARIS MUCOSAE -kerroksen kapillaarit ja ne antavat verenkiertoa rauhasten pohjiin. Verenkierrollinen verkosto sijaitsee lähellä rauhasia ja ne kulkevat pystysuoraan, (vertikaalisti) rauhasten suunnan kanssa, kennomaisesti ympäröiden rauhasia kuin kuusikulmaisesti ulottuen mukoottisten epiteelisolujen alle. Ne keräävät sitten veren laskimopuolen pikkuvenuleihin heti mukoosan alta suoraan palaten submukoottisiin venaplexuksiin saamatta yhtään suoraa hiussuoniyhteyttä syvempään mukoosaan. (MAHAN PYLORINEN eli ANTRUM OSA ei omaa enää niin tiivistä suoniverkkoa) ”Acute angle”, jyrkkä kulma muodostuu subepiteliaalisten kapillaarien ja venuleiden välille. Subepiteelisesti on suurempia kerääviä pikku laskimoita, venuleita, kunnes ne sitten menevät läpi mukoosan ja submukosan.

STRESSI ja MAHALAUKUN VERENKIERTO.

Tällaisella suonten erityisellä järjestymällä stressi merkitsee hankalaa tekijää. Stressi voi aiheuttaa tungosta pinnallisiin mukosassa oleviin suoniin ja sitä kautta aiheuttaa akuuttien eroosioitten, haavauman alkujen kehittymistä.Lisäksi suoniverkon läheisyys on parietaalisolujen suhteen tärkeä, samoin niiden kapillaarien (hiussuonien) ohuella aukkoisella endoteelilla on merkitystä sillä kapillaariveren kautta pääsee parietaalisoluista siirtyvä bikarbonaattijoni nousemaan kohti pintaepiteeliä. Tätä HCO3- jonin kuljetussysteemiä ei voi esiintyä niillä alueilla, mistä parietaalisolut puuttuvat, siis CARDIA ja ANTRUM –alueilla, joten voi ymmärtää, että sellaisille alueille voi helpommin kehittyä haavaumia.
Stressissä voi esiinty shunttivirtausta (oikovirtaa) arterioitten ja venojen välillä, mutta ei normaalioloissa. AV-shunttejä säätelee mukosan verenvirtaus sympaattisten ja parasympaattisten hermojen avulla, vain alle 3 prosenttia virtauksesta on täten säätyvää.

PÄÄTEARTERIAT (endarteriae) Mahalaukun pienessä kurvaturassa esiintyvät päätearteriat lähtevät mahanseinämän ulkopuolelta eikä submucosan verisuonipunoksesta käsin. Ne menevät läpi lihaskerroksen. Kun lihas supistuu nämä suonet tukkeutuvat. Jos mahalaukku joutuu hypermotiliteettitilaan, tällaisella liialla supistelulla on osuutta mahahaavan synnyssä.

(Mahalaukun makroverenkierrosta mainittakoon lyhyesti, että mahalaukulla on tavallaan komplisoitu, neljästä valtimosta tulevat suuren ja pienen kurvaturan myötäiset anastomoivat suonitukset ja niitä vastaavat neljien laskimoitten suonittamat alueet, sekä lymfakierron neljä aluetta. Imuneste palaa truncus lymfaticukseen. Laskimoveri menee V. portae teitse maksaan. Parasympaattinen hermotus tulee Nervus vaguksesta ja sympaattiset tulevat Sympatikus-rungosta).

MAHALUKUN PUOLUSTUKSELLISIA TASOJA

(1) MAHAHAPPO (HCl) on PUOLUSTUS SINÄNSÄ.

Varsinaisesti mahahappo sinänsä on ihmisen tärkeä puolustus, koska se on bakterisidinen. Jos tämä haponkehitys alenisi, siitä seuraa erilaisia bakteeri-infektioita. Mahahappo on todella hapanta, pH on alle 4.

(2) GASTRISEN MUCUS-liman PUOLUSTUSTEHTÄVÄT: MUCUS JA MUSIINI

MUCUS on viskoelastista, veteen liukenematonta geeliä, jota takertuu epiteelisolujen kärkipintoihin. MUCUS on terveen limakalvon jatkuva peite. Dynaaminen tasapaino vallitsee pintaepiteelin presekretorisen liman ja intrasellulaaristen rakkuloitten sekä mukoottisten neck-solujen, mahan onteloon erittyvän liukoisen liman kesken.

MIKÄ ON MUKOOSIN LIMAN ( MUCUS) TEHTÄVÄ?
* Mucus suojaa mekaaniselta hiertymältä mahan liikkeissä ravinnon käsittelyn aikana.
* voi reagoida mahan lumenissa syntyvien happiradikaalien kanssa.
* voi pitää yllä pH-gradienttia epiteelisolupinnan ja mahalaukun ontelo osan välillä.
* estää H+ jonien takaisin diffuusiota.
* pitää yllä bikarbonaattibarrieria happoa kohtaan.
* sallii H+ jonien yhdensuuntaisen virtauksen.
* estää pepsinogeenin aktivaatiota ja pepsiinin takaisin diffuusiota
* voi lisäksi olla antibakterielli ja täten suojata alla olevaa epiteeliä.

Joneja pääse liman läpi, sellaisia joneja kuten H+ ja HCO3 sekä pienempiä molekyylejä, mutta suuria molekyylejä kuten pepsiini, ei pääse läpi.
Ei SAPPI eikä HAPPO muuta MUCUS-limaa. Mutta PEPSIINI voi progressiivisesti sulattaa geelikerrosta. Sellainen mekaaninen poisraappeutuminen ja proteolyysi balansoituu normaalisti liman uudiserittymisen kautta.

MUSIINI

MUSIINI on mucusglykoproteiini ja liman tärkein yksittäinen tekijä limakalvon suojaamisessa. MUSIINI-rakenne on hyvin hydratoitunutta polymeerimuotoa, jossa glykoproteiinialayksiköt ovat liittyneitä –S-S- silloilla proteiinialayksikön osuudelta. Vain tämä musiini kykenee sellaiseen ggelimuodostukseen, mikä on suojaavuudessa essentielli.
Geelirakenne luhistuu, jos glykoproteiinimakromolekyyli hajoaa alayksikköihinsä.
GLYKOPROTEIINIIN taas voi liittyä hydrofobisin voimin tai kovalentisti neutraaleja lipidejä, glykolipidejä, fosfolipidejä(PL) ja vapaita rasvahappoja. Nämä modifioivat fysikokemiallisia ominaisuuksia. Ne vaikuttavat osaltaan myös viskositeettiin ja liman kykyyn hillitä protoneja ( H+) palaamasta diffuusiolla. Nämä voivat vastustaa pepsiinin pyrkimystä sulattaa itse mahalaukkua.
GALAKTOOSI on liman pääasiallinen polysakkaridiosa.

Millainen tilanne on mahahaavassa (ULCUS)?

Tällaisessa tilassa on yleensä liman geelirakenne heikompi, sen paksuus ja uudismuodostus on alentunutta, joten mahan limakalvoa suojaava vaikutus on silloin alentunut.

(3) BIKARBONAATIN OSUUS

Bikarbonaatin (HCO3) ja suolahapon (HCl) eritysten suhde on normaalisti 1:0,5-5.
Mahalaukun FUNDUS- ja ANTRUM -epiteeliosat voivat erittää bikarbonaattia ekvivalenttisella nopeudella, mikä on 2-20 % basaalisesta happoerityksestä.
Bikarbonaatti (HCO3) kulkee limakalvon, mukoosan, läpi. Kulkeminen on joko metabolista transsellulaarista tai passiivia diffuusiota intersellulaarisia kanavia myöten. Puskuriteho ei riittäisi mahalaukun ontelon puolelle, ellei olisi sellaista hierarkistä järjestymistä: HCO3 erittyy sellaiseen vyöhykkeeseen, jossa tapahtuu rajoittunut sekoittuminen, kuten pintalimageelissä.
(H+)(HCO3-) jonigradientti tapahtuu tämän pinta limakerroksen läpi. Kyse on tehokkaasta puskuroimisesta ja MUCUS-BIKARBONAATTI-suojabarrierista, jossa on pre-epiteliaalista, extrasellulaarista neutralisaatiota
Lisäksi gastrinen epiteeli pystyy säätelemään intrasellulaarista pH:taan natriumin (Na+) ja protonin (H+) vaihtomekanismilla. Aktiivisti erittävät parietaalisolut aiheuttavat ”Alkaline tide”, alkaalisen tulvahduksen bikarbonaatti (HCO3-) joneja, joita pääsee kapillaariverenkiertoon ja ne nostavat epiteelisolun pintaan HCO3- pitoista verta, mitä tarvitaan sellaisten (H+) protonien neutraloimiseen, joita pääsee interstitiumiin, solunvälitiloihin.
BIKARBONAATIN ( HCO3-) eritystä säätelee vagaalinen kolinerginen stimulus ja intraluminaalinen happi.

(4) SOLUN PLASMAMEMBRAANI JA TIIVIIT LIITOKSET (tight junctions)

Mahalaukun gastriset pääsolut ja pintaepiteelisolut sietävät yläpinnoiltaan korkeita happopitoisuuksia, mutta niiden tyvikalvoa lähellä oleva pinta ei siedä. Sen takia täytyy olla tiiviitä liitoskohtia (tight junctions.
KTS: http://www.nature.com/ng/journal/v33/n3/images/ng0303-328-I1.gif), joita on lähellä solujen kärkiosia, jolloin ne avustavat, ettei mahalaukun ontelosta käsin pääse molekyylejä diffundoitumaan takaisin parasellulaaritiloihin

ASPIRIININ VAARA MAHALAUKUN LIMAKALVOLLE on mainittava aivan erikseen, sillä kansat käyttävät runsaasti aspiriinia. Mahan eri sairaustiloissa ja aspiriinin vaikutuksesta tulee tällaisiin tiiviisiin liitoksiin katkeamia. Prostaglandiinit yksinään eivät pystyneet estämään tiiviitteen liitosten vaurioita, jos oli kyseessä aspiriinin käyttö, koska siitä tulee lukuisia defektejä.

(5) LIMAKALVON VERENVIRTAUS JA HERMOSTUS

Peptisessä mahahaavassa mikroverenkierto ei ole riittävää, niin että limakalvo saisi tarpeeksi bikarbonaatteja (CO3-), jolloin protonia( H+) pääsee diffundoitumaan liikaa sisäänpäin mahan seinämää kohti. Limakalvon sisällä alkaa tulla asidoosia ja limakalvo pääsee haavaantumaan.
Sympaattinen ja parasympaatinen hermojärjestelmä säätelee tärkeää mikrosirkulaatiota.
Mahaepiteelisolu ei siedä anaerobista tilaa ja joutuu tällöin helposti kuolioon, sillä hyvä kudoshapettuminen ja energia-aineiden saanti on sille välttämätön sen intrasellulaariseen aerobiseen metaboliaan.

(6) EIKOSANOIDIKASKADI. ARAKIDONIHAPPO. PROSTAGLANDIINIT PGE.

KTS: Prostaglandiini PG2 synteesi arakidonihaposta käsin.
http://intmedweb.wfubmc.edu/grand_rounds/1999/Image21.jpg
SILEÄ LIHAS koettaa estää vaurion leviämistä submukoosan puolelle.
PROSTAGLANDIININ SYTOPROTEKTIOMEKANISMINA on saada sileä lihas rentoutumaan, relaksoitumaan. Prostaglandiinia voi muodostua arakidonihaposta, jota on kasvisöljyperäisestä ravinnosta tullut kehoon ja sitten sitä on sijoittunut solun fosfolipideihin(PL), mistä sitä voi aktivoitua korjaustilanteita varten (eikosanoidikaskadin avulla).
Jos PGE puuttuu kuten voi tapahtua esim. indometasiinilääkityksen vaikutuksesta, ANTRUM- osa mahalaukkua voi joutua voimakkaasen motoriseen aktiviteettiin ja mekaaninen vaurio vikuttaa limakalvoa.
Jos mahalaukku joutuu hyvinvahvaan hypermotiliteettiin, supistelee kovasti, siitä seuraa alueellista verenkierron vähenemistä ja niin limakalvoalue voi alkaa vaurioitua.

(7) MITEN LIMAKALVO VASTAA TAPAHTUNEESEEN VAURIOON

Epiteeli koettaa palauttaa integraationsa ja korjata soluhierarkiaansa, pinnan mucosasolut, pääsolut, parietaalisolut, fibroblastit endoteliaalisolut. Jos limakalvo ärtyy, se alkaa erittää nopeasti limaa. Epiteelivauriokohtaan tulee eräänlainen limatulppa ”MUCOID CAP”, mikä on gelatinoosia limaa, soludebristä ja fibriiniä. TYVIKALVON pitää olla olemassa, jotta voi tapahtua essentielliä nopeaa solujen migraatiota ja restituutioprosessia. Tyvikalvo ( basaalimembraani) on hyvin herkkä hapolle ja sitä suojaakin tuo limatulppa, joka antaa alkaalisen ympäristön ja pitää pH:n korkeana Tähän auttaa tehokas bikarbonaatin erittyminen epiteelistä, verestä diffundoituvat passiivi bikarbonaatti ja plasmasta tihkuva bikarbonaatti. Nyt haittaisi, jos ravinnosta käsin ei saataisikaan bikarbonaatitukea ja silloin täysi korjaantuminen estyy. Samoin hidastuu korjaantuminen, jos tuo limatulppa ”mucoid cap” pääsee liian varhain mekaanisesti tai kemiallisesti poistumaan, sen hapon kestävyys on parempaa kuin silloin, jos sen mukoosa olisi spontaanieritystilassa.

Defensiivinen ( puolustuksellisen) vasteen mekanismina toiminee seuraava järjestelmä: Histamiinia, gastriinia, kolinergistä agenssia ja vagaalia stimulusta on samanaikaisesti nostamassa mahahapon eritystä ja samalla kehittyy reaktiivista hyperemiaa ( verevyyttä) mikä lisää happipitoisuutta ja antaa lisää energian lähteitä mukoosan puolustuksen ylläpitoon. Saadaan apua H+ protonien nopeaan eliminaatioon ja puskurointiin, kun H+ virtaa takaisin lamina propria- tasosta. ( Huom. Yleensä sanotaankin, että syömisen jälkeen kertyy ruoansulatuselimistoon verekkyyttä. Stressin välttäminen aterioitten yhteydessä olisi tärkeää, jotta tämä ruoansulatusprosessi saisi sujua luonnollisesti. Tietynlainen ruokatunti kuuluu asiaan, jotta ravinnon imeytymisen yhteydessä ei vain seuraisi kiputiloja, kramppeja ja koliikkeja ja limakalvon olosuhteiden kääntymistä mahahaavaa suosivaan suuntaan).
Sapen taurokoolihappo lisää gastrista eritystä.
MAST-solujen osuus.
Mast-solu sisältää vasodilataattoreita (PGD2, histamiinia, LTA, LTC, LTD, LTE). Mast-solut sekä exogeenisen vaurion aiheuttaja ja hapon takaisin limakalvoon päin diffundoituminen vaikuttavat yhdessä sensoristen afferenttien hermosolujen stimuloitumista submukoosan verisuonten lähellä. Tästä stimuloituu vasodilatatoristen neuropeptidien vapautuminen verenkiertoon.

MUKOOSAN VAURION KORJAANTUMISEN PERIAATE

Limakalvolla näyttää olevan pääperiaatteena pyrkimys täydelliseen korjaantumiseen ja vaurioituneen kohdan pois siivoamiseen.”REMOVE DAMAGED TISSUE and RESTORE a FUNCTIONAL MUCOSA”.

Jos vaurio on pinnallinen, nopea epiteelin uudistaminen tapahtuu - inflammatorinen prosessi käydään läpi ennen kuin proliferoituminen alkaa tapahtua (renewal, reconstitution, restitution). Epiteelisoluja migroituu lähialueilta ja ne peittävät paljaan alueen. Epiteelin integraatio ja jatkuvuus varmistuu. Tämä kyllä vaatii, että basaalimembraani on vielä ehjä. Tällaista tapahtuu normaalissa mahalaukussa. Mukoosan normaali protektio johtaa funktionaaliseen integriteettiin.

Syvemmässä vauriossa on basaalilamina tuhoutunut Tällöin prosessi on hitaampaa, inflammatorista reaktiota on, mitoottista prosessia on.

Jos haava on ollut syvä, siinä on voinut olla aluksi vain eroosio, jonka paraneminen ei ole ollutkaan riittävä. Paranemisessa vaikuttavat happo, pepsiini, lima, bikarbonaatti, happi ja ravintoaineet. Haavan toistumisessa mukosa-rakenteen paranemisen laatu haittaantuu.

(6) (7) PROSTAGLANDIINIT JA MAHALAUKUN LIMAKALVON SUOJAVAIKUTUS. Lisätekstiä näistä. Detaljia

EIKOSANOIDI

Eikosa= 20. Eikosanoidit ovat ne rasvahapot, joissa on 20 hiiliatomia ketjuna ja jotka kuuluvat essentiellien monityydyttämättömien rasvahappojen johdannaisiin. Näistä kaikkein tunnetuin on arakidonihappo ja sitä esiintyy laajimmin luonnossa. Eikosatetraeeneja syntyy dieetin linolihaposta, joka on C18:2 rasvahappo: Linolihappo (C18:2 n6; dihomo-gamma-linoleenihappo C20:3 n6, arakidonihappo C20:4 n 6). Eikosapentaeeneja (EPA) syntyy alfa-linoleenihaposta C18:3 n 3; EPA, eikosapentaeeni C20:5 n 3.

Paikallinen työväline ARAKIDONIHAPPO
http://intmedweb.wfubmc.edu/grand_rounds/1999/Image21.jpg
Arakidonihappo (AA) on kehossa predominantti useimmissa kudoksissa ja se on sitoutunut solukalvojen fosfolipideihin (PL). Arakidonihapon vapautuminen näistä solukalvojen fosfolipideistä tapahtuu tarvittaessa entyymin PLA2- vaikutukseta, Tämä on fosfolipaasi A2. On erilaisia stimuluksia, joista tämä entsyymi alkaa toimia ja irrottaa arakidonihappoa fosfolipideistä, jossa se on säilössä ”vaarattomana varastoaineena” , siis reagoimattomana. Näitä PLA2 entsyymiä stimuloivia seikkoja ovat mekaaninen ärsytys, kemiallinen ärsytys, tulehdus, säteily, bakteerien endotoksiinit ja sappihapot.
Vapaa arakidonihappo (AA) on sitten sellainen substraatti, jonka tuntee moni entsyymijärjestelmä ja ne alkavat käsitellä tätä haluttua molekyylimuotoa (useita cis cis – rakenteita sisältävää PUFA- rasvahappoa: KTS: http://www.lipidlibrary.co.uk/Lipids/eicintro/index.htm ) erilaisissa eikosanoidijärjestelmän omissa entsyymiarsenaaleissa. Jos molekyyli vaikkapa joutuu (a) syklo-oksygenaasin (COX) vaikutukseen tai (b) lipoxygenaasien joukon (LO) modifioimaksi syntyy (a) erilaisia prostanoideja, kuten prostaglandiini (PG) , prostasykliini ja tromboxaani (TX) tai (b) eri leukotrieenejä (LT) . Muitakin mahdollisuuksia on kudoksesta riippuen. Tällaiset paikallisesti muodostuneet EIKOSANOIDIT eivät varastoidu, vaan ne syntetisoituvat hetkellisiin tarpeisiin. Niiden vaikutus on paikallista ja ne myös metaboloituvat paikallisesti. Niiden tarkoituksena on monipuolisesti vaikuttaa koko kehon parhaaksi ratkaisemalla lokaalinen ongelma paikallisesti. Ne ovat reaktiivisia. Niiden ylireaktioita ( hyperreaktiviteettia) hillitsemäänkin on repertuaari erilaisia lääkkeitä olemassa.

ENTÄ PROSTAGLANDIINI SUOJAAVANA LÄÄKEAINEENA?
Erästä valmista sytoprotektiivista prostaglandiinia ( misoprostol) on myös saatavana lääkkeenä ja sen tarkoituksena on estää mahan limakalvoa nekrotisoitumasta laajalta alueelta, mitä eri agenssit voivat aikaansaada. Olemukseltaan ei tällainen PGE-sytoprotektio ole mitään happoerityksen estämistä. Prostaglandiinit ja PGF2 beeta tai 6-ketoPGF1 gamma eivät vaikuta happoeritykseen, mutta ne suojaavat limakalvoa.

(8) FOSFOLIPIDITKIN (PL) OVAT SYTOPROTEKTIIVISIA

Myös pinta-aktiivit fosfolipidit (PL) omaavat sytoprotektiivisuutta. Tätä sanotaan adaptatiiviseksi sytoprotektiivisuudeksi. Tällä vaikutetaan, että mahan limakalvon vastustuskyky vahvistuu ja endogeenistakin PGE-molekyyliä pääsee kehittymään ja MUCOID CAP- limatulppaa voi alkaa muodostua.

( PGE taas puolestaan vähentää syvempiä pintavaurioita ja solunekroosia, joka voi alkaa ulottua syvemmälle limakalvossa. Sanotaan, että se on limakalvoprotektiivinen (Mucosal protection).
Annettu PGE voi sitten stimuloida useimpia gastrisen puolustuksen tekijöitä. Se on edullinen kaikissa näissä seikoissa: MUCUS-synteesissä, MUCUS-erityksessä, MUCUS- viskositeetin kohottajana; MUCUS-geelikerroksen paksuuden lisääjänä; stimuloimassa bikarbonaatin eritystä (HCO3); atimuloimassa endoteeliä; rajoittamassa sitä verenkierron alenemista, mitä limakalvoverenkierrossa voi tapahtua; estämässä syvenevää mukoosanekroosia; stimuloimassa solujen vaihtuvuutta ja epiteelin migroitumista yli paljaan alueen; mukoosan integriteetin ylläpidossa, kun NSAID -käyttö on vähentänyt endogeenista PGE muodostusta.

Lisää tekstiä (8) MAHALAUKUN FOSFOLIPIDEISTÄ ja PLA2 entsyymistäkin.

Endogeenisillä( kehon syntetisoimilla) fosflipideillä (PL) on tärkeä osuus gastrisessa limakalvobarrierissä. Fosfolipidien (PL) puute johtaakin tulehduksiin ja haavoihin. Lisäksi entsyymillä PLA2, fosfolipaasilla, on merkitys, koska sen estyminen voi pahentaa mahahaavaa, aiheuttaa lineaarisia ja täplikkäitä verenpurkaumia mahalaukussa ja limakalvo tulee herkemmäksi vaurioitumaan.

FOSFOLIPIDIEN (PL) ERILAISISTA FUNKTIOISTA YLEISESTI OTTAEN

1. SURFAKTANTTEJA, PINTAJÄNNITYSTÄ ALENTAVIA AINEITA
Fosfolipidit toimivat surfaktantteina, pintajännitystä alentavina tekijöinä. Niiden painosta on vettä 55-75%. Usea niistä on ovat zwitter-joneja, kun niissä on negatiivinen varaus, anioninen osa ja positiivien varaus, kationinen osa. Lisäksi ne ovat amfipaattisia, koska niissä on hydrofiilinen osa ja hydrofobinen osa. Ne tavataan rajapinnoissa kuten solukalvoissa, muissakin rajapinnoissa kuten ihossa, nivelissä, peritoneumissa, perikardiumissa, pleurassa, veriaivoesteessä (BBB), ruoansulatuskanavan limakalvolla, hengitysteitten limakalvolla...

2. FOSFOLIPIDIEN ERITYISRAKENTEITA JA KONFIGURAATIOITA
Glyrerofosfolipidejä ( fosfoglyseridejä) on biologisissa kalvoissa ( memrbaaneissa) eri integratioita, eri aitioita muodostamassa.( mitokondriat, ym soluorganellikalvot, rakkulat)

FOSFOLIPIDIN (PL) RAKENTEESTA: Fosfatidejä, fosfatidyylejä (Pt), modostuu glyserolituman avulla. Glyseroliin voi esteröityä 1n- ja 2n- asemiin eri rasvahappoja (FFA) ja 3n- asemaan tulee fosforihappoa (P), jolloin muodostuu ydinmolekyyli fosfatidihappo (PA) ja se muodostaa erilaisia fosfatidyylejä.(Pt)
Lesitiini on fosfatidyylikoliini, PC ja se on erittäin hyvä limakalvopinnan vakauttaja ja sen päätyryhmä on vesiliukoinen ja muodostaa suoloja esim. Ca++ ja Mg++ kanssa
Kefaliini on fosfatidyylietanolamiini, PE. Se on zwitterjoni.
Lipositoli, fosfatidyyli-inositoli, PI, on anioninen surfaktanttina. (PI voi tietysti rikastua muotoon PIP, PIP2, PIP3 solukalvossa ja pilkkoutua signaalivälittäjiksi IP3 ja DAG).
Lisäksi on fosfatidyyliseriinia PS, joka myös anioninen surfaktantti.

ULCUS ja Fosfolipidit: Mahahaavat tapaavat olla mahan sisäpinnan poimujen harjoilla, missä fosfolipidikerrokset voivat helposti rikkoontua venytyksen takia.
ProstaglandiiniE2 (PGE2), joka relaksoi sileitä lihaksia, voi suojata fosfolipidikerroksien rikkoutumiselta.
Monessa antacida-lääkkeessä käytetty alumiinijoni (Al+++) voi aiheuttaa, että fosfolipidejä pakkaantuu tiiviimpään. Tällaiset metalliset kationit voivat neutraloida fosfolipidien zwitterjoneja niin, että niistä tulee pseudokationeja ja silloin niille tule voimakkaita elektrostaattisia sidoksia, esim NH4+ ammoniumiin ja mukoosan pintaan fiksoituu- COO ja SO3 joneja. Täten tulee yksinkertainen kerros monikerroksiseksi ja samalla stabiilimmaksi

3. FOSFOLIPIDIEN (PL) FYSIKAALISESTA MUODOSTA
Fosfolipidt (PL) muodostavat misellejä, rakkuloita, ykinkertaisia lamelleja tai monikerroslamelleja, lamellaarisia partikkeleita, tubulaarista myeliiniä. Endoplasminen retikulum (ER) on kalvojärjestelmä, mikä toimii myös fosfolipidien varastostruktuurina. Erityksen yhteydessä lamelleissa tapahtuu turpoamista, erkanemista, esim pinta-aktiivista myeliiniä muodostuu.

4. FOSFOLIPIDIEN METABOLISESTA SYKLISTÄ esimerkkejä
Esimerkiksi II tyypin pneumosyyteissä, mesoteliaalisissa soluissa, viskeraalisessa peritoneumissa ja epidermaalisissa soluissa syntyy surfaktantteja, niitä eritetään ja niillä on oma poistumisvauhtinsa. Keuhkoissa 10 -30 % surfaktanteista vaihtuu lepotilassakin jo yhdessä tunnissa. (Fosfolipidien aineenvaihdunta on niin nopeaa, että se ei siedä resurssimolekyylien puutetta ilman funktion kärsimistä jollain tavalla).

5. KEUHKOILE TYYPILLINEN SURFAKTANTTI
Erityisesti keuhkoille on tyypillistä (II-tyypin pneumosyyteissä) tuottaa dipalmityylilesitiiniä. Se on kaikkein pinta-aktiivisin pääkonstituentti. Se on sellainen lesitiinilaatu, jossa on glyseriditumaan esteröityneenä kaksi palmitiinihappoa (C16:0), jotka ovat kehon itsensä muodostamia , endogeenejä tyydytettyjä rasvahappoja.

6. ENTÄ MAHALAUKULLE TYYPILLISET FOSFOLIPIDIT?
Kun on otettu selvää, mitä nämä mahalle kudostyypilliset fosfolipidit ovat, on havaittu viittä eri fosfolipidilaatua ja 90 % mahalaukun PL-molekyyleistä on seuraavia tyyppejä: PC (lesitiini), PE (kefaliini) tai PI (lipositoli). Loput 10 % ovat LPC (lysolesitiini) tai SPH (sfingomyeliini) tyyppejä. Stressi vaikuttaa, että LPC osuus kasvaa. Siis lysolesitiini heijastaa epäsuotuista suuntaa ja on toksinen.

7. ENTÄ MITÄ RASVAHAPPOJA NÄMÄ FOSFOLIPIDIT (PL) MIELUITEN GENEETTISESTI LATAAVAT ITSEENSÄ MAHAN LIMAKALVOLLA?

Glyseridituman 1n-asemaan sijoittivat PC, PE JA PI ensisijaisesti palmitiinihappoa C16:0 tai steariinihappoa C18:0. Siis kovaa rasvaa, tyydytettyjä rasvahappoja, tyypillisiä "maitorasvoja". Mutta glyseridituman 2- asemaan ne sijoittivat mieluiten MUFA tai PUFA- kerta- tai monityydyttämättömiä rasvahappoja kuten öljyhappoa ( C18:1 n9), linolihappoa (C18:2 n6) tai arakidonihappoa (C20:4 n6) ensisijaisesti (tyypillisiä kasvisrasvoja)

8. PLA2 entsyymi

KUN FOSFOLIPAASI PLA2 jostain syystä vaikuttaa gastriseen fosfolipidikerrokseen, vapautuu arakidonihappoa (AA) ja tai lysolesitiiniä ( LPC) limakalvosta. Arakidonihappo joko inkorporoituu uudestaan tai osa siitä muuttuu prostanoideiksi, mikä on sama tapahtuma, mikä tapahtuu valtimosuonien endoteelilläkin.

Arakidonihapon suojateho johtuu
1. samalla LPC-molekyylin vähentämisestä rakenteessa ja
2. mukosan mikroverisuonten protektiosta.
LPC on tavallaan toksinen lipidi. Jos kuitenkin on annettava esim. tulehduksessa indometasiinia ja jos annetaan ensin arakidonia, LPC-pitoisuus ei päässyt niin paljon nousemaan.

ERILAISIA MAHALAUKUN LIMAKALVON SUOJATEKIJÖITÄ luettelona

Esim alkoholivauriota tai indometasiinivauriota vastaan
ARAKIDONIHAPPO SUOJATEKIJÄNÄ
Arakidonihappo on essentielli aines ravinnossa tai muodostuu ravinnon linolihaposta käsin ja se on prostaglandiinin prekursoriaine. Se alentaa selvästi mahalaukun limakalvon mukoosan vaurioitten määrää. Sen protektiivisuus sisältää useita seikkoja kuten:
(1) Arakidonihapolla on troofinen efekti.
(2) Arakidonihappo omaa angiogeenisen vaikutuksen limakalvossa.
(3) Prostaglandiiniksi muuttumisesta tulee lähinnä arakidonihapon edullisin vaikutus
(4) Prostaglandiini stimuloi mahalaukun limakalvon suojaavia tekijöitä.
(5) Fosfolipidikerros lisääntyy.
ARAKIDONIHAPON hyödyntäminen ravinnosta vaatii liukenemiseen, imeytymiseen ja inkorporoitumiseen riittävästi sappihappoja. Jejunumissa tapahtuu fysiologinen kuljetus. (Suoraa protektiivista efektiä arakidonihaposta taas ei saa ilman, etteikö se olisi ensin liuenneena jossain nonjonidetergentissä) Arakidonihappo (AA) voi tosin muuttua tunnissa prostaglandiiniksi(PGE) ja annettuna ennen indometasiinia se voi olla protektiivinen ja estää mikrovaskulaarisia vaurioita ja syvää nekroosia.
Onkin joskus sanottu, että 10 ml linolihappoa päivässä olisi suotuisa eräissä ulcustapauksissa - ainakin duodenaaliulcuksessa. Mutta nykyaikainen kasvisöljyjen ja varsinkin rapsiöljyn käyttö kyllä helpostikin täyttää tällaisen linolihapon tarpeen. Ýleensä kasvisöljyjen käyttö on jo omaksuttua. Asian pitäisi heijastua vähempinä mahahaavoina, arvelen.Linolihappolinjasta keho syntetisoi itse arakidonihappoa.

ONKO GLYKOLIPIDEISTÄ SUOJAA?
Digalaktosyylidiasyyliglyserolilla on ollut kroonisessa ulkuksessa ainakin jonkin verran suojaavaa tehoa. (Maidon käyttö avustaa kehoa saamaan kokoon tällaisia molekyylejä)

SOIJAPAVUT
Soijapavuissa on lesitiinilajeja, joissa on monityydyttämättömiä rasvahappoja ja niillä on ollut protektiivista vaikutusta. Ne ovat suojanneet esim akuuteilta indometiini- ja alkoholivaurioilta.
Myös kroonista indometiinivauriota vastaan soijalesitiineistä on hyötyä.
Jos soijalesitiinissä ei ole monityydyttämättömiä rasvahappoja, tehoakaan ei ole niin hyvin. (Soijapavut ja lesitiinit eivät ole olleet mikään varsinainen tavallinen kansanruoka Suomessa ennen vanhaan, mutta nykyisin onneksi yleistymään päin).

TUORE VIHERTÄVÄ BANAANIKIN SUSPENSIONA ON VATSALÄÄKETTÄ
Sellainen sisältää hyödyllisiä fosfolipidejä, tosin kulinaarinen nautinto banaanista on vähäisempi sen vihreässä vaiheessa ja massa tuntuu kuin takertuvan pitkin limakalvoja nielussa.
Sillä on akuutissa vauriossa jonkin verran suojavaikutusta niin alkoholin kuin indometiinin aiheuttamia akuutteja mahan limakalvovaurioita vastaan, myös indometiinin aiheuttamaa kroonistakin vauriota vastaan siitä on hieman hyötyä.

PEKTIINI
Pektiini on liukoinen kuitulaatu, joka on protektiivien mahan limakalvolle sekä alkoholin akuutteja että indometiinin akuutteja vaikutuksia vastaan.

MISOPROSTOL (ARTHOTEC, CYTOTEC) (FASS2008)
Synteettinen prostaglandiini E1 analogi. Se estää niin basaalia kuin stimuloitua mahanesteen eritystä, mitä stimuloi histamiini, pentagastriini, ravinto ja kahvi. Nekroottista limakalvovaurioita aiheuttavien aineiden vauriot vähenevät tästä lääkkeestä. Mukoosan protektiomekanismi on multifaktorielli. Suojaavan liman (MUCUS) eritys ja bikarbonaatin (HCO3) eritys lisääntyvät. Lääke antaa suojaa aspiriinin vaikutusta vastaan.

SUKRALFAATTI, SUCRALFATE ( ANDAPSIN; )(FASS2007)
Sukralfaatti on alumiinisuola sukroosi-oktasulfaatista, aluminiumsakkarosulfaatti
Näillä on jonkinlaista tehoa akuuttia alkoholivauriota vastaan, myös jonkin verran tehoa indometiinin kroonisia vaurioittavaa vaikutuksta vastaan. Suojaavuus tulee siitä, että molekyyli kiinnittyy mekaanisesti limakalvoon ja toisaalta molekyyli tukee suojatekijöitten vaikutusta, joten limakalvo tulee resistentimmäksi. Lääke myös kiinnittyy enemmän siihen limakalvoon, joka on vaurioitunutta.

Muistiin 2007-04-16 22:22
Mahan limakalvon endogeenisistä ja exogeenisistä fosfolipideista, hieman limakalvon MUCUS-asiasta. Ulcuksen protektiosta.
Luonnollisesti säännöllinen normaali ruoka on protektiivista.
Alkoholin ja tupakan välttö on protektiivista.
Särkylääkkeitten välttö on tietysti protektiivista.
Varsinkin aspiriini ja NSAID tyyppiset särkylääkkeet haittaavat mahalaukun limakalvoa.

(Blogiin 9.2. 2011 HUOM. tässä yhteydessä mainittiin inositoliryhmä vain ohimennen. Mahalaukkumiljöössä tapahtuu inositolipolyfosfaattien protonoituminen, joten ryhmän osallistuminen paikallisiin funktioihin mahansuojatekijänä lienee pienempi kuin muilla fosfolipideillä. Tästä pitää ottaa enemmän selvää, mitä PI ja IPx ryhmä tekee mahan funktion alueella.

EIKOSANOIDI kaskadista

2010-12-10T19:05:00.000-08:00

http://www.avoin.helsinki.fi/oppimateriaalit/ravitsemustieteen_perusteet/04_rasvat_rakenne.shtml

Tässä ravitsemustieteen perusteessa huomaa rasvahappojen joukossa kasvisperäisen linolihapon.
Siitä muodostuu kehossa arakidonihappoa, jota joka solu lataa fosfolipideihinsä ja kalvoihinsa.
Siitä on sitten paikallisesti purettavissa takaisin esiin arakidonihappoa, jota taas entsyymisetti modifioi työkaluksi paikallisiin tehtäviin, immunologisiin, reaktiivisiin, tulehduksellisiin, signaloiviin ym tarpeista riippuen.

Koska arakidonihapossa ( eikosatetraeenihapossa) on 20 hiiltä (eicosa), niin sen johdannaisia sanotaan eikosanoideiksi.
Tetraeeni tarkoittaa että siinä on 4 kpl kaksoissidoksia rakenteessa.

Eri entsyymiseteistä sitten lähtee käyntiin eikosanoidikaskadit. Ne ovat myös kudosspesifisiä ( verisuonten puolella, keuhkoissa, ihossa, eri solukalvoissa, valkosoluissa, aivoissa jne on omat tyyppireaktionsa ja omat molekyylinsä).

PG= prostaglandiinit
LT= leukotrieenit
LX= lipoxygenaasit
HPETE=hydroperoxieikosatetraeenihappo

http://upload.wikimedia.org/wikipedia/commons/thumb/4/40/Eicosanoid_synthesis.svg/400px-Eicosanoid_synthesis.svg.png

Mitä kaikkea vapaasta arakidonihaposta voi tulla mm?

http://groundupstrength.wdfiles.com/local--files/health:omega-3-fatty-acids-and-inflammation/eicosanoid%20biosynthesis.JPG

Tämä on tosi aggressiivisten reaktiivisten molekyylien puu.

Ne kovasti mainostetut kalarasvat muodostavat näitten sukuisia molekyylejä ,jotka ovat vähemmän aggressiivisia ja täten vaimentavat ja miedontavat reaktiivisen arakidonihapon eikosanoidikaskadia.

Kts. Eikosanoidi keuhkofibroosissa
http://www.clinsci.org/cs/108/cs1080479.htm#CitedBy

Aspiriini moduloi rasvahappoaineenvaihduntaa

2010-12-10T18:48:00.001-08:00

http://scienceblog.cancerresearchuk.org/2010/12/07/aspirin-cuts-risk-of-dying-from-several-types-of-cancer/

JOS niin on että aspiriini on edullinen monia syövän kehittymisiä vastaan, niin mikä aiheuttaa syövän? Aspiriini jarruttaa arakidonihappoaineenvaihdunnan eikosanoidikaskadia, mutta ei sen kaikkia teitä.
http://jcp.bmj.com/content/57/1/6/F1.large.jpg

http://img.medscape.com/fullsize/migrated/405/963/ch1185.02.lieb.fig1.gif

Ei voi sanoa edes niin, että arakidonihapon vähempi saatavuus olisi edullisempaa, sillä sen normaali saatavuus pitää eikosanoidijärjestelmän kaikki säätelyt tasapainossa.
Arakidonihapon puute taas on hyvin paha tilanne, missä ihmisen solut eivät korjaannu. Arakidonihappoa asettuu kaikkiin solukalvoihin koko kehossa. Se on linolihappoperäistä.
Eikosandoi ja solukorjautumisjärjestelmän suistuminen tulehdukselliselle tielle ja tulehduksen jatkuminen nukleaariseen tasoon, solun muuttumiseen syöpäsoluksi, täytyy olla jokin rasvahappo ym aineenvaihdunnan poikkeusmolekyyli syynä eikä normaalin eikosanoidikaskadin kuvan kauniit molekyylit. MUTTA toisaalta, eikosanoidijärjestelmän työmolekyylien valmistuksessa tulee aika runsasti niitä sivurakenteita ja niistä käsin voi luonnollisesti löytyä karsinogeenejä, jos ne eivät häviä omissa silppureissaan.

Endokannabinoidisysteemi endokriinisessä säätelyssä ja energiatasapainossa

2010-11-04T12:26:00.000-07:00

Endocrine Reviews 27 (1): 73-100 The Emerging Role of the Endocannabinoid System in Endocrine Regulation and Energy Balance

Uberto Pagotto, Giovanni Marsicano, Daniela Cota, Beat Lutz and Renato Pasquali

Endocrinology Unit, Department of Internal Medicine and Gastroenterology et al.

Suomennosta

Viime vuosina endokannabinoidi järjestelmästä (EC) on kehkeytynyt mitä relevantein aihe tieteellisissä piireissä.

During the last few years, the endocannabinoid system has emergedas a highly relevant topic in the scientific community.

Endokannabinoidien nimiin on jo kirjattu monia erilaisia säätelytoimintoja ja niitten osuutta useissa patofysiologisissa tiloissa tutkitaan intensiivisesti.

Manydifferent regulatory actions have been attributed to endocannabinoids,and their involvement in several pathophysiological conditionsis under intense scrutiny.

Kannabinoidireseptorit CB1 ja CB2 löydettiin alunperin Cannabis sativa-nimisen kasvin psykotrooppisen komponentin ( cannabinoidien) reseptoreina. Nämä reseptorit osallistuvat monien keskushermoston ja perifeerisen hermoston fysiologisten funktioitten säätelyyn.

Cannabinoid receptors, named CB1receptor and CB2 receptor, first discovered as the moleculartargets of the psychotropic component of the plant Cannabissativa, participate in the physiological modulation of manycentral and peripheral functions.

CB2 reseptoria esiintyy lähinnä immuunisoluissa, kun taas CB1 reseptori on runsain G-proteiiniin kytkeytynyt reseptori, mitä aivoissa ilmenee.

CB2 receptor is mainly expressedin immune cells, whereas CB1 receptor is the most abundant Gprotein-coupled receptor expressed in the brain.

CB1 reseptoria ilmenee hypotalamuksessa ja hypofyysissä. Tiedetään, että sen aktivaatio moduloi kaikkia endokriinisia hypotalamo-perifeerisiä endokriinisia akseleita.

CB1 receptoris expressed in the hypothalamus and the pituitary gland, andits activation is known to modulate all the endocrine hypothalamic-peripheralendocrine axes.

On lisääntyvää näyttöä, että tämä EC-järjestelmä omaa osuuden stressivasteessa vaikuttamalla hypotalamus-hypofyysi-lisämunuais-akseliin ja reproduktion kontrollissa modifioimalla gonadotropiinien vapautumista, fertiliteettiä ja seksuaalista käyttäytymistä.

An increasing amount of data highlights therole of the system in the stress response by influencing thehypothalamic-pituitary-adrenal axis and in the control of reproductionby modifying gonadotropin release, fertility, and sexual behavior.

Endokannabinoidijärjestelmän (EC) kyky kontrolloida ruokahalua, ravinnonottoa ja energiatasapainoa on saanut viime aikoina myös suurta huomiota erityisesti näiden funktioiden taustatekijöiden suhteen.

The ability of the endocannabinoid system to control appetite,food intake, and energy balance has recently received greatattention, particularly in the light of the different modesof action underlying these functions.

Endokannabinoidijärjestelmä moduloi ravinnon palkitsevaisuutta vaikuttamalla erityisiin mesolimbisiin alueisiin aivoissa.

The endocannabinoid systemmodulates rewarding properties of food by acting at specificmesolimbic areas in the brain.

Hypotalamuksessa CB1 reseptorit ja endokannabinoidit ovat integroituneita osatekijöitä siinä verkostossa, joka kontrolloi ruokahalua ja ravinnonottoa.

In the hypothalamus, CB1 receptorand endocannabinoids are integrated components of the networkscontrolling appetite and food intake.

Mielenkiintoista on , että endokannabinoidien on viime aikoina osoitettu kontrolloivan aineenvaihdunnallisia funktioita perifeerisissä kudoksissa kuten adiposyyteissä, maksasoluissa, mahasuolikanavassa ja mahdollisesti tahdonalaisessa lihaksessa.

Interestingly, the endocannabinoidsystem was recently shown to control metabolic functions byacting on peripheral tissues, such as adipocytes, hepatocytes,the gastrointestinal tract, and, possibly, skeletal muscle.

Järjestelmän relevanssia vahvistaa edelleen huomio siitä, että ECV-järjestelmään interaktiossa olevien lääkkeiden on havaittu olevan lupaavia kandidaatteja erilaisten sairauksien hoitoon, joihin luetaan myös liikalihavuus.

The relevance of the system is further strenghtened by the notionthat drugs interfering with the activity of the endocannabinoidsystem are considered as promising candidates for the treatmentof various diseases, including obesity.

Anadamidi ja dopaminerginen neuroni

2010-11-04T12:00:00.000-07:00

Anadamidi ja DA neuroni

http://www.nature.com/neuro/journal/v2/n4/fig_tab/nn0499_303_F1.html
Tässä on kuva neuronista joka on dopaminerginen. Tämän kuvan laitoin pohdintoja varten. Tämä on hahmoteltu vuonna 1999.

Anadamidihermotuksen kliinisestä merkityksestä. Pohdintaa varten (ADHD alue) Tässä tutkimuksessa oli nostettu EPA osuutta PUFA hapoissa ja vaste oli neurologisesti edullinen ADHD:ssa. Supplementit, joissa on korkea annos EPA/DHA konsentraatteja voivat parantaa ADHD lasten käytösongelmia. Tämä artikkeli ei suoraan mainitse anadamidin osuutta, mutta sillä on epäsuorasti merkittävä osuus, kunhan sen saa selville.

A psychiatrist (blind to supplement compliance or dosage modifications) reported significant improvements in behavior (inattention, hyperactivity, oppositional/defiant behavior, and conduct disorder). There was also a significant correlation between the reduction in the AA:EPA ratio and global severity of illness scores.

CONCLUSION: The findings of this small pilot study suggest supplementation with high-dose EPA/DHA concentrates may improve behavior in children with ADHD.

Effects of an open-label pilot study with high-dose EPA/DHA concentrates on plasma phospholipids and behavior in children with attention deficit hyperactivity disorder. Sorgi PJ, Hallowell EM, Hutchins HL, Sears B. Nutr J. 2007 Jul 13;6:16.PMID: 17629918 [PubMed - indexed for MEDLINE]Free PMC ArticleFree text

Related citations

EPA ( C20:5 n6) and anandamide

2010-11-04T11:24:00.001-07:00

EPA vähentää anandamidia syntetisoivan entsyymin ja CB2:n ilmenemistä osteoblastin kaltaisessa solussa.

J Nutr Biochem. 2010 Oct 14. Eicosapentaenoic acid decreases expression of anandamide synthesis enzyme and cannabinoid receptor 2 in osteoblast-like cells. Hutchins HL, Li Y, Hannon K, Watkins BA. Lipid Chemistry and Molecular Biology Laboratory, Purdue University, West Lafayette, IN 47907, USA.

Abstract (Suomennosta)

ANANDAMIDI (AEA) on endogeeninen agonisti CB2 reseptorille, jota ilmenee osteoblasteissa.

Anandamide (AEA) is an endogenous agonist for the cannabinoid receptor 2 (CB2) which is expressed in osteoblasts.

ARAKIDONIHAPPO (AA) on anandamidin prekursoriaine; ravintoperäisen n3- linjaisen PUFA rasvahapon tiedetään vähentävän arakidonihapon pitoisuutta kudoksissa ja soluissa.

Arachidonic acid (AA) is the precursor for AEA and dietary n-3 polyunsaturated fatty acids (PUFA) are known to reduce the concentrations of AA in tissues and cells.

Hypoteesi

Tästä tutkijaryhmä teki hypoteesinsa siitä, että n3 PUFA hapot, eikosapentaeenihappo (EPA) ja dokosaheksaeenihappo (DHA), jotka vähentävät solujen arakidonihappopitoisuuksia, voisivat alentaa anandamidin pitoisuutta osteoblasteissa muuntamalla endokannabinoidisysteemin entsyymien ilmenemistä.

Therefore, we hypothesized that n-3 PUFA, eicosapentaenoic acid (EPA) and docosahexaenoic acid (DHA), which reduce AA in cells, could lower AEA in osteoblasts by altering enzyme expression of the endocannabinoid (EC) system.

(Tekniikasta selitystä:

MC3T3-E1 osteoblast-like cells were grown for 6, 10, 15, 20, 25 or 30 days in osteogenic medium. Osteoblasts were treated with 10 μM of AA, EPA, DHA, oleic acid (OA) or EPA+DHA (5 μM each) for 72 h prior to their collection for measurement of mRNA and alkaline phosphatase (ALP) activity.)

PUFA n6 ja n3 linjoista

Osteoblastit, joita käsiteltiin arakidonihapolla sisälsivät enemmän arakidonihappoa ja n6- linjan PUFA happoja kuin ne joita käsiteltiin EPA ja DHA-hapoilla, joilla oli matalampi n6 linjan kuin n3- linjan happojen pitoisuus

Compared to vehicle control, osteoblasts treated with AA had higher levels of AA and n-6 PUFA while those treated with EPA and DHA had lower n-6 but higher n-3 PUFA.

Tuloksista

Riippumatta rasvahappokäsittelystä osteoblastit kypsyivät normaalisti, mikä ilmeni ALP-entsyymistä.

Independent of the fatty acid treatments, osteoblasts matured normally as evidenced by ALP activity.

NAPE-PLD, FAAH, CB2

NAPE-selektiivisen PLD-entsyymin, rasvahappoamidihydrolaasin (FAAH) ja CB2mRNA:n ilmenemät olivat suuremmat 20 päivän kuin 10 päivänä tuloksissa.

N-acyl phosphatidylethanolamine-selective phospholipase D (NAPE-PLD), fatty acid amide hydrolase (FAAH) and CB2 mRNA expression were higher at 20 days compared to 10 days.

NAPE-PLD ja CB2mRNA ilmenemät olivat matalammat niissä osteoblasteissa, joita oli käsitelty EPA rasvahapolla verrattuna kaikkiin muihin ryhmiin.

NAPE-PLD and CB2 mRNA was lower in osteoblasts treated with EPA compared to all other groups.

Täten havaitaan, että NAPE-PLD mRNA, FAAH mRNA ja CB2mRNA lisääntyivät osteoblastin kypsymisen aikana ja että EPA rasvahappo vähensi NAPE-PLD entsyymin ja CB2 reseptorin mRNA:ta

Thus, mRNA expression for NAPE-PLD, FAAH, and CB2 increased during osteoblast maturation and EPA reduced mRNA for NAPE-PLD and CB2 receptor.

Yhteenveto

EPA alensi endokannabinoidisysteemin(EC) proteiinien mRNA pitoisuuksia ja anandamidiaineenvaíhdunnan synteesivaiheen ja hajoamisvaiheen aineenvaihdunnan entsyymien mRNA-pitoisuuksia osteoblasteissa.

In conclusion, EPA lowered mRNA levels for proteins of the EC system and mRNA for AEA synthesis/degradation is reported in osteoblasts.

LinkOut - more resources

FOSFOLIPIDI

2010-10-31T06:37:00.000-07:00

Solujen kalvot ovat fosfolipidien kaksoiskerroksia.
Fosfolipidi (PL) sijoittaa glyserolirakneteiseen hyllymäiseen sijoitukseen tärkeitä rasvahappoja, joita tarvitaessa ( on demand) hyödynnetään eri puolilla kehoa. Yksi näistä kaikkiin soluihin sijoitetusta rasvahaposta on arakidonihappo (AA), jota on saatavilla tarpeen mukaan ja se osallistuu kehon sorvauksiin ja plastisuuden ylläpitämisiin.

Types of phospholipid, fosfolipidityypit

Diacylglyceride structures, diglyseridirakenteet

See: Glycerophospholipid

Phosphatidic acid (phosphatidate) (PA)
Phosphatidylethanolamine (cephalin) (PE)
Phosphatidylcholine (lecithin) (PC)
Phosphatidylserine (PS)
Phosphoinositides:
- Phosphatidylinositol (PI)
- Phosphatidylinositol phosphate (PIP)
- Phosphatidylinositol bisphosphate (PIP2) and
- Phosphatidylinositol triphosphate (PIP3).

Phosphosphingolipids, Fosfosfingolipidit

Ceramide phosphorylcholine (Sphingomyelin) (SPH)
Ceramide phosphorylethanolamine (Cer-PE)
Ceramide phosphorylglycerol

Phospholipid derivatives, fosfolipidijohdannaiset

See table below for an extensive list.

Natural phospholipid derivates:
egg PC, egg PG, soy PC, hydrogenated soy PC, sphingomyelin as natural phospholipids.
Synthetic phospholipid derivates:
- Phosphatidic acid (DMPA, DPPA, DSPA)
- Phosphatidylcholine (DDPC, DLPC, DMPC, DPPC, DSPC, DOPC, POPC, DEPC)
- Phosphatidylglycerol (DMPG, DPPG, DSPG, POPG)
- Phosphatidylethanolamine (DMPE, DPPE, DSPE DOPE)
- Phosphatidylserine (DOPS)
- PEG phospholipid (mPEG-phospholipid, polyglycerin-phospholipid, funcitionalized-phospholipid, terminal activated-phospholipid)

Abbreviations used and chemical information of glycerophospholipids

Abbreviation	CAS	Name	Type
DDPC	3436-44-0	1,2-Didecanoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Phosphatidylcholine
DEPA-NA	80724-31-8	1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3-phosphate (Sodium Salt)	Phosphatidic acid
DEPC	56649-39-9	1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Phosphatidylcholine
DEPE	988-07-2	1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine	Phosphatidylethanolamine
DEPG-NA		1,2-Dierucoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol...) (Sodium Salt)	Phosphatidylglycerol
DLOPC	998-06-1	1,2-Dilinoleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Phosphatidylcholine
DLPA-NA		1,2-Dilauroyl-sn-glycero-3-phosphate (Sodium Salt)	Phosphatidic acid
DLPC	18194-25-7	1,2-Dilauroyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Phosphatidylcholine
DLPE		1,2-Dilauroyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine	Phosphatidylethanolamine
DLPG-NA		1,2-Dilauroyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol...) (Sodium Salt)	Phosphatidylglycerol
DLPG-NH4		1,2-Dilauroyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol...) (Ammonium Salt)	Phosphatidylglycerol
DLPS-NA		1,2-Dilauroyl-sn-glycero-3-phosphoserine (Sodium Salt)	Phosphatidylserine
DMPA-NA	80724-3	1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphate (Sodium Salt)	Phosphatidic acid
DMPC	18194-24-6	1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Phosphatidylcholine
DMPE	988-07-2	1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine	Phosphatidylethanolamine
DMPG-NA	67232-80-8	1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol...) (Sodium Salt)	Phosphatidylglycerol
DMPG-NH4		1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol...) (Ammonium Salt)	Phosphatidylglycerol
DMPG-NH4/NA		1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol...) (Sodium/Ammonium Salt)	Phosphatidylglycerol
DMPS-NA		1,2-Dimyristoyl-sn-glycero-3-phosphoserine (Sodium Salt)	Phosphatidylserine
DOPA-NA		1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphate (Sodium Salt)	Phosphatidic acid
DOPC	4235-95-4	1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Phosphatidylcholine
DOPE	4004-5-1-	1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine	Phosphatidylethanolamine
DOPG-NA	62700-69-0	1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol...) (Sodium Salt)	Phosphatidylglycerol
DOPS-NA	70614-14-1	1,2-Dioleoyl-sn-glycero-3-phosphoserine (Sodium Salt)	Phosphatidylserine
DPPA-NA	71065-87-7	1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphate (Sodium Salt)	Phosphatidic acid
DPPC	63-89-8	1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Phosphatidylcholine
DPPE	923-61-5	1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine	Phosphatidylethanolamine
DPPG-NA	67232-81-9	1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol...) (Sodium Salt)	Phosphatidylglycerol
DPPG-NH4	73548-70-6	1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol...) (Ammonium Salt)	Phosphatidylglycerol
DPPS-NA		1,2-Dipalmitoyl-sn-glycero-3-phosphoserine (Sodium Salt)	Phosphatidylserine
DSPA-NA	108321-18-2	1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphate (Sodium Salt)	Phosphatidic acid
DSPC	816-94-4	1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Phosphatidylcholine
DSPE	1069-79-0	1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine	Phosphatidylethanolamine
DSPG-NA	67232-82-0	1,2-Distearoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol...) (Sodium Salt)	Phosphatidylglycerol
DSPG-NH4	108347-80-4	1,2-Distearoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol...) (Ammonium Salt)	Phosphatidylglycerol
DSPS-NA		1,2-Distearoyl-sn-glycero-3-phosphoserine (Sodium Salt)	Phosphatidylserine
Egg Sphingomyelin empty Liposome
EPC		Egg-PC	Phosphatidylcholine
HEPC		Hydrogenated Egg PC	Phosphatidylcholine
HSPC		High purity Hydrogenated Soy PC	Phosphatidylcholine
HSPC		Hydrogenated Soy PC	Phosphatidylcholine
LYSOPC MYRISTIC	18194-24-6	1-Myristoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Lysophosphatidylcholine
LYSOPC PALMITIC	17364-16-8	1-Palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Lysophosphatidylcholine
LYSOPC STEARIC	19420-57-6	1-Stearoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Lysophosphatidylcholine
Milk Sphingomyelin MPPC		1-Myristoyl-2-palmitoyl-sn-glycero 3-phosphocholine	Phosphatidylcholine
MSPC		1-Myristoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3–phosphocholine	Phosphatidylcholine
PMPC		1-Palmitoyl-2-myristoyl-sn-glycero-3–phosphocholine	Phosphatidylcholine
POPC	26853-31-6	1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Phosphatidylcholine
POPE		1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphoethanolamine	Phosphatidylethanolamine
POPG-NA	81490-05-3	1-Palmitoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3[Phospho-rac-(1-glycerol)...] (Sodium Salt)	Phosphatidylglycerol
PSPC		1-Palmitoyl-2-stearoyl-sn-glycero-3–phosphocholine	Phosphatidylcholine
SMPC		1-Stearoyl-2-myristoyl-sn-glycero-3–phosphocholine	Phosphatidylcholine
SOPC		1-Stearoyl-2-oleoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Phosphatidylcholine
SPPC		1-Stearoyl-2-palmitoyl-sn-glycero-3-phosphocholine	Phosphatidylcholine

PC tarkoittaa fosfatidyylikoliineja, lesitiinejä
PS tarkoittaa fosfatidyyliseriinejä
PE tarkoittaa fosfatidyylietanolamineja, kefaliineja
PI tarkoittaa lipositoleja, fosfoinositolilajeja
LPA tarkoittaa lysolesitiiniä, lysofsofatidyylikoliineja
PA tarkoittaa fosfatidihappoa
Ptd-glyserolikin on listoissa

KAIKKI TÄLLAISET MOLEKYYLIT VOIVAT SIJOITTAA RASVAHAPPOJA (FA).
On geneettisesti ohjautunutta mihin asemaan minkäkinlainen rasvahappo mieluiten asettuu , essentielleillä rasvahapoilla (EFA) on erityinen prioriteettinsa. Jos niitä ei ole valiutuu non-essentiellejä näille paikoille.

Essentiellit rasvahapot linolihappo ja linoleenihappo pystyvät kehoentsyymien kautta muodostamaan sellaisia rasvahappoja, joihin kehon korkea-asteisesti spesifiset entsyymijärjestelmät voivat pureutua ja käyttää näitä molekyyleja tarkoin säädeltyinä työaseina kehon hoidossa, kuten esim avaruusasemaa hoidettaessa, kun korjataan jotain modulia ulkoavaruuden puolella ja käytetään jotain työasetta kädessä.

Arakidonihappojärjestelmä on tällainen huipputäsmällinen työase kehon kunnossapidossa. Se otetaan esiin näistä rakenteellisista säilöpaikosita rakenteellisista lipideistä ja muokataan soveltuvaksi työaseeksi.
Tällainen työase otetaan vain tarvittaessa esiin, "on demand" ja hoidetaan sitten inaktiiviseen muotoon takaisin työn jälkeen tavalla tai toisella.
Koska linolihapoista muodostuva ARAKIDONIHAPPO on aika aggressiivinen aine sen johdannaisten muodostuttua, linoleenihaposta käsin on sitä järejstelmäkin olemassa paralleelisti. sofistisesti vaimentavaLinoleenihappolinjasta tunnetaan EPA ja DHA joita voi saada vlamiissakin muodossa kalarasvoista käsin.

Endokannabinoiditiedemiehet

2010-10-31T06:22:00.000-07:00

Sign-in free and Explore the Exciting World of BiomedExperts:

Over 1,800,000 Profiles
More than 3,500 Organizations worldwide
State of the Art Network Visualizations

Manage your own Profile
Locate Experts in your Country/Region
Locate Experts in your 1. and 2. Level Network
Connect to Experts Worldwide

NetworkView

Experts in Endocannabinoids

Endogenous compounds that bind to CANNABINOID RECEPTORS. They are structurally different from the CANNABINOIDS which are primarily derived from plants.

Anandamidi. Endokannabinoidien biosynteesistä

2010-10-30T10:15:00.000-07:00

Anandamidin tehtävistä ja muodostuksesta

AEA on lipiditransmittoriaine jota syntetisoituu tarpeen mukaan ( on demand) aivoissa neuroneista eikä sitä varastoidu mitenkään rakkuloihin kuten tavallisia hermonvälittäjäaineita.
Kuten Wikipedian tekstistä käy ilmi, sitä muodostuu seurauksena aktiiville neuronitoiminnan sekventiaaliselle tapahtumalle, jolloin se muodostaa tarpeen mukaan plastista materiaalia synapsitienoossa ja vaikuttaa neuronin fysikokemiallista sopeutumista aktiivisuuteensa ja impulssinkuljetustehtäväänsä. Siis käyttämällä aktiivisti aivojaan pitää aivojaan kunnossa samalla tällä luonnonjärjestelmällä.
Myös makrofagit kehittävät anandamidia (AÈA) ja niissä indusoi mm. toksinen LPS anandamidin syntetisoitumisen. AEA synteesiä on nähty syynä septisen shokin hypotensiiviseen reaktioon ja maksakirroosin vakavaan muotoon.
Anandamidi (AEA) voi syntetisoitua kalvoissa esiintyvästä edeltäjämolekyylistä N-arachidonoyl phosphatidylethanolamine (NAPE) siten, että se pilkkoutuu fosfolipaasientsyymillä NAPE-PLD
Makrofagissa katalysoi PLC entsyymi NAPE- molekyyliä ja sitä sanotaan NAPE-PLC entsyymiksi. Muodostuu fosfoanandamidia ( pAEA), joka defosforyloituu mm PTPN22 :lla ja antaa lopulta anandamidia (AEA),
Jos LPS indusoi anandamidin muodostusta, säätyy NAPE-PLC ylös ja NAPE-PLD alas.
Autoimmuunitaudeissa vallitsee anandamidin synteesissä PLC-fosfataasitie.

Anadamidisynthase- entsyymin lokalisaatiosta

Tämän entsyymin aktiivisuus on suurinta synaptisten rakkuloitten fraktiossa, myeliinissä ja mikrosomaalisessa ja synaptosomaalisessa kalvossa.
Aktiviteetti havaittiin suurimmaksi paikallisesti ajatellen hippokampissa, sitten thalamuksessa, cortex alueessa ja striatumissa.
Entsyymin aktiivisuus oli matalinta pikkuaivoissa, aivosillassa (pons) ja ydinjatkoksessa ( medulla oblongata)

The ability of brain tissue to enzymatically synthetize anandamide and the existence of specific receptors for this eicosanoid suggest the presence of anadamide containing anandaergic neurons.

Koska aivot pystyvät syntetisoimaan entsymaattisesti anadamidia ja sille on olemassa omat reseptorinsa, asia viittaa siihen, että on olemassa andandamidia sisältäviä anandaergisiä hermoja

Lähde: W A Devane et J Axelrod ( PNAS 1994)

HUOM.
Toivottavasti lukija ymmärtää, että huumemolekyyli marihuana, cannabis, THC on toksiini, joka asettuu anandaergiseen järjestelmään ja estää tämän normaalin synaptisen plastisuuden . Lisäksi THC on rasvaliukoinen ja jää pitkäksi aikaa aivoon, kuukausiksi, joten anandaerginen järjestelmä voi lopulta irreversibelisti jäädä pois toiminnasta myrkyttyneenä.
Toivottavasti artikkelisarjani vaikuttaa että ihmiset alkavat lopettaa marihuanan ym sen sukuisten myrkkyjen lataamisen aivojensa rasvamolekyyliin ja alkavat käyttää kunnon ruokaa, puhtaita kasvis- ja kalaöljyjä ja muuta normaalia ruokaa, jotta tämä järjestelmä voisi elpyä ja ehkä pystyä oksidoimaan jollain tavalla kellan vihreäksi aivon värjääviä THC molekyylejä vuosien kuluessa ja saada taas normaalin vitivalkoisen valkoharmaan aivonsa takaisin.

Endokannabinoidien oksidaatioteistä

2010-10-30T09:40:00.000-07:00

Natasha T Snider, Vyvyca J Walker, P F Hollenberg
Oxidation of the endogenous cannabinoid arachidonoyl ethanolamide (AEA) by the cytochrome P450 monooxygenases: Physiological and pharmacological implications.

Anandamidin (AEA) pääasiallinen inaktivoiva entsyymi on FAAH, rasvahappoamidihydrolaasi.

Tämän molekyylin, kehon oman endokannabinoidin anandamidin (AEA) oksidaatio tapahtuu ihmisessä monella P450 entsyymillä kuten CYP3A4, CYP4F2, CYP4X1 entsyymeillä ja hyvin polymorfisella CYP2D6 entsyymillä ja näin muodostuu lukuisia rakenteellisesti erilaisia lipidejä, joilla todennäköisesti on tärkeitä fysiologisia tehtäviä kuten esimerkiksi on osoitettu siitä epoksidista mikä anadamidijohdannaisena muodostuu, Se on voimakas CB2 reseptorin agonisti, myötävaikuttaja.

Tässä artikkelissa koetetaan painottaa CB2 reseptorin osuutta ja sitä miten tärkeää on ymmärtää anandamidin (AEA) aineenvaihdunnan P450-välitteiset tiet, koska ne ovat todennäköisesti tärkeitä endokannabinoidien signaloinnin välittämisessä ja myös endokannabinoideihin kohdistettujen lääkkeitten farmakologisisssa vasteissa.

Tässä alueessa tarvittavaa sanastoa

20-HEET-EA , 20-hydroxyepoxyeicosatrienoic acid ethanol amide
20-HETE , 20 hydroxyeicosatetraenoic acid
20-HETE-EA, 20- hydroxyeicosatetraenoic acid ethanolamide
2AG, 2 arachidonoylglycerol (endocannabinoidi laji)
ABHD4, alfa/beta-hydrolase 4
CB1, canabinoidireceptor 1
CB2 , cannabinoidrecepotor 2
CNS, Central Nervous System
COX, Cyclooxygenase
DHET, dihydroxyeicosatrienoic acid
EA, ethanolamide
EG, epoxyeicosatrienoylglycerol
EET, epoxyeicosatrienoicacid
FAAH, fattyacid hydrolylase
FABP, fattyacid binding protein
CDE1, glycerofosfodiesterase
GP, glycerofosfo
HSC, hepatic stellate cell
IFNgamma, interferone gamma
LOX, lipoxygenase
LPS
NAE, N-acylethanolamine
NAPE, N-arachidonoylphosphatidylethanolamine
P450
PLD, phospholipase D
PPAR, peroxisome proliferator activated receptor
PTPN22, protein tyrosine phosphatase
SNL, spinal nerve- ligated
sPLA2, soluble PLA2
TRPV1 transietn receptorpotential vanilloind type-1 receptor
TRPV4, transient receptor potential channel 4

CB2 endokannabinoidireseptorin merkitys

2010-10-30T08:50:00.000-07:00

TUORETTA TIETOA: CB2 reseptorin puutteen merkitys aletaan tietää ainakin hiireltä. Insuliinin sensitiviteetti kyllä paranee, mutta ravinnonotto ja ylipaino lisääntyy.

Diabetologia. 2010 Sep 11. [Epub ahead of print] Deficiency of CB2 cannabinoid receptor in mice improves insulin sensitivity but increases food intake and obesity with age. Agudo J, Martin M, Roca C, Molas M, Bura AS, Zimmer A, Bosch F, Maldonado R. Center of Animal Biotechnology and Gene Therapy, Department of Biochemistry and Molecular Biology, School of Veterinary Medicine, Universitat Autònoma de Barcelona, Bellaterra, Spain.

Abstract (suomennosta)

Endokannabinoidijärjestelmällä oletataan olevan avainmerkitystä energian varastoimisessa ja aineenvaihdunnallisissa häiriöissä. Endokannabinoidireseptori CB2R havaittiin ensiksi immuunisoluista. Sitä esiintyy perifeerisissä pääelimissä vastaamassa aineenvaihdunnan kontrollista.

AIMS/HYPOTHESIS: The endocannabinoid system has a key role in energy storage and metabolic disorders. The endocannabinoid receptor 2 (CB2R), which was first detected in immune cells, is present in the main peripheral organs responsible for metabolic control.

Lihavuudessa CB2R osallistuu rasvakudoksen tulehduksen kehittymiseen ja rasvamaksan muodostukseen.

During obesity, CB2R is involved in the development of adipose tissue inflammation and fatty liver.

Tutkijat selvittivät CB2R puutteen vaikutuksia verensokerin, GLUKOOSIN aineenvaihduntaan

We examined the long-term effects of CB2R deficiency in glucose metabolism.METHODS: Mice deficient in CB2R (Cb2 ( -/- ) [also known as Cnr2]) were studied at different ages (2-12 months). Two-month-old Cb2 (-/-) and wild-type mice were treated with a selective CB2R antagonist or fed a high-fat diet. RESULTS: The lack of CB2R in Cb2 (-/-) mice led to greater increases in food intake and body weight with age than in Cb2 (+/+) mice.

TULOKSISTA: CB2R puutteiselle hiirelle kehittyi suurempi ravinnon otto ja kehon paino

However, 12-month-old obese Cb2 (-/-) mice did not develop insulin resistance and showed enhanced insulin-stimulated glucose uptake in skeletal muscle.

Kuitenkaan 12 kk ikäiselle CB2- reseptorivajeiselle hiirelle ei kehittynyt insuliiniresistenssiä ja sillä esiintyi kohonnut insuliinin stimuloima glukoosin otto lihassoluun.

In agreement, adipose tissue hypertrophy was not associated with inflammation.

Saman suuntainen tulos saatiin, kun normaalille hiirelle annettiin CB2-reseptoriantagonistia. Sen insuliiniherkkyys parani.

Similarly, treatment of wild-type mice with CB2R antagonist resulted in improved insulin sensitivity.

Lisäksi jos 2 kk ikäiselle CB2-vajeiselle hiirelle annettiin rasvaista ravintoa, sen painonkehittyminen aleni ja sillä todettiin normaalia insuliiniherkkyyttä.

Moreover, when 2-month-old Cb2 (-/-) mice were fed a high-fat diet, reduced body weight gain and normal insulin sensitivity were observed.

YHTEENVETO ja TULOSTEN TULKINTA:

CB2R välitteisten vasteitten puuttuminen suojasi hiirtä sekä iästä riippuvaa että dieetistä johtuvaa insuliiniresistenssiä vastaan, mikä viittaisi siihen, että näissä reseptoreissa voi olla jotain terapeuttisen kohteen potentiaalia, jos on kyse lihavuudesta tai insuliiniresistenssistä.

CONCLUSIONS/INTERPRETATION: These results indicate that the lack of CB2R-mediated responses protected mice from both age-related and diet-induced insulin resistance, suggesting that these receptors may be a potential therapeutic target in obesity and insulin resistance.

KOMMENTTI:

Tässä ei voi vetää mitään suoraa yhteenvetoa siitä, että sammuttamalla CB2 reseptori jollain molekyylillä suoraan saataisiin aikaan etsittyjä edullisia vaikutuksia. Tässä täytyy ensin kaavoittaa koko CB-reseptorijärjestelmän luonne, miten se toimii, mikä sen aktivoi ja miten se säätyy. Otan näistä joitain detaljeja esiin, jotta voisi välttää bias harhateitä.

Tässä täytyy menna takaisin aivan arakidonihappoon ja anandamidiin asti.

Endokannabinoidien sitoutuminen ja signaalinjohtuminen

2010-10-29T01:13:00.000-07:00

Endocannabinoid binding & signal transduction

Kun eräät tutkimustyöt assosioivat dopamiinireseptorien (D) ja CB1 reseptorien kilpailevan stimulaation akuuttiin cAMP- välittäjäaineen tuotantoon, niin samalla on hyväksytty ajatus, että CB1- aktivaatio yksinään aiheuttaisi päinvastoin cAMP inhibition.

While there have been some papers that have linked concurrent stimulation of dopamine and CB1 receptors to an acute rise in cAMP production, it is accepted that CB1 activation causes an inhibition of cyclic adenosine monophosphate (or cAMP) when activated alone.

Tällaista cAMP inhibitiota seuraa fosforylaatio ja aktivaatio MAP-kinaasissa sekä PI3/PKB ja MEK/ERK teissä.

This inhibition of cAMP is followed by phosphorylation and subsequent activation of not only a suite (p38/p42/p44) of MAP kinases but also the PI3/PKB and MEK/ERK pathway (Galve-Roperh et al., 2002; Davis et al., 2005; Jones et al., 2005; Graham et al., 2006).

Sitten on tuloksia THC:n vaikutuksesta hippokampaalisiin geeneihin: Myeliinin baasisen proteiinin pitoisuus nousee. endoplasmisia proteiineja, sytokromipoksidaasia ja kahta adheesiomolekyyliä NCAM ja SC1 ilmenee. Alenemia puolestaan on kalmoduliinissa ja ribosomaalisessa RNA:ssa.

Results from rat hippocampal gene chip data after acute administration of tetrahydrocannabinol showed an increase in the expression of myelin basic protein, endoplasmic proteins, cytochrome oxidase, and two cell adhesion molecules: NCAM, and SC1; decreases in expression were seen in both calmodulin and ribosomal RNAs (Kittler et al., 2000).

Lisäksi CB1 aktivaation on osoitettu lisäävän transkriptiotekijöitten c-Fos ja Krox-24 aktiivisuutta.

In addition, CB1 activation has been demonstrated to increase the activity of transcription factors like c-Fos and Krox-24 (Graham et al., 2006).

Endocannabinoid binding & alterations in neuronal excitability

CB1-välitteisten muutosten molekulaarista mekanismia on myös tutkittu yksityiskohtaisesti kalvojännitteen vaihteluitten suhteen.

The molecular mechanisms of CB1-mediated changes to the membrane voltage have also been studied in detail.

CB1 myötävaikuttajat alentavat kalsiumin sisäänvirtausta blokeeraamalla jännitteestä riippuvien N, P/Q- ja L-tyyppisten kalsiumkanavien aktiivisuuden.

CB1 agonists reduce calcium influx by blocking the activity of voltage-dependent N-, P/Q- and L-type calcium channels.^[10]^[11]

Lisäksi ne moduloivat kalsiumkanavien aktiivisuutta vaikuttaen G-proteiiniin kytkeytyneitten reseptorien alayksikköihin G1/0 ja Gs

In addition to acting on calcium channels, Gi/o and Gs, subunits of G protein-coupled receptors, activation has also been shown to modulate potassium channel activity.

Äskettäiset tutkimukset ovat osoittaneet, että CB1 aktivaatio kiihdyttää GIRK kaliumkanavaa, joka kuuluu Kir2- jonikanavaryhmään.

Recent studies have found that CB1 activation facilitates GIRK, a potassium channel belonging to the Kir3 family.^[11] .

Tutkijat havaitsivat, että CB1 reseptori sijoittuu samaan paikkaan kuin kaliumkanavat GIRK ja Kv1.4 ja tästä , että näillä kahdella lienee keskinäistä vuorovaikutusta fysiologisissa puitteissa.

Corroborating Guo and Ikeda, Binzen et al. performed a series of immunohistochemistry experiments that demonstrated CB1 co-localized with GIRK and Kv1.4 potassium channels, suggesting that these two may interact in physiological contexts^[12].

Keskushermostojärjestelmässä CB1 reseptorit enimmäkseen vaikuttavat epäsuorasti hermon ärtyvyyteen alentamalla tulevan synaptisen impulssivirran merkitystä.

In the central nervous system, CB1 receptors, for the most part, influence neuronal excitability indirectly, by reducing the impact of incoming synaptic input^[13].

Tämän presynaptisen estämismekanismin uskotaan tapahtuvan silloin , kun neuroni postsynaptisesti vapauttaa endokannabinoideja retrogradisella, takaperoisella, tavalla ja ne kiinnittyvät CB1-reseptoreihin, joita esiintyy presynaptisen eli input neuronin hermoterminaalissa.

This mechanism ("presynaptic inhibition") is believed to occur when a neuron ("postsynaptic") releases endocannabinoids in a retrograde fashion, binding to CB1 receptors expressed on nerve terminals of an input neuron ("presynaptic").

Sitten CB1-reseptorit alentavat vapautuvien hermonvälittäjäaineitten pitoisuuksia, jolloin sen jälkeen tuleva input- signaalivirta presynaptisesta neuronista käsin ei ole enää niin vaikuttava postsynaptisessa neuronissa päin.

CB1 receptors then reduce the amount of neurotransmitter released, so that subsequent input from the presynaptic neuron has less of an impact on the postsynaptic neuron.

On todennäköistä, että presynaptinen inhibitio käyttää monia yllämainituista jonikanavamekanismeista, vaikka tuoretta näyttöä on siitä, että CB1 reseptorit voivat myös säätää hermonvälittäjäaineitten vapautumista mekanismilla, joka ei ole jonikanavaperäinen, kuten esim. AC-entsyymin ja PKA:n Gi/0 välitteisellä estämisellä.

It is likely that presynaptic inhibition uses many of the same ion channel mechanisms listed above, although recent evidence has shown that CB1 receptors can also regulate neurotransmitter release by a non-ion channel mechanism, i.e. through Gi/o mediated inhibition of adenylyl cyclase and Protein Kinase A^[14]

On raportoitu myös CB1-reseptoreitten suorista vaikutuksista kalvoärtyvyyteen ja vahvasta vaikutuksesta kortikaalisten neuronien impulssinlähettämisiin

Still, direct effects of CB1 receptors on membrane excitability have been reported, and strongly impact the firing of cortical neurons^[15]

On tehty koko joukko behavioristisia kokeita ja voitu osoittaa, että NMDA ( jonotrooppinen glutamaattireseptori) ja mGluR ( metabotrooppiset glutamaattireseptorit) toimivat CB1-reseptorin kanssa yhteisvaikutuksessa saaden aikaan hiirten analgesiaa ( kivuttomuutta) vaikka tämän vaikutuksen taustalla olevat seikät ovat selvittämättä.

In a series of behavioral experiments, Palazzo et al. demonstrated that NMDA, an ionotropic glutamate receptor, and the metabotropic glutamate receptors (mGluRs) work in concert with CB1 to induce analgesia in mice, although the mechanism underlying this effect is unclear.

Kaikenkaikkiaan näistä löydöistä käy ilmi, että CB1reseptori vaikuttaa neuronaaliseen ärtyvyyteen monilla mekanismeilla ja vaikutukset ovat relevantteja ja ilmenevät merkitsevällä tavalla havainto- ja käsityskyvyssä ja käyttäytymisessä

Together, these findings suggest that CB1 influences neuronal excitability by a variety of mechanisms, and these effects are relevant to perception and behavior.

KOMMENTTI:

Ihmisen terve havainto-ja käsityskyky perustuu aivoston hyvään kuntoon, synaptiseen plastisuuteen ja hyviin turn over- prosesseihin. Tämä järjestelmä perustuu arakidonihapon kautta tulevaan kykyyn uudistaa ja moduloida kaikkia kehon soluja, eri kohdissa kehoa eri tavalla, mutta aivoissa endokannabinoidijärjestelmällä (mikä on saanut hankalan nimen vaikka sen pitäisi olla nimi joka viittaa fysiologiseen kantasanaan, eikä järjestelmää myrkyttävään sanaan).

Anandamidijärjestelmällä on nykymaailmassa kasvava uhkansa, koska siihen järjestelmään on solutettu tunnettu narkotika, joka estää fysiologisen aivouudistumisen ja synaptisen plastisuuden sekä epätäsmentää kognition niin korkealla tasolla, että henkilöllä ei ole insiktiä molekyylin aiheuttamasta vaarasta. Insiktin muodostuminen vaatii että insiktiä muodostava aivotaso ei ole myrkyttynyt ja siinä huipun huipputasossa on kannabis inkräktare, väärä molekyyli, voisi sanoa, biologinen ase maailman aivon kutistamiseen ja insiktin poistamiseen.

Cannabis estää neuronin uusiutumisen ja kasvun, minkä havaitsee parhaiten tämän järjestelmän tärkeydestä jo embryonaalisessa kehityksessä- (Voisi sanoa että cannabis lienee lähinnä globaali ehkäisymenetelmä, joka perustuu embryon muuttamiseen elinkyvyttömäksi).

Kun kuuntelee niitten johtohenkilöitten puheita, jotka itse käyttävät tuota molekyyliä huomaa täydellisen insiktin puutteen.

Normaalin aivon ajattelun energiapurkaukset toimivat tehokkaalla glutamaattihappo (Glu) ja GABA sekä dopamiinieritysjärjestelmillä, ja näitä kaikkia alkuvoimaerityksia kannabis estää ja säätää niitä mataliksi ja ehkä aaltomaisesti itsestään purkautuviksi, kun varsinainen tahdonalainen alkusysäys alenee ja kuitenkin metabolia sykkii uutta aminohappoa jätetypestä ja aineenvaihdunnasta käsin kertymään johonkin altaaseen.

Cannabisvaikutus on kaotogeeninen ja sisäsyntyisiä hallusinaatioita aiheuttava ja motoriikkaa impulsiiviseksi ja kontrolloimattomaksi tekevää.

Kannabis tulisi kirjata vaarallisiimpiin narkotikoihin, koska insiktin kadottua se avaa tiet kaikille muille narkotikoille.

Asetan tämän rasvahappoblogiin, koska aivomme on lähinnä rasvaaineista, lipideistä koostunut moduli ja tarvitsee puhtaita rasva-aineita ravinnoksi. Kasvisöljyt ovat suotuista ruokaa. Samoin rasvainen kala, joka antaa DHA ja EPA kalarasvoja. Ne tasapainottavat kasvisöljyperäisen ja linolihaposta käsin muodostuvan arakidonihapon tehokasta aiuneenvaihduntaa.

Aivoille on tärkeää että proteiinien ja hiilihydraattien saanti on myös tasapainoista. Aivot ovat suuri rauhanen, joka eritää paljon hormoneja, jotka ovat proteiineja ja aminohappoketjuja. hermonvälittäjäaineet ovat aminohappoja.

Monta kertaa narkotikan käyttäjät tekevät vielä myrkkymolekyylin nauttimisen lisäksi sen virheen, että eivät syö tavallista ruokaa. Alkoholi antaa vain 2 hiilen ketjuja ja on orgaaninen liuotin, mikä lisää kaikkien muitten myrkkyjen vaarallista vaikutusta aivoon.

Endokannabinoidin synteesi ja vapautuminen

2010-10-29T00:51:00.000-07:00

Endocannabinoid synthesis & release

Tavallisessa hermoimpulssin välityksessä presynaptinen hermosolu vapauttaa hermonvälittäjäainetta synaptiseen välitilaan, missä se kiinnittyy omaan reseptoriinsa postsynaptisen hermon puolella.

Kun sitoutuminen tapahtuu, neuroni depolarisoituu.

Tämä depolarisoituminen kiihdyttää kalsiumjonin Ca++ sisäänmenoapostsynaptiseen neuroniin.

Tämä kalsiumin lisä taas aktivoi entsyymin joka on transasylaasi ja se katalysoi ensimmäistä askelta endokannabinoidien biosynteesissä muuttamalla kalvofosfolipidin PE kefaliinin eli fosfatidyylietanolaminin) muotoon NAPE, N-asyyli-fosfoatidyylietanolamini, N-Acyl- kefaliini.

In standard neurotransmission, the pre-synaptic neuron releases neurotransmitter into the synaptic cleft which binds to cognate receptors expressed on the post-synaptic neuron.

Upon binding, the neuron depolarizes.

This depolarization facilitates the influx of calcium into the neuron;

this increase in calcium activates an enzyme called transacylase which catalyzes the first step of endocannabinoid biosynthesis by converting phosphatidylethanolamine, a membrane-resident phospholipid, into N-acyl-phosphatidylethanolamine (NAPE).

On osoitettu kokeellisesti että monet fosfolipaasit voivat pilkkoa NAPE- muotoa ja silloin tulee anandamidia (AEA)

Experiments have shown that multiple phospholipases cleave NAPE to yield anandamide ^[8]^[9].

Jos NAPE-PLD enstyymi puuttuisi, kuitenkin havaitaan anandamidin (AEA) biosynteesiä, joten muitakin entsyymejä on asialla.

In NAPE-phospholipase D (NAPE-PLD) knockouts, the PLD-mediated cleavage of NAPE is reduced, not abolished, in low calcium concentrations, suggesting multiple, distinct pathways are involved in AEA biosynthesis (Leung et al., 2006).

Kun endokannabinoidia ( anandamidia, AEA) on päässyt solunulkoiseen tilaan oletetulla endokannabinoidikuljettajalla, nämä lipidiset välittäjäaineet ovat alttiina gliasolutaholta tapahtuvalle inaktivaatiolle.

Once released into the extracellular space by a putative endocannabinoid transporter, messengers are vulnerable to glial inactivation.

Endokannabinoidit otetaan talteen oletetun kuljettajan kautta ja sitten ne hajoittuvat rasvahappoamidin hydrolaasilla (FAAH), joka pilkkoo anandamidin ja entsyymillä MGLL, joka pilkkoo toisen endokannabinoidin 2-AG ja tuloksena on ensinmainitussa tapauksessa arakidonihappoa(AA) ja etanolaminia (EA) ja jälkimmäisessä tapauksessa arakidonihappoa(AA) ja glyserolia.

Endocannabinoids are uptaken via a putative transporter and degraded by fatty acid amide hydrolase (FAAH) which cleaves anandamide and MGLL, which cleaves 2-AG to arachidonic acid & ethanolamine and arachidonic acid & glycerol, respectively (reviewed in Pazos et al., 2005).

Nyt on muodostunut saataville toisen entsyymijärjestelmän substraattiaineita: ARAKIDONIHAPPO tunnistetaan leukotrieenejä (LTs) ja prostaglandiineja (PGs) muodostavien entsyymien järjestelmässä muualla kehosoluissa, mutta on ollut kyseenalaista valiutuuko tämä aineenvaihduntareitti myös keskushermostossa ja onko LT ja PG tuotteilla jotain uutta tehtävää löydettävissä aivoalueella

While arachidonic acid is a substrate for leukotriene and prostaglandin synthesis, it is unclear whether this degradative byproduct has novel functions in the CNS (Yamaguchi et al., 2001; Brock, T., 2005).

On kasvavaa tietoa myös siitä, että FAAH entsyymiä ilmenee postsynaptisessa neuronissa joilloin se osallistuisi anadamidin ja 2-AG molekyylin poissiivoukseen ja inaktivoimiseen takaisinoton kautta.

Emerging data in the field also points to FAAH being expressed in the postsynaptic neuron, suggesting it also contributes to the clearance and inactivation of anandamide and 2-AG by endocannabinoid reuptake.

Tästä asiasta otan eri artikkeleita jotka valaisevat eri näkökohtia.

Endokannabinoidit wikipediassa

2010-10-29T00:47:00.000-07:00

The endocannabinoid system refers to a group of neuromodulatory lipids and their receptors that are involved in a variety of physiological processes including appetite, pain-sensation, mood, and memory. It is named for endocannabinoids, the endogenous lipids that bind cannabinoid receptors (the same receptors that mediate the psychoactive effects of cannabis). Broadly speaking, the endocannabinoid system refers to:

The cannabinoid receptors CB₁ and CB₂, two G protein-coupled receptors primarily located in the central nervous system and periphery, respectively.
The endogenous arachidonate-based lipids, anandamide (N-arachidonoylethanolamine, AEA)) and 2-arachidonoylglycerol (2-AG), collectively termed the "endocannabinoids", that are ligands for the cannabinoid receptors.
Enzymes synthesize and degrade the endocannabinoids anandamide and 2-AG. Unlike neurotransmitters, endogenous cannabinoids are not stored in vesicles after synthesis, but are synthesized on demand (Rodriguez de Fonseca et al., 2004)^{[citation needed]}.

The endocannabinoid system has been studied using genetic and pharmacological methods. These studies have revealed a broad role for endocannabinoid signaling in a variety of physiological processes, including neuromodulator release,^[1]^[2]^[3] motor learning,^[4] synaptic plasticity,^[5] appetite,^[6] and pain sensation.^[7]

Miten jatkuu endokannabinoiditutkimus Ruotsissa?

2010-10-29T00:41:00.000-07:00

Sitaatti internetistä vuodelta 2008.

Tibor Harkany forskning handlar om att förstå hur cannabis påverkar hjärnans utveckling. Nu är han utvald att ingå i ett prestigefyllt europeiskt nätverk för unga forskare.

Cannabis verkar via speciella receptorer i nervcellerna i hjärnan. I fjol kunde Tibor Harkany och hans kollegor vid Karolinska institutet rapportera om fyndet av en grupp naturliga ämnen som verkar genom att binda till samma receptor. Upptäckten, som kan förklara hur droger från cannabis- växten påverkar hjärnan, publicerades i tidskriften Science.

– Nu vill vi visa när och var under nervsystemets utveckling de olika naturliga ämnena, endocannabinoiderna finns, och hur dessa påverkar nervcellerna, säger Tibor Harkany.

Han är speciellt intresserad av hur drogerna påverkar hjärnans utveckling. Tidigare studier har visat att barn vars mor rökt cannabis under fostertiden kan få problem med social interaktion, kognition och inlärning. Men vad som egentligen händer på cellnivå är ännu inte känt. Det ska forskningen på KI visa.

Men Tibor Harkany själv finns numera vid universitetet i Aberdeen, efter sju år i Stockholm.
– Du vill inte lämna KI. Det är en utmanade forskningsmiljö, en av de bästa i Europa. Men i det svenska systemet finns ett gap på fem, sex år efter att man har varit forskarassistent, där det är extremt svårt att hitta en position för en forskare. Har du barn och familj är det inte så lätt, säger han när Tentakel fångar in honom under ett besök i Sverige.

När han blev erbjuden en permanent professorstjänst, med lön på livstid, var beslutet ändå inte svårt. För tio månader sedan gick flyttlasset till Aberdeen.

Aberdeen är historiskt ett center för cannabis- forskning i Europa. Universitets forskare var med bakom upptäckten av den aktiva substansen i drogen för 40 år sedan.

– De vill öka kapaciteten i cell- och molekylärbiologi och har anställt mig, berättar Tibor Harkany.

Nu sitter han vid ett cafébord på KI-området med en kopp kaffe framför sig. Han är här för att se till forskargruppen vid avdelningen för medicinsk biokemi och biofysik, som han fortfarande leder. I överenskommelsen med universitetet i Aberdeen ingår att han får fortsätta jobba vid KI när han behöver.

Här använder han institutets nya elektrofysiologi-labb för att studera hur nervceller integrerar och kommunicerar med varandra i musembryon och human fostervävnad. Han tittar också på hur kommunikationen påverkas av cannabis.

Tibor Harkany plockar bland kaffemuggarna på cafébordet för att förklara. Locken på muggarna får bli nervceller. Träskeden förbinder dem, liksom celler som utvecklas normalt binds samman i ett visst mönster.

Hans hypotes är att cannabis leder nervcellerna fel så att de inte kopplas ihop som de ska hos det växande fostret. Därmed påverkas utvecklingen av fostrets hjärna.

– Vi tror att cannabis avbryter tillväxten av utskotten som binder samman nervcellerna, säger han.

Nu har han som en av 18 unga forskare bland 200 sökande valts ut till det europeiska programmet EMBO Young Investigator. Det ger bland annat ett nätverk med andra forskare. Från Vetenskapsrådet kommer 192 000 kronor per år under tre år, som kan användas till resor, utrustning, kemikalier.

– Utnämningen öppnar nya dörrar och ger mig unika möjligheter till samarbeten och kontakter. Det är en bekräftelse på mina forskningsansträngningar och hårt arbete under 15 år.

Namn: Tibor Harkany. 36 år.

född i Ungern och är forskarutbildad i Ungern och Groningen i Nederländerna.

Siv Engelmark Cederborg

Datum: 2008-04-28

ANADAMIDI, ENDOKANNABINOIDI

2010-10-29T00:35:00.000-07:00

Ruotista löytyi internetistä alkumaininta endokannabinoideja koskevalle väitöstyölle vuodelta 2005.

etaljerad information för diarienr 2005-3891

Besl. instans:

Ämnesområde:

Cell- & molekylärbiologi NT

Beslutsdat:

Namn:

Harkany, Tibor

Titel:

Med doktor

Kön:

Man

Univ./Institution:

Karolinska Institutet - Institutionen för Medicinsk biokemi och biofysik, MBB

Projekttitel:

Endokannabinoid kontroll av bildandet av neuronala nätverk och missbildningar under utveckling och sjukdom: Inverteras signalvägen?

Project title:

Endocannabinoid control of neuronal network assembly and disorganization during development and disease: A pathway reversal?

Värdhögskola:

SCB-klassificering:

Neurobiologi, Cellbiologi, Utvecklingsbiologi

Beviljat(SEK):

Bidragsform/Finansieringskälla

Beskrivning:

Endokannabinoider (EC), vilka har funktionella likheter med 9-tetrahydrokannabinol från marijana, har identifierats som nyckelmodulatorer för neuronal kommunikation i det centrala nervsystemet. Generellt kan EC:s påverka kommunikationen mellan neuron genom att verka på terminalerna så att mindre substans frisätts, vilket begränsar informationsflödet. Intressant är att EC alltid frisätts från den nervcell som tar emot information från en annan cell, och således utgör de grunden för retrograd signalering. Även om vikten av EC-signalering i den vuxna individen är väl etablerad, så är deras roll i hjärnan under livets andra skeenden, utveckling och åldrande, okänd. Preliminära data från mitt laboratorium visar att EC påverkar organisationen av hjärnbarken, vilken är den viktigaste delen för processning av ny information och bildandet av minnen. Detta sker genom att EC styr hur nervcellerna tar sig in i området och skapar kontakter mellan varandra. Huvudmålet med denna ansökan är att bättre förstå rollen för EC-signalering under utvecklingen av hjärnbarken, identifiera de molekylära processer som styr syntes och frisättning av dessa ämnen samt identifiera signalvägen genom vilken EC verkar vid bildandet av neuronala kontakter. Därefter kommer vi att studera huruvida EC-signalering påverkas vid demens, speciellt vid Alzheimers sjukdom, och kan bidra till nedbrytningen av kognitiva funktioner. Vi kommer att utnyttja vår insamlade kunskap från utvecklingsstudierna i denna senare studie genom att slå fast huruvida ett visst utvecklingsbiologiskt reglerat steg vid EC-medierade synaptogenetiska mekanismer utövar hög sensitivitet under sjukdomsprocessen. Om det föreligger så, kommer vi att försöka etablera farmakologiska strategier för att häva dessa brister och om detta lyckas, normalisera skadad informationsprocessning i härnbarken.

ANANDAMIDI endokannabinoidi

2010-10-28T23:57:00.000-07:00

http://www.jbc.org/content/277/48/46645.full

Tässä tutkimuksessa on selvitetty miksi cannabis haittaa aivojen kognitiivista funktiota.

The Endocannabinoid Anandamide Inhibits Neuronal Progenitor Cell Differentiation through Attenuation of the Rap1/B-Raf/ERK Pathway*

+ Author Affiliations

From the ^‡Department of Biochemistry and Molecular Biology I, School of Biology, Complutense University, 28040 Madrid, Spain and ^§Molecular Biology Center “Severo Ochoa,” Autónoma University, 28049 Madrid, Spain

Abstract

Endocannabinoids are neuromodulators that act as retrograde synaptic messengers inhibiting the release of different neurotransmitters in cerebral areas such as hippocampus, cortex, and striatum.

Endokannabinoidit, joita muodostuu ihmiskehossa, toimivat neuromodulaattoreina vaikuttaen retrogradista sanomaa, joka estää eri neuronvälittäjäaineiten vapautumista aivoalueilla kuten hippokampissa, aivokuoressa ja striatumissa.

However, little is known about other roles of the endocannabinoid system in brain.

Kuitenkin tiedetään hyvin vähän aivojen alueen endokannabinoidisysteemin muista tehtävistä.

In the present work we provide substantial evidence that the endocannabinoid anandamide (AEA) regulates neuronal differentiation both in culture and in vivo.

Tässä työssä osoitetaan, että endokannabinoidi ANANDAMIDI (AEA) säätelee neuronaalista erilaistumista sekä soluviljelmissä että kehosssa.

Thus AEA, through the CB₁ receptor, inhibited cortical neuron progenitor differentiation to mature neuronal phenotype.

Nimittäin AEA esti CB1 reseptorin kautta kortikaalisen neuronin progeniittorisolun erilaistumisen kypsäksi neuronaaliseksi fenotyypiksi.

In addition, human neural stem cell differentiation and nerve growth factor-induced PC12 cell differentiation were also inhibited by cannabinoid challenge.

Tämän lisäksi kannabinoidialtistuksista estyivät myös ihmisen neuronaalisen kantasolun erilaistuminen ja hermonkasvutekijän indusoima PC12 solun erilaistuminen.

AEA decreased PC12 neuronal-like generation via CB₁-mediated inhibition of sustained extracellular signal-regulated kinase (ERK) activation, which is responsible for nerve growth factor action.

AEA vähensi PC12:n neuronin kaltaista kestävää ERK aktivaatiota CB1 -välitteisellä inhibitiolla

AEA thus inhibited TrkA-induced Rap1/B-Raf/ERK activation.

AEA esti täten TrkA- indusoiman Rap1/B-Raf/ERK- aktivaation.

Finally, immunohistochemical analyses by confocal microscopy revealed that adult neurogenesis in dentate gyrus was significantly decreased by the AEA analogue methanandamide and increased by the CB₁ antagonist SR141716.

Lopuksi immunohistokemiallisissa analyyseissä selvisi, että kypsä neurogeneesi gyrus dentatusalueessa oli merkitsevästi vähentynyt AEA-analogista methanandamide ja vastaavasti lisääntynyt CB1 antagonistista.

These data indicate that endocannabinoids inhibit neuronal progenitor cell differentiation through attenuation of the ERK pathway and suggest that they constitute a new physiological system involved in the regulation of neurogenesis.

Nämä tiedot osoittavat, että endokannabinoidit estävät neuronien progeniittorisolun erilaistumista heikentämällä ERK-tien vaikutusta ja tämä viittaa siihen että ne käsittävät uuden fysiologisen järjestelmän, joka on osallisena neurogeneesin säätelyssä.

During the last decade the endocannabinoid system has been characterized by identification of its endogenous ligands anandamide (AEA)¹ and 2-arachidonoylglycerol (2AG) (1, 2), cloning of their specific seven transmembrane receptors CB₁ and CB₂ (3, 4), and description of their mechanisms of synthesis, uptake, and degradation (5, 6).

Viime vuosikymmenenä on kuvattu endokannabinoidisysteemi ja on identifioitu sen endogeeniset ligandit ANANDAMIDI( AEA) ja 2- arakidonyyliglyseroli (2AG) ja niiden spesifiset seitsemän transmembraania reseptoria CB1 ja CB2. On myös kuvattu niiden synteesimekanismi, soluun otto ja hajoaminen.

The CB₁ receptor mediates most cannabinoid responses in brain, where it is highly expressed in the hippocampus, cortex, cerebellum, and basal ganglia (5, 6).

CB1 reseptorit välittävät suurimman osan kannabinoidivasteista aivoissa. Niitä esiintyy runsaasti hippokampissa, aivokuoressa, pikkuaivossa ja basaalitumakkeissa.

Endocannabinoids inhibit the release of neurotransmitters such as GABA, glutamate, and dopamine acting as retrograde synaptic messengers (7, 8).

Endokannabinoidit estävät hermonvälittäjäaineitten ( GABA, glutamaatti ja dopamiini) vapautumista toimimalla retrogradisena synapotisena välittäjänä.

In the hippocampus CB₁ is expressed in GABAergic interneurons, and its activation results in the inhibition of GABA_A synaptic transmission (7-9).

Hippokampin alueella CB1 reseptoria esiintyy GABA-ergisissä välineuroneissa ja sen aktivaatio johtaa GABA A synaptisen transmission estymiseen.

In addition, electrical stimulation of Schaffer collaterals in hippocampal slices stimulates 2AG synthesis that in turn activates the CB₁ receptor, resulting in inhibition of long-term potentiation (5).

Lisäksi Schaefferkollateraalien elektrinen stimulaatio hippokampileikkeissä vaikuttaa 2AG-syntesiä, mistä puolestaan aktivoituu CB1-reseptorit ja siitä taas aiheutuu LTP( long term potentiation) estyminen, pitkäaikaispotentiaation esto.

Thus interference with required hippocampal cell firing might explain cannabinoid actions on learning and short-term memory (10).

Tämä interferenssi hippokampuksen impulssitoiminnan frekvenssiin saattaisi selvittää, miksi kannabinoidien vaikutus tuntuu oppimiseen ja lähimuistiin.

Cannabinoids are also able to control movement by interacting with the dopaminergic system in the striatum (11) and pain perception by interfering with analgesic circuits (5, 7).

Kannabinoidit pystyvät myös kontrolloimaan liikkumista vuorovaikuttamalla dopaminergiseen järjestelmään aivojen striatum- alueella sekä kivun havaitsemiseen vuorovaikuttamalla analgeettisiin neuronipiireihin.

The signal transduction mechanisms responsible for cannabinoid responses include G_i-mediated inhibition of adenylyl cyclase and modulation of ion channels, including inhibition of voltage-dependent Ca²⁺ channels (N, P/Q type) and activation of inwardly rectifying K⁺ channels (6).

Se signaalinjohtumismekanismi, joka vastaa kannabinoidivasteista käsittää Gi-välitteisen AC. inhibition ja jonikanavien modulaation ja niihin kuuluu VDCC (N,P/Q tyypin) estyminen ja irK+ kanavan aktivoituminen.

In addition, cannabinoids activate different signaling pathways involved in the regulation of cell fate such as the MAP kinase family (ERK, JNK and p38), protein kinase B, and the sphingolipid pathway (6, 12, 13).

Sen lisäksi kannabinoidit aktivoivat erilaisia teitä, jotka ovat osallisia solukohtalon säätelyyn kuten MAP-kinaasiperheen (ERK, JNK ja p38), proteiinikinaasi B:n ja sfingolipiditien.

In fact, cannabinoids may act as modulators of cell fate in both neural and extraneural locations (12, 13), and of special relevance endocannabinoids exert a neuroprotective role in a variety of brain injury models (14, 15).

Itseasiassa kannabinoidit voivat toimia solukohtalon modulaattoreina sekä neuraalissa että extraneuraalissa sijaintikohdassa. Erityistä relevanssia on endokannabinoideilla neuroprotektiivisuudessa erilaisissa aivovauriomalleissa.

This background prompted us to investigate if the endogenous cannabinoid system could be involved in the control of neurogenesis.

Tältä pohjalta tutkijat lähtivät selvittelemään, voisiko endogeenisten kannabinoidien järjestelmä olla osallisena neurogeneesin kontrollissa.

Results presented herein show that the endocannabinoid AEA inhibits cortical neuron progenitor differentiation to mature neurons.

Tulokset joita tässä esitetään, osoittavat, että endokannabinoidi AEA estää kortikaalisen neuronin progeniittorisolun erilaistumista kypsäksi neuroniksi.

Moreover, human neural stem cell differentiation and NGF-induced PC12 cell differentiation were also inhibited by cannabinoid challenge.

havaittiin, että ihmisen neuraalisen kantasolun erilaistuminen ja NGF:n indusoima PC12 solun erilaistuminen estyivät kannabinoidialtistuksessa.

Cannabinoids attenuated in a CB₁-dependent manner Rap1/B-Raf-mediated activation of the ERK signaling pathway. Finally, cannabinoid administration inhibited adult hippocampal neurogenesis in vivo.

Kannabinoidit heikensivät CB1 reseptorista riippuvalla tavalla Rap1/-Raf- välitteisen aktivaation ERKsignalointitiessä. Lopuksi todettiin, että cannabinoideista seurasi aikuisen hippokampin neurogeneesin estyminen in vivo.

GLYSEROLI

2010-10-05T07:36:00.000-07:00

Ruotsin Lääkärilehti KLINIK OCH VETENSKAP-palstalla käsitelee glyrerolikinaaisin puutettaX-kromosomiperäisenä resessiivinä tautina.

Glycerolkinasbrist med symtomdebut i vuxen ålder
Ett fall av nyupptäckt isolerad glycerolkinasbrist – en mycket ovanlig X-bunden recessiv sjukdom – hos en vuxen man rapporteras. Sjukdomsbilden var associerad med en – för första gången beskriven – punktmutation, C332A, i exon 4 i glycerolkinasgenen.

Uusi synteettinen surfaktantti keskosten RDS:n hoitoon

2010-10-02T15:11:00.000-07:00

Uutta surfaktanteista: hyvä synteettinen surfaktantti hahmoteltu keskosten RDS taudin hoitoon!

LÄHDE: Almlen Andreas. Synthetic pulmonary surfactant: effects of surfactant protein B and C and their analogues. Karolinska institutet 2010. ISBN 978-91- 7409-966-9.

Original [PDF]

Suomennosta abstraktista: Abstract:

Pulmonary surfactant is a lipid/protein mixture lining the air-liquid interface in the alveoli.

Keuhkosurfaktantti on lipidi/proteiiniseos, joka verhoaa keuhkorakkuloissa esiintyvää ilma- neste-välipintaa.

Its main function is to lower surface tension during respiration and thereby prevent alveolar collapse at end-expiration.

Sen päätehtävänä on alentaa pintajännitystä hengittämisen aikana ja siten estää, etteivät keuhkorakkulat eli alveolit litisty kokoon uloshengityksen päätteeksi.

Surfactant deficiency, especially common in prematurely born babies, is the main cause of respiratory distress syndrome (RDS).

Pintajännitystä alentavan tekijän puute kuten esimerkiksi liian varhain syntyneillä vauvoilla on tavallista, on pääsyy keskosten RDS tautiin,vaikeaan hengenahdistusoireyhtymään

This disease is treated with exogenous surfactant replacement using animal-derived modified natural surfactants.

Tätä tautia hoidetaan antamalla exogeenistä surfaktanttia korvikkeeksi käyttämällä eläinperäistä modifioitua luonnollista surfaktanttia.

Production of these is quite expensive and the supply is limited.

Näitten surfaktanttien tuottaminen on kuitenkin aika kallista ja niiden saanti on rajoitettua.

In addition there is a possible risk of transmitted infectious agents, which is why synthetic alternatives are under development.

Lisäksi on eräs mahdollinen riskitekijä, että niistä välittyy jokin infektio; sen takia kehitellään synteettisiä vaihtoehtoja.

We investigated the effect of an SP-C analogue, SP-C33, in phospholipids as a synthetic alternative. By circular dichroism and infrared spectroscopy we found that SP-C33 shows secondary structure and orientation in a phospholipid bilayer similar to SP-C.

Tässä työssä tutkijat selvittivät erään SP-C analogin tehoa fosfolipideissä: S-C33 oli tämä synteettinen vaihtoehto. Se osoitti sekundääristruktuuria ja orientoitumista fosfolipidikaksoiskerroksessa samaan tapaan kuin SP-C.

1-2% of this analogue in a mixture of dipalmitoylphosphatidylcholine (DPPC)/palmitoyloleoylphosphatidylglycerol (POPG) (68:31 by weight) showed tidal volumes similar to those obtained by the modified natural surfactant Curosurf when used in ventilated prematurely born rabbits.

Tästä analogista on 1-2 prosenttia dipalmityylifosfatidyylikoliinin ja palmityylioleyylifosfatidyyliglyserolin seosta suhteessa 68: 31 jolloin hengitysvolyymi oli samanlasita kuin luonnollisen modifioidun surfaktantin Curosurfin avulla saatu hengitys, kun ventiloitiin keskosvaiheen koe-eläintä.

When ventilated without positive end-expiratory pressure, SP-C33 surfactant shows lower lung gas volumes (LGV) compared to Curosurf, indicating that some component in the latter is needed to stabilize the lung at end-expiration.

Kuitenkin Curosurfissa on jotain aineita, mitä tästä seoksesta puuttui ja joita tarvitaan stabilisoimaan keuhkojen loppuvaiheen uloshengitystä ja kaasumääriä. .

Our study shows that inclusion of both SP-C33 and SP-B, or an analogue thereof, significantly increases LGV.

Jos sisällytettiin sekä SP-C33 että SP-B tai niitten analogeja, keuhkojen kaasutilavuus lisääntyi merkitsevästi.

This indicates that SP-B and SP-C exerts different tasks in surfactant and that both proteins are necessary to obtain alveolar stability.

Tämä viittaa siihen, että s SP-B ja SP-C omaavat eri tehtäviä surfaktantissa ja että molempia proteiineja tarvitaan alveolien stabilisoimiseksi

The SP-B analogue Mini-B shows good surfactant activity both in vitro and in vivo and may be a good replacement in synthetic surfactant.

SP-B analogi Mini-B näyttää omaavan hyvän surfaktanttiaktiivisuuden sekä koeputkessa että kehossa ja saattaa olla hyvä korvike synteettisessä surfaktantissa.

C-terminal modifications of SP-C33 do not alter its surfactant properties, indicating that mobility inside the membrane probably is not necessary for surfactant activity.

C-terminaalinen SP-C33- analogin modifikaatio ei muuta sen surfaktanttiominaisuuksia, mistä voi päätellä, että liikkuvuus kalvon sisällä ei ehkä ole välttämätöntä sen surfaktanttiaktiivisuudelle.

A synthetic surfactant consisting of 2% SP-C33 (by weight) in 80mg/ml DPPC/POPG (68:31 w/w) and an SP-B analogue, possibly Mini-B, may be a good replacement for modified natural surfactant in future treatment of neonatal RDS.

Synteettinen surfaktantti, jossa on 2% SP-C33 (paino-prosenttia) 80 mg/ml :ssa DPPC/POPG (68:31 w/w) seosta ja SP-B analogia, saattaa olla hyvä korvike luonnolliselle modifioidulle surfaktantille keskosten RDS-taudin tulevissa hoidoissa

Apolipoproteiini CIII

2010-10-01T11:43:00.000-07:00

Itse asiassa tästä apolipoproteiinista apoCIII en tiedä paljon mitään, joten hyvä on tehdä jokin muistiinpano.

Löysin tänään 1. 10. uuden väitöskirjan jonka väitöstilaisuus on ollut viime viikolla.
LÄHDE: Marcus Ståhlman. Studies of atherogenic lipoproteins using mass spectrometry-based lipidomics. Göteborgs Universitet ISBN 978-91-628-8150-4.

Ennen kuin suomennan abstraktia, poimin taustasta muutaman termin ja selityksen.

ApoA, ApoB ja ApoC ovat kriittisen tärkeitä molekyylejä, jotta lipoproteiinipartikkelit(Lp) voivat asettua interaktioon eri entsyymien, kuljetusproteiinien ja solupinnan reseptoreitten kanssa.

ApoB100 on eräs suurimpia ihmiskehon proteiineja ja siinä on jopa 4536 aminohappoa rakenteessaan. Pienempi ApoB48 esiintyy mm kylomikroneissa (CM).

ApoCIII on pienikokoinen 8.8 kDa ja sitä on kolmea laatua, sialylaatioasteen mukaan apoCIII0, apoCIII1 ja apoCIII2. Sialylaatioasteella (0,1,2) on kliinistä merkitystä , samoin tämän apoCIII:n määrällä. Jos sen pitoisuus lisääntyy, sen sialylaatioastekin kasvaa. Se lisää sekretorisen sfingomyelinaasin (SMase) katalysoimaa hydrolyysiä 3-4 kertaiseksi.

SMase entsyymin tehtävänä on vaikuttaa sfingomyeliinin muuttumista keramidiksi Keramidin määrän nousu edistää LDL-lipoproteiinin aggrekoitumista arteriaseinämässä ja silloin seuraa taas, että paikalliset makrofagit kehittyvät kohti vaahtosolumuotoa, mikä aiheutaa laajenemista ateroomassa.

ApoCIII lisää LDL sitoutumista valtimoseinämän proteoglykaaniin(PG) ja lisää LDL:n kertymistä suoniseinmään. Tätä pohditaan, miksi näin tapahtuu, koska apoCIII itse ei kiinnity proteoglykaaniin (PG) .
ApoCIII sitoutuu LDL:ään siten, että kyse on jonisesta interaktiosta apoB100:n emäksisten aminohapporyvästen ja PG:n GAG- ketjujen negatiivisesti varautuneitten sulfaattiryhmien kesken.

Kun LDL kertyy subendoteliaalisesti, se altistuu useille entsyymeille, muun muussa mainitulle SMase entsyymille (sfingomyelinaasille), mikä edistää kertyneitten lipopoteiinien aggrekoitumista edelleen ja fuusiota.

Täten tämä apoCIII näyttää olevan itsessään jo yksittäinen, riippumaton, vahva kardiovaskulaarisen taudin riskitekijä. Tätä vahvistaa vielä tieto siitä, että geneettisesti apoCIII-vajeinen koe-eläin omaa suojavaikutusta kardiovasskulaarisia tauteja kohtaan.
ApoC erittyy pääasiassa maksasta ja jonkin verran myös suolistosta.
Veressä se kulkee yhdessä triglyseriinirikkaitten lipoproteiinien (TRL) kanssa sekä myös HDL ja LDL-linkkiytyneenä.
ApoCIII estää lipoproteiinilipaasia(LPL) ja hepaattista lipaasia vaikuttamasta.
Jos LPL ja hepaattinen lipaasi ( entsyymi-) pitoisuudet nousevat, estyy TRL- interaktio heparaanisulfaatteihin.

Aterogeeninen dyslipidemia kehittyy esim. 2-tyypin diabeteksessa täten, kun apoCIII estää näitä entyymejä LPL ja hepaattinen lipaasi vaikuttamasta. Tällöin triglyseridipitoinen VLDL muoto ei pääse muuttumaan IDL muotoon ja siitä eteenpäin LDL muotoon ja hakeutumaan maksan LDL- reseptoreihin. Tällöin tilanne on se, mikä havaitaan laboratoriokokeissakin, aterogeeninen: Seerumin TG, triglyseridit kohoavat, HDL fraktio vähenee ja sdLDL fraktio kohoaa ( small low density lipoprotein).

Tekstiin liittyi hyvä ja yksinkertaistettu kuva maksan osuudesta rasvan ja lipoproteiinien aineenvaihdunnassa. Se oli tavallisen konventionellin kuvan tapainen. Rasvakudoksesta( adipose tissue) tulee rasvahappoja (FA) ja kylomikroneista (CM) myös tulee rasvahappoja plasmaan ja maksaan, mutta erikoisesti pisti silmään, että myös maksaan tulevan veren sokerin, glukoosin, ja tästä seuraavan de novo lipogeneesin osuus oli merkattu tässä näkyviin. Sokerista tulee maksassa myös triasyyliglyseroleja (TAG), jota menee sitten varastorasvaksi tai pakataan VLDL1-partikkeleihin ja VLDL2 partikkeleihin, joita siirtyy verenkiertoon periferiaan kuljetettavaksi.

Väitöskirjan osatyöt olivat nimeltään nämä:

I. Proteomics and lipids of lipoproteins isolated at low salt concentrations in D2O/sucrose in KBr (2008)

II. ApoCIII -enriched LDL in type 2 diabetes displays altered lipid composition, increased susceptibility for sphingomyelinase, and increased binding in biglycan. (2009)

III. Lipidomics of apoB-containing lipoproteins reveal that dyslipidemia is associate3d with alterations in molecular lipids leading to increased proinflammatory properties.

Nyt kirjoitan abstraktin orginaalitekstistä sitaatteja ja suomennosta.

The prevalence of type 2 diabetes is increasing worldwide and is about to reach epidemic proportions.
Tyyppi2- diabeteksen esiintyminen on maailmanlaajuisesti lisääntymään päin ja saavuttamaisillaan epidemiset mittasuhteet.

The disease is often associated with dyslipidemia which is characterized by atherogenic lipoprotein profile including elevated serum triacylglycerol (TAG) levels and high levels of small low-density lipopoteins (sd LDL),
Tautiin liittyy usein dyslipidemiaa, jonka piirteenä on rasvoittava lipoproteiinikirjo: korkeat seerumin triglyseridit ja suuret pitoisuudet pienemän tiheyden omaavaa (rasvaisempaa) LDL lipoproteiinia.

Several large clinical studies have shown that this change in serum lipoprotein profile constitutes a major cardiovascular risk factor, but the molecular mechanism are still not completely understood.
Useat laajat kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että tämä seerumin lipoproteiinien kirjon muutos on yksi tärkeä kardiovaskulaarinen riskitekijä, mutta sen taustalla oleva molekulaarinen mekanismi on edelleen tarkemmin selvittämättä.

It has been proposed that the intrinsic properties of the particles, such as protein and lipid composition, might be responsible for the increased risk, mediated through an increased accumulation of lipoproteins in the artery wall, leading to atherosclerosis.
On esitetty, että eräitten sisäsyntyisten tekijöitten kuten proteiinien ja lipidirakenteitten ominaisuudet saattaisivat olla taustasyynä kohonneeseen riskiin , mikä välittyy valtimoseinämään lisääntyvästi kertyneitten lipoproteiinien kautta johtaen ateroskleroosiin.

The primary aim of this these was to isolate and , with lipidomics approach, characterize the atherogenic lipoproteins from patients with type 2 diabetes.
Tämän väitöstyön ensimmäinen tarkoitus oli eristää ja luonnehtia 2-tyypin diabetesta potevien aterogeeniset lipoproteiinit.

A secondary aim was to link compositional changes to atherosclerotic processes in vitro.
Toisena päämääränä oli korreloida kokoomuksellisia muutoksia koeputkessa tapahtuviin ateroskleroottisiin prosesseihin.
--
The results revealed several alterations in the lipid and protein composition of the atherogenic lipoproteins isolated from patients with type 2 diabetes.
Several of these alterations couls, by the use of different in vitro systems, be linked mechanistically to proatherogenic processes such as lipoprotein retention and tissue inflammation.
Tulokset selvensivät useita muuntumisia aterogeenisten lipoproteiinien lipidien ja proteiinien kokoomuksessa 2- tyypin potilailta eristetyissä näytteissä. Useat näistä muutoksista voitiin erilaisissa in vitro systeemeissä assosioida mekaanistisesti proaterogeenisiin prosesseihin kuten lipoproteiinien retentoitumiseen ja kudoksen tulehtumiseen.

We also showed that changes in lipoprotein lipid compositions were mainly associated with dyslipidemia.
Tutkijat osoittivat myös lipoproteiinien lipidikoostumuksen muutoksien korreloivan lähinnä dyslipidemiaan.

Huom: Tästä aluksi mainitsemastani apoCIII asiasta ei abstraktissa vielä mainita. Se tulee vasta varsinaisessa väitöskirjatekstissä esiin.
Lisää tästä asiasta:
SBAR
www.skl.se
Tuff
www.sll.se

Adipogeneesi ja PPAR

2010-09-25T04:03:00.000-07:00

http://www.google.se/url?sa=t&source=web&cd=4&ved=0CDoQFjAD&url=http%3A%2F%2Fgenesdev.cshlp.org%2Fcontent%2F10%2F8%2F974.full.pdf&rct=j&q=PPAR%20isoform%20interaction&ei=u9WdTKutIKiN4gaXiPGnDQ&usg=AFQjCNHFRHf1maaZRE7U0U8QwlZpSGEyhg&cad=rja
Tämä artikkeli kertoo eri isoformien adipogeneettisyydestä, tämä on detoksikoiva momentti.

Etsin niitä isoformeja joita stimuloimalla tulee rasvahappojen energiaksisaaminen( katabolia) ja glukoosin fosforyloiminen

Tässä on ilmeisesti iso kirjo interaktioita ja vastavaikutuksiakin täytyy olla. Jos kovin vahvasti aktivoi yhtä ja ainoaa, voi olla haitavaikutusta muitten alueista esim rasvojen saamisessa energiaksi.
Ja sitä paitsi ihmisillä voi olla latenttina betaoksidaation heikkoutta.

PPAR ja vapaat rasvahapot

2010-09-25T02:02:00.000-07:00

http://img.medscape.com/fullsize/migrated/458/875/pharm458875.fig1.gif
Tämä kuva esittää miten PPAR gamma reseptorin fysiologinen osuus punoutuu metaboliseen häiriöön ja vapaitten rasvahappojen määrään.

Kuva esittää taustaa ajattelulle, missä peroksisomien lisääminen olisi edullista, jotta solut ottaisivat paremmin sokeria sisään ja vapaat rasvahapot saataisiin myös käyttöön, varsinkin viskeraalisesta rasvasta käsin. Siis käytännössä miten insuliiniresistenssiä vähennettäisiin ja insuliinille herkkyyttä lisättäisiin ja ylipainon kehittymiseen vastavaikutettaisiin.

Tästä seuraa ajatus että näitä peroksisomiproliferaattoriaktivoituvia reseptorivaikutuksia tulisi saada lisää jonkin ligandin ( lääkkeen avulla), PPAR modulaatiolla. Tämä olikin hyvin lupaava löytö vuosituhannen alussa, mutta näyttää siltä että molekyylit joita nyt on ollut käytössä (rosiglitazoni) eivät ole mikään ihannemuoto modulaattorille eikä spesifinen vaan vikuuttaa vitaaleja elimiä jollain mekanismilla ja on nyt vedetty pois markkinoilta. Eräs aiempi versio aiheutti hepatiittia. Tämä rosiglitatsoni aiheuttaa kadiovaskulaarisia komplikaatioita ja jopa pioglitatsonista mainitaan, että se voi olla assosiaatiossa rakkosyöpään.
USA.ssa maintaan Rosiglitatsoni jopa astmalääkkeissä koska se vaikuttaa PPAR ottaa vastaan myös leukotrieenisiä ligandeja jotka ovat osana astmareaktioissa. Mutta Ruotsissa on katsottu että rosiglitatsonin ainoa indikaatio on ollut tyypin 2 Diabetes. Pitka-aikaisen lääkkeen poisvetäminen pitää tapahtua lääkärin ohjeitten mukaan vaihtamalla johonkin toiseen lääkkeeseen. Tokko tiedetään, mitä tapahtuu jos lääke keskeytetään heti. Ehkä näistäkin tiedoista on jotain paperille pistettynä erilaisten joukkotutkimusten sivutuotteena.

PubMed hakulaiteella tästä asiasta lisää:

Performing your original search, Betaoksidation and PPAR gamma, in PubMed will retrieve 6964 records.

Biochem Pharmacol. 2000 Oct 15;60(8):1027-32.

Regulation of the peroxisomal beta-oxidation-dependent pathway by peroxisome proliferator-activated receptor alpha and kinases.

Latruffe N, Cherkaoui Malki M, Nicolas-Frances V, Clemencet MC, Jannin B, Berlot JP.

LBMC, University of Burgundy, 21000 Dijon, France. latruffe@u-bourgogne.fr

Abstract

Ensimmäinen kloonattu PPAR 1990Tämä tumareseptori(NR) nimitettiin sillä tavalla koska se aktivoituu peroksisomin proliferaattorilla ja tähän joukkoon kuuluu monet lääkeket kuten fibraattiperhe, plasticizer kemikaalit ja herbisidit (rikkaruohomyrkyt). Tämä reseptori kuuluu steroidireseptorien superperheeseen. .

The first PPAR (peroxisome proliferator-activated receptor) was cloned in 1990 by Issemann and Green (Nature 347:645-650). This nuclear receptor was so named since it is activated by peroxisome proliferators including several drugs of the fibrate family, plasticizers, and herbicides. This receptor belongs to the steroid receptor superfamily.

Spesifisen ligandin aktivoimisen jälkeen PPAR sitoutuu DNA-response elementtiin(RE), tässä se on PPRE, peroxisomiproliferaattoriin vastaava elementti. ( alla on mainittu sen sekvenssirakenne). tästä mekanismista seuraa transkription aktivoituminen kohdegeeneissä.

After activation by a specific ligand, it binds to a DNA response element, PPRE (peroxisome proliferator response element), which is a DR-1 direct repeat of the consensus sequence TGACCT x TGACCT. This mechanism leads to the transcriptional activation of target genes (Motojima et al., J Biol Chem 273:16710-16714, 1998).

ISOFORMIT. Ensilöydön jälkeen pystyttiin luonnehtimaan monta isoformia useimmilla selkärankaisilla.

After the first discovery, several isoforms were characterized in most of the vertebrates investigated.

PPAR alfa aktivoituu sellaisista lääkkeistä, jotka lasekvat rasvaa verestä kuten fibraatit- myös leukotrieenit(LTs) aktivoivat sen. PPAR alfa säätelee rasvojen aineenvaihduntaa samoin kuten myös detoksifioivia entsyymejä koodaavat geenit tekevät.

PPAR alpha, activated by hypolipidemic agents of the fibrate family or by leukotrienes; regulates lipid metabolism as well as the detoxifying enzyme-encoding genes.

PPAR beta/delta ei ole vielä kovin hyvin tunnettu ja se näyttää olevan spesifisemmin aktivoituva rasvahapoista.

PPAR beta/delta, which is not very well known yet, appears to be more specifically activated by fatty acids.

PPAR gamma omaa alatyyppejä isoformit 1,2 ja 3. Se aktivoituu prostagalandiinilla PGJ2 tai antidiabeetisilla lääkkeillä tiatsolidiinidioneilla ( glitatsoneilla) Viimeksimainittu isoformi osallistuu adipogeneesiin.

PPAR gamma (subisoforms 1, 2, 3) is activated by the prostaglandin PGJ2 or by antidiabetic thiazolidinediones (Vamecq and Latruffe, Lancet 354:411-418, 1999). This latter isoform is involved in adipogenesis.

PPAR ilmentymä kehossa riippuu suuresti kudostyypistä.

The level of PPAR expression is largely dependent on the tissue type.

PPAR alfaa esiintyy pääasiassa maksassa ja munuaisessa. PPAR betaa eli deltaa esiintyy miltei kaikkialla. Sen sijaan PPAR gammaa esiintyy laajalti valkeassa rasvakudoksessa.

PPAR alpha is mainly expressed in liver and kidney, while PPAR beta/delta is almost constitutively expressed. In contrast, PPAR gamma is largely expressed in white adipose tissue.

PPAR on transkriptiotekijä, joka vaatii muita nukleaarisia8 tuma-) proteiineja toimiakseen, esim joka kerta RXRalfan ( 9-cis- retinonihapon alfa-reseptorin) sekä muita säätelyproteiineja.

PPAR is a transcriptional factor that requires other nuclear proteins in order to function, i.e. RXRalpha (9-cis-retinoic acid receptor alpha) in all cases in addition to other regulatory proteins.

PEROKSISOMIT ovat speisifisä organelleja, joissa tapahtuu VLCFA eli hyvin pitkien rasvahappojen ja monityydyttämättömien 8PUFA) rasvahappojen kataboliaa.

Peroxisomes are specific organelles for very long-chain and polyunsaturated fatty acid catabolism.

PPAR alfa omaa roolia peroksisomalisessa rasvahappojen beeta-oksidaatiossa.PPAR alfa voi aktivoida peroksisomaalisen beta-oksidaatioentsyymejä koodavat geenit kuten asyyli-CoA oxidaasi, multifunktionaalinen proteiini ja tiolaasi-geenit.

From our results and those of others, the inventory of the role of PPAR alpha in the regulation of peroxisomal fatty acid beta-oxidation is presented. In relation to this, we showed that PPAR alpha activates peroxisomal beta-oxidation-encoding genes such as acyl-CoA oxidase, multifunctional protein, and thiolase (Bardot et al., FEBS Lett 360:183-186, 1995).

Koe-eläimen maksassa PPAR alfa aktiivisuus riippui sen fosforyloitumistilasta.Toisaalta PKC ja jotkut muut signaalin johtumistiet modifioituvat peroksisomiproliferaattoreilla, jotka kohottavat fosforylaation tasoa eräissä spesifisissä proteiineissa.

Moreover, rat liver PPAR alpha regulatory activity is dependent on its phosphorylated state (Passilly et al., Biochem Pharmacol 58:1001-1008, 1999). On the other hand, some signal transduction pathways such as protein kinase C are modified by peroxisome proliferators that increase the phosphorylation level of some specific proteins (Passilly et al. Eur J Biochem 230:316-321, 1995).

From all these findings, PPAR alpha and kinases appear to play an important role in lipid homeostasis.

Kaikista näistä löydöistä päätellen PPAR alfa ja kinaasit näyttävät omaavan tärkeää osuutta lipidien( rasva-aineiden 9 tasapainossa.

( Sokerien aineenvaihdunnasta tiedetään että fosforylaatioilla on kriittinen osuus!)

PPAR ja tämän reseptorin moduloiminen

2010-09-25T00:05:00.000-07:00

Peroxisome proliferator-activated receptor

Wikipedia, the free encyclopedia

PPAR -alpha ja -gamma tiet yllä olevassa WIKIPEDIA kuvassa.
Molekulääribiologian alueella nämä peroksisomiproliferaattori-aktivoituvat reseptorit (PPAR) ovat ryhmä tumareseptoriproteiineja, jotka toimivat transkriptiotekijöinä säädellen geenien ilmenemistä.

(molecular biology; peroxisome proliferator-activated receptors (PPARs) ;nuclear receptor proteins ; transcription factors)

On kolme päälajia PPAR proteiineja, alfa, gamma ja delta( beta)

Three types of PPARs have been identified: alpha, gamma, and delta (beta)

Nimitys on PPARA ja vaihtoehtoinen symboli PPAR

α (alpha) - ilmenee maksassa, munuaisessa, sydämessä, lihaksessa, rasvakudoksessa ja muuallakin ( liver, kidney, heart, muscle, adipose tissue, and others)
β/δ (beta/delta) - ilmenee monissa kudoksissa mutta erikoisesti aivoissa, rasvakudoksessa ja ihossa ( in many tissues but markedly in brain, adipose tissue, and skin)
γ (gamma) -muodostuu samalla geenillä mutta alternatiivisella pilkkoutumisella ja tätä on kolme muotoa.
- γ1 - ilmenee kaikissa kudoksissa esim sydämessä, lihaksessa, paksusuolessa, munuaisessa, haimassa ja pernassa ( heart, muscle, colon, kidney, pancreas, and spleen)
- γ2 - ilmenee pääasiassa rasvakudoksessa ja on 30 aminohappoa pitempi ( adipose tissue)(30 amino acids longer)
- γ3 - ilmenee makrofageissa, paksusuolessa ja valkeassa rasvakudoksessa. (macrophages, large intestine, white adipose tissue).

PPAR proteiinit omaavat essentiellin osuuden solujen erilaistumisessa, kehityksessä ja aineenvaihdunnassa ( hiilihydraattien, lipidien ja proteiinien aineenvaihdunnassa) sekä tuumorien syntymisessä(cellular differentiation, development, and metabolism (carbohydrate, lipid, protein), and tumorigenesis^[2] of higher organisms).

PPAR LIGANDI

Ensimmäiset tällaiset molekyylit löydettiin etsittäessä kohdetta peroksisomeja kasvattaville tekijöille ( peroksisomeja proliferoiville aineille) . Sellaisilla aineilla saataisiin näitten arvokkaitten pikkupartikkelien määrää lisääntymään. Niillä on tärkeä osuus aineenvaihdunnassa. Ne voisivat mm parantaa insuliiniherkkyyttä ( increased peroxisomal numbers ; improving insulin sensitivity). Nämä aineet olivat farmakologialtaan fibraattien kaltaisia joita taas oli löydetty 1980-luvun alkupuolella ( fibrates ).

Kun sitten havaittiin PPAR:n kirjavampi rooli biologiassa, aineita alettiin sanoa PPAR ligandeiksi. Näistä tunnetuin PPAR ligandiryhmä ovat tiatsolidiinidionit (thiazolidinediones).

Kun PPARδ (delta) oli löydetty ihmiseltäkin 1992, se osoittautui PPARβ (beta) proteiinin lähisukulaiseksi (Xenopus). USA käyttää ensimmäistä nimeä ja Eurooppa toista.

PPAR FYSIOLOGINEN FUNKTIO ja HETERODIMEERIN MUODOSTUS

Jokainen PPAR muodostaa heterodimeerin retinoidi X reseptorin kanssa ( retinoid X receptor )(RXR) ja sitoutuu kohdegeeneissä DNA:n spesifiseen alueeseen. Näitä DNA-jaksoja nimitetään peroksisomiproliferaattorin hormonivaste- elementeiksi PPREs (peroxisome proliferator hormone response elements).
DNA:ssa vastaava jakso ( consensus sequence ) on AGGTCAXAGGTCA, jossa X on sattumanvarainen nukleotidi ( a random nucleotide). Yleisesti ottaen tämä jakso esiintyy geenin promoottorialueessa. Sen takia kun PPAR sitoutuu ligandiinsa, kohdegeenien transkriptio joko alkaa lisääntyä tai vähentyä - riippuen siitä, mikä geeni on kyseessä. (In general, this sequence occurs in the promotor region of a gene, and, when the PPAR binds its ligand, transcription of target genes is increased or decreased, depending on the gene).
Toisaalta taas RXR tekee heterodimeerejä monien muiden reseptorien kanssa kuten esimerkiksi D-vitamiinireseptorin ja kilpirauhashormonireseptorien kanssa.
(The RXR also forms a heterodimer with a number of other receptors (e.g., vitamin D and thyroid hormone).

PPAR funktiota modifioi niiden ligandia sitovan kohdan (domaanin) tarkka hahmo
mikä indusoituu ligandimolekyylien sitoutumisesta ja koko joukosta samanaikaisaktivaattoreita ja samanaikaisvaimentajia - niitten läsnäolosta siis reseptorin funktio voi joko stimuloitua tai vastaavasti estyä. (The function of PPARs is modified by the precise shape of their ligand-binding domain (see below) induced by ligand binding and by a number of coactivator and corepressor proteins, the presence of which can stimulate or inhibit receptor function, respectively).

ENDOGEENIT LIGANDIT

Kehon omia PPAR-ligandeja ovat vapaat rasvahapot ja arakidonihappotuoteet eli eikosanoidit.(Endogenous ligands for the PPARs include free fatty acids and eicosanoids).

Prostaglandiinilinjan eikosanoidi aktivoi PPAR gamman. (PPARγ is activated by PGJ₂ (a prostaglandin)).

Leukotrieenilinjan eikosanoidi LTB4 ( leukotrieeni B4) taas päinvastoin aktivoi PPAR alfan (leukotriene B₄).

On havaittu ,että PPAR gamman aktivaatio eräällä myötävaikuttavalla aineella RS5444 saattaa estää anaplastisen kilpirauhassyövän kasvua. (PPARγ activation by agonist RS5444 may inhibit anaplastic thyroid cancer growth.

PPAR GEENIT

Nämä kolme eri PPAR-pää lajia koodautuu eri geeneillä. (The three main forms are transcribed from different genes).

PPARα - chromosome 22q12-13.1 (OMIM 170998)
PPARβ/δ - chromosome 6p21.2-21.1 (OMIM 600409)
PPARγ - chromosome 3p25 (OMIM 601487).

PPAR geenin perinnöllisiä häiriöitä tunnetaan näistä kaikista. ne johtavat jonkin toiminnan puuteeseen jantällaisista seuraa lipodystrofiaa, insuliiniresistenssiä ja /tai acanthosis nigricans- tautia (lipodystrophy, insulin resistance, and/or acanthosis nigricans).^{Metabolisten tautien alueelta on seuraavia havaintoja:

PPARgamman erästä mutaatiota on tutkittu ja sille oli tyypillistä alentunut insuliinireseistenssin riski. Joissain väestöissä onkin tällaista alleelia 0.03- 0.12 frekvenssillä.} (PPARγ, a gain-of-function mutation (Pro12Ala)decreased the risk of insulin resistance; it (allele frequency 0.03 - 0.12 in some populations).^{Eräs toinen vastaavanlainen mutaatio taas oli tyypillistä lihavuudelle. Eräät muut polymorfiat tässä geenissä assosioituivat kohonneeseen BMI arvoon.} (In contrast, pro115gln is associated with obesity. Some other polymorphisms have high incidence in populations with elevated body mass indexes).

PPAR RAKENNE

Muitten tumareseptorien tapaan (NR, nuclear receptors) myös PPAR on rakenteeltaan modulimainen ja siinä havaitaan seuraavia toiminnallisia alueita.

(functional domains)

(A/B) N-terminal region, N- pääty
(C) DBD (DNA-binding domain), DNA:ta sitova alue
(D) flexible hinge region, joustava saranana toimiva alue
(E) LBD (ligand binding domain), ligandia sitova alue
(F) C-terminal region, C-pääty

DBD
DNA:ta sitovassa osassa on kaksi sinkkisormimotiivia, jotka sitovat DNA:n spesifistä jaksoa, hormonille vastaavaa elementtiä, kun reseptori aktivoituu.
(The DBD contains two zinc finger motifs, which bind to specific sequences of DNA known as hormone response elements when the receptor is activated).

LBD
Tälle jaksolle on ominaista laaja sekundäärirakenne, jossa nähdään 13 alfa- helix silmukkaa ja yksi beeta-tuppi. Luonnolliset ja synteettiset ligandit sitoutuvat tähän domaaniin ja joko aktivoivat tai vaimentavat reseptoria.
(The LBD has an extensive secondary structure consisting of 13 alpha helices and a beta sheet.^[12] Natural and synthetic ligands bind to the LBD, either activating or repressing the receptor).

Lääkkeellinen vaikuttaminen tähän reseptoriin eli moduloiminen (PPAR modulator)

PPAR alfa ja gamma ovat monen markkinoidun lääkkeen kohdemolekyylejä. Esimerkiksi hypolipidemiset fibraatit aktivoivat PPAR alfaa ja antidiabeettiset tiatsolidiinidionit aktivoivat PPAR gammaa. Eräs synteettinen kemikaali perfluoro-oktanonihappo aktivoi PPAR alfaa ja synteettinen perfluorononanonihappo aktivoi molempia PPRA alfaa ja gammaa. Berberiini aktivoi PPRA gammaa.

(PPARα and PPARγ are the molecular targets of a number of marketed drugs. For instance the hypolipidemic fibrates activate PPARα, and the anti diabetic thiazolidinediones activate PPARγ. The synthetic chemical perfluorooctanoic acid activates PPARα while the synthetic perfluorononanoic acid activates both PPARα and PPARγ. Berberine activates PPARγ).

Näistä enemmän

Thiazolidinedione
Anti-diabetic drug
Diabetes mellitus
Insulin resistance
Metabolic syndrome
HUOM. antidiabeettiset lääkeet rosiglitatsoni ja pioglitatsoni ovat näitä PPAR modulaattoreita. Rosiglitatsonista on havaittu liian paljon muihin orgaaneihin kohdistuvia vaiktuuksia ja se on nyt vedetty Euroopasta pois markkinoilta ( Avandia, Avandamet sisältävät sitä). Pioglitatsonistakin(Actos ) on jotain negatiivista mainittu Internetissä virtsarakon kasvaimen suhten.

Englantilainen teksti on Wikipediasta ja sen löytää hakemalla tätä PPAR modulia.

ASETOETIKKAHAPPO. KETONIAINE

2010-06-06T00:45:00.000-07:00

LÄHDE: http://www.jbc.org/content/6/5/373.full.pdf

Jos ajattelet että sinulla on KETOASIDOOSI, lue tämä
If You Think You Have Ketoacidosis Read This!

KETOASIDOOSI on vakava tila, joka voi johtaa diabeettiseen koomaan, jos aikaa kuluu ja vieläpä kuolemaan. Tämä voi tapahtua 1-tyypin diabeetikoilla. Tällaista tapahtuu harvoin 2-tyypin diabeetikoilla.

Ketoacidosis (key-toe-ass-i-DOE-sis) is a serious condition that can lead to diabetic coma (passing out for a long time) or even death. This may happen to people with type 1 diabetes. This occurs rarely in people with type 2 diabetes.

KETOASIDOOSI on erään tyypin aineenvaihdunnallinen happamuustila, asidoosi, joka aiheutuu ketoniaineitten korkeasta pitoisuudesta. Ketoniaineet ovat puolipalaneita hiilihdyraatteja, joita tulee aminohappojen rungoista, kun niistä on eronnut aminotyppi, ja niitä tulee myös rasvahapporungoista käsin, kun ne alkavat pilkkoutua. Niissä on siis vielä sellaisia sidoksia , joista voisi purkautua energiaa esiin, jos tilanne olisi hyvä, mutta jos ne kertyvät, ne tulevat myrkyllisiksi keholle.

Ketoacidosis is a type of metabolic acidosis which is caused by high concentrations of ketone bodies, formed by the deanimation of amino acids, and the breakdown of fatty acids.

KETOASIDOOSI antaa kliinisiä oireita kuten mahakipua ( abdominal pain), pahoinvointia (nausea), oksenteluja( vomiting), väsymystä (tiredness), välinpitämättömyyttä ( indifference), apatiaa (apathy), siis ketoasidoottinen ei joskus itse jaksa vaikuttaa tilanteeseensa eikä piittaa omasta huononevasta tilastaan ja siinä piilee hengenvaara. Lihakset ovat kipeät ( muscle pain), lihaksisto on raskasta (muscle gravity), hengitys muodostuu syveneväksi, huohottavaksi ( deep, heavy breathing), hengitys alkaa tuoksua asetonille ( acetone, pear drops)

KETONIAINEET: Näistä kaksi tavallista ovat ASETOETIKKAHAPPO ja beeta-hydroksivoihappo. Tällaisia ilmenee, kun keho tuottaa rqsvahappojen aineenvaihdunnan kautta korkeita pitoisuuksia näitä ketoniaineita eikä keho muodosta riittäviä määriä INSULIINIA, joka voisi hidastaa tätä produktiota.

The two common Ketones produced in humans are acetoacetic acid and B-hydroxybutyrate. This occurs when the body is producing high levels of Ketones bodies via the metabolism of fatty acids (ketosis) and the body is producing insufficient insulin to slow this production.

KETONIAINEITTEN liikamäärä tekee veren merkitsevästi happamaksi. Ja samalla jos insuliinista on puute, niin korkeat verensokeripitoisuudet ( hyperglykemia) voivat edelleen lisätä veren happamuutta.

The excess Ketones bodies can significantly acidify the blood. The presence of high blood sugar levels (hyperglycemia) caused by the lack of insulin can lead to further acidity in the blood.

TERVEILLÄ ihmisillä tällaista ei tavallisesti tapahdu, koska haiman sisällä tuottuu INSULIINIA siinä tahdissa kuin ketoniaineitakin kertyy ja verensokeripitoisuudet nousevat. Ne ovat molemmat energia-aineita. Kohonneet ketoniaineet ovat oire, jossa on vaarallisen korkeita ketoniainepitoisuuksia ja niitä alkaa ilmetä virtsaan, jos ei ole kylliksi insuliinia. Ketonit ovat kehon myrkky. Ne ovat varoitusmerkki siitä, että DIABETES on epätasapainossa tai että diabeetikko on tulossa sairaaksi.

In healthy individuals this normally does not occur because the pancreas produces insulin in response to rising Ketones/blood sugar levels. This symptom means dangerously high levels of Ketones and they appear in the urine when your body doesn't have enough insulin. Ketones can poison the body. They are a warning sign that your diabetes is out of control or that you are getting sick.

1-tyypin DIABETESTAPAUKSISSA on tavallisinta, että ketoaineita ilmenee, kun maksa pilkkoo rasva-aineita ja proteiineja vasteena soluhengityksen substraatin tarpeeseen. Mutta niillä, jotka osallistuvat nälkälakkoihin ja paastoavat yli 3 päivää, esiintyy myös ketoaineita samoin syömishäiriöpotilailla, anorektikoilla, ja kuoliaaksi nälkiintyneillä kun kehon on pilkottava omia rakenteitaan ja rasvaa ravinnon puutteessa (typpikuolema).

This is the most common in untreated type 1 diabetes mellitus, when the liver breaks down fat and proteins in response to a perceived need for respiratory substrate. It can also occur with people who are participating in hunger strikes, fasting for more than 3 days, in people with eating disorders such as anorexia or people starving to death as the body is forced to break down fat for sustenance due to the lack of outside nutrition.

Jos henkilö on ketoasidoosissa, sen voi havaita hänen hengityksensä hajusta. Tämä tuokssuu astonille, joka on spontaani hajoamistulos asetoetikkahaposta. Hajua kuvataan usein imelän hedelmän tuoksuksi tai kynsilakan hajuksi. Tällaisen tilan hoito tapahtuu yleisimmin sairaalassa. Tätä oiretta voi omalta osaltaan ehkäistä oppimalla tunnistamaan varoitussignaaleja ja kontrolloimalla virtsa ja veri säännöllissessti.

Ketoacidosis can be smelled on a person's breath. This is due to acetone, a direct byproduct of the spontaneous decomposition of acetoacetic acid. The smell is most often described as smelling like fruit or nail polish remover. Treatment for this symptom usually takes place in the hospital. But you can help prevent this symptom by learning the warning signs and checking your urine and blood regularly.

Diabeettisen ketoasidoosin oireisto voi kehittyä hitaasti, mutta usein nopeasti ja joskus 24 tunnissa.

Diabetic Ketoacidosis symptoms can develop slowly but often develop quickly, sometimes within 24 hours.

Seuraavia oireita voi havaita

You may notice:

Ylimääräinen janon tunne tai suun kuivuus.

Excessive thirst or very dry mouth, ylimääräinen janon tunne tai kuiva suu.

Tiheä virtsantulo

Frequent urination

Pahoinvointi ja oksennukset

Nausea and vomiting

Vatsakipu

Abdominal pain

Ruokahalun puute

Loss of appetite

Heikkous ja väsymys

Weakness or fatigue

Lyhenevä hengitys

Shortness of breath

Imelän hedelmän tai kynsilakan haju

Fruity-scented or nail polish remover smelling breath

Sekavuus

Confusion

Korkea veren sokeri

High blood sugar levels

Virtsan ketoneita paljon

High Ketones levels in your urine

Kuiva tai punottava iho

Dry or flushed skin

KAKSI TAVALLISTA KETOASIDOOSITYYPPIÄ OVAT

diabeetinen ja alkoholista johtuva

Two common types of Ketoacidosis are Diabetic and Alcoholic.

In diabetic patients, this is usually accompanied by insulin deficiency, hyperglycemia, and dehydration. In type 1 diabetics the lack of insulin in the bloodstream prevents glucose absorption and can cause unchecked Ketones body production potentially leading to dangerous glucose and Ketones levels in the blood.

Dehydration results following the osmotic movement of water into urine, exacerbating the acidosis. Hyperglycemia results in glucose overloading the nephron and spilling into the urine.

In alcoholic ketoacidosis, alcohol causes dehydration and blocks the first step of gluconeogenesis, which is a metabolic pathway that results in the generation of glucose from non-carbohydrate carbon substrates such as pyruvate, lactate, glycerol, and glycogenic amino acids.

The body is then unable to synthesize enough glucose to meet its needs, thus creating an energy crisis resulting in fatty acid metabolism, and Ketones body formation.

How do you know if you have large amounts of Ketones?

A simple urine test can detect Ketones. You use a test strip, like a blood testing strip. Ask your health care provider when and how you should test for Ketones. Many experts advise to check your urine for Ketones when your blood glucose is more than 240 mg/dl.

When you are ill (when you have a cold or the flu, for example), check for Ketones every 4 to 6 hours. And check every 4 to 6 hours when your blood glucose is more than 240 mg/dl. Also, check for Ketones when you think you may have any symptoms of ketoacidosis.

Return to Top of Ketoacidosis

Return to Symptoms of Diabetes

Return to Home Page

MYELIINISTÄ pieni kertaus

2010-04-10T01:11:00.000-07:00

Myeliini on kansankielellä sanottuna ihmisen elektrisyyteen perustuvan aivotoiminnan järjestelmän kaapelimateriaalia.
kaikki tietävät että sydäntä voidaan kuvata sähkökäyrällä EKG ja aivojen toimintaa sähkökäyrällä EEG:
Tämän biologisen sähkön hyvän intergroitumisen edellytyksenä on normaalin myeliinin, kaapeliaineksen muodostus.

Jos myeliinissä on vikoja ja myeliinipirstoilee tai vähenee, sanotaan että tauti on demyelinisoiva. myeliiniä vähentävä.

Harmaa aivo-osa (Cerebrum) , missä on neuronien tumia, on hyvin vähäisesti myeliiniä sisältävä ja sen takia vaikuttaa harmaalta, muta mitä enemmän on myeliiniä neuronien hermosolujen kaaplivahvisteena, sitä valkoisemmaksi aivoaines muuttuu. ydinjatke joka on varsinainen kaapelikimppu on nimeltään myelencephalon, myeliiniaivo.
AIVO on latinaksi ENCEPHALON.
Pääteaivo, josa on paljon harmaita hermosoluja on TELENCEPHALON.
Sen alla on DIENCEPHALON, jossa on vielä erilaisia harmaita tumakkeita valkoisen myeliinin joukossa (aivo- tumakeväleissä kulkevia kaapeleita).
Mesencephalon
metencaphalon
myelencephalon
ovat muita aivo-osia ennen kuin sitten on selkäydin, medulla oblongata.
Niissä kaikissa kuitenkin on havaittavissa harmaita osia (hermosoluja) ja valkoisia, kaapelikohtia myeliinipitoisia osia.
Hermojuuret, jotka lähtevät selkäytimestä mainitaan latinaksi sanalla radix, juuri. Tulehdus sellaisessa kohdassa on radikuliitti. Aivojen tulehdusta mainitaan sanalla enkefaliitti. Aivokalvojen( menix) tulehdusta kutsutaan meningiitiksi.
Rajakohta, missä hermo alkaa saada vahvemman myeliinin on kriittinen kohta. myeliinin jatkoskohdat ovat myös kriittisiä ja vaurioalttiita. Myeliini uudsituu jatkuvasti,kuten kaikki mikä kehossa on omaa Turn over- uudsituman jatkuvasti. vaikka neuroni sinänsä ei jakaannu ja lisäännyt kuten muut solut, niin sen "vaate", sen kalvorakenne ja sen aksonin, jatkeen, myeliini uudistuu jatkuvasti tai sen pitäisi uudistua.
Nämä seikat asettavat ravitsemuksen tärkeäski tekijäksi sillä jokapäiväinen ravintoenergia ja tarvittava vesimäärä on tarpeen, että keho , aivot myös, voivat suorittaa geneettisesti niihin sisällytettyä uudistumisohjelmaa.
Pohjoismainen Ministerineuvos on tehnyt Pohjoismaita varten ravintosuositukset juuri sen takia että kaikki pystyvät pitämään yllä terveyttä, ja pystyvät suorittamaan työtä.

NNR 2004. Tästä kirjoitan toisessa blogissa
http://pikenruoka.blogspot.com/
Energia ja ravintoaineet.
ja
http://aliravitsemus.blogspot.com/
Myeliinin suhteen joudun kuitenkin ottamaan uuden blogiotsikon K-vitamiini, sillä sen muodostus on K1-vitamiinin aineenvaihdunnan aluetta ja K-vitamiinista olen tehnyt muutenkin projektin yliopistolla , tosin vain 10 p. tutkintotyön vuonna 2001 Dietetiikan kurssilla.

Moderni tieto lipidien biosynteesistä

2010-04-10T01:00:00.000-07:00

http://web.virginia.edu/Heidi/chapter25/chp25.htm
Tässä kirjan kappaleessa esitetään rasva-aineenvaihdunnan paradigmoiksi kiteytynyt fundamentaali tieto, joka on tarpeen kun alkaa pohtia ratkaisuja libidiaineenvaihdunnan häriöihin, jotka dominoivat nyky-yhteiskunnan sairaalloisuuksissa.

Entä "Acyl-seriini"?

2010-04-10T00:10:00.000-07:00

Seriini(Ser, S) ja glysiini (Gly, G) muuttuvat toisikseen kehossa. Glysiini on pienin aminohappo ja seriini taas on pienin hydroksyryhmän (-OH) omaava aminohappo. Tällaisen valmiin OH-ryhmän liittäminen rasvahappokompleksiin säästää rasvahappoaineenvaihduntaa yhdeltä ylimääräiseltä entsyymitarpeelta, vaikeitten kohtien hydroksylaatioilta.
Aivorakenne sfingomyeliini tarvitsee sellaista kompleksia, jossa palmiitinhappo ja seriini ovat kondensoituneet yhteen sfinganiiniksi. Lipidirakenteitten epätyypillisissä kohdissa esiintyvät OH-rakenteet voivat ehkä kaikki olla peräisin seriinistä tai threoniinista, jottka moplemmat voivat tarjota OH-ryhmää rakenneaminohappoina. Threoniini on essentielli aminohappo ja kesti kauan ennen kuin sille löydettiin jokin funktio.
http://www.uni-koeln.de/med-fak/biochemie/biomed3/images/sphinx.gif

Erilaisissa kehorakenteissa on helpointa ekonomisinta käyttää yhteistä entsyymijärjestelmää esim ensimmäieen ja toiseen ja viimeiseen hiileen, kuten alfa-oksidaatio, beta-oksidaatio ja omega-oksidaatio.

Mutta sitten , koska näitten päätyjen välinen ketju on hyvin vaihtelevarakenteinen, on eri molekyyleissä erilaisia ratkaisuja oksidaatioon( katabolissuuntaisen OH- ryhmän luomiseen) tai rakenteellisen ( anabolissuuntaisen) hydroksiryhmien asettamiseen ja muuhun muokkaamiseen.

Sfingomyeliinin rakenteessa näkyvä OH on siis peräisin aminohaposta, joka kantaa valmiin OH-ryhmän: Seriini kondenoituu aktivoidun palmitiinihapon kanssa aluksi K1-vitamiinin ja B6 vitamiinin myötavaikutuksella

Acyl-glysiini Suberiinihappoglysiini, suberylglysiini

2010-04-09T22:20:00.000-07:00

ACYLGLYCIN

Suberyyliglysiini_ Suberylglycin
LÄHDE:
http://www.hmdb.ca/metabolites/HMDB00953
2005-11-16 15:48:42
Update Date 2009-07-07 13:48:13
Accession Number HMDB00953
Secondary Accession Numbers Not Available
Common Name Suberylglycine

Suberyyliglysiini kuuluu asyyliglysiineihin.

Description Suberylglycine is an acyl glycine.

ASYYLIGLYSIINIT ovat normaalisti pienimääräinen rasvahappoaineenvaihdunnan metaboliitti.

Acyl glycines are normally minor metabolites of fatty acids.

Kuitenkin synnynnäisessä aineenvaihdunnallisessa virheessä voi asyyliglysiinien eritys olla lisääntynyt.

However, the excretion of certain acyl glycines is increased in several inborn errors of metabolism.

Tietyissä tapauksissa näitten aineenvaihduntatuotteiden mittaamisella kehonesteistä voidaan diagnosoida mitokondriaalisen rasvahappojen betaoksidaation häiriöitä.

In certain cases the measurement of these metabolites in body fluids can be used to diagnose disorders associated with mitochondrial fatty acid beta-oxidation.

Asyyliglysiineitä tuottuu entsyymivaikutuksesta: entsyymi glysiini N-asétyylitransferaasi (EC 2.3.1.13) katalysoi reaktiota

asyyliCoA( aktivoitunut rasvahappo) + N-asetyyliglysiini.

Acyl glycines are produced through the action of glycine N-acyltransferase (EC 2.3.1.13) which is an enzyme that catalyzes the chemical reaction:
acyl-CoA + glycine < -- > CoA + N-acylglycine

Suberyyliglysiini on dikarboksyylihappo. Se muodostuu konjugoitumalla kun entsyymi glysiini-N-asetylaasi on katalysoimassa.

Suberylglycine is a dicarboxylic acid. It is formed by glycine-N-acylase catalyzed conjugation (PMID 947635).

Tätä molekyyliä voidaan hyödyntää perinnöllisessä keskipitkien rasvahappojen CoA dehydrogenaasi-entsyymin vajeen selvittelemisessä. diagnostiikassa

It can be used for the diagnosis of hereditary medium-chain acyl-CoA dehydrogenase deficiency (PMID 2775902).

Käytetyt synonyymit suberylglysiinille

Synonyms
1.Suberylglycin
2.Suberylglycine

IUPAC nimitys

Chemical IUPAC Name 8-[(carboxymethyl)amino]-8-oxo-Octanoic acid

Kemiallinen kaava

Chemical Formula C10H17NO5

Parenteraalin ravitsemuksen lipidit

2010-04-09T13:02:00.000-07:00

Eri lähteitä
http://healthlinks.washington.edu/nutrition/section6.html

http://www.nutrition-partner.com/doc/doc_request.cfm?AE5C9B8B2A5AE62663C19EDA65A7632B

Ruotsista
http://www.apoteketfarmaci.se/NyheterOchFakta/Farmaci%20Lkemedelsboken/Enteral%20och%20parenteral%20nutrition.pdf

KABI
http://www2.fresenius-kabi.com/internet/kabi/se/fkintpub.nsf/AttachmentsByTitle/SmofKabiven+folder/$FILE/SmofKabiven.pdf

Kommenttini:
Jos dikarboksyylihapoista ollaan kehittämässä uutta komponenttia parenteraalisiin ravitsemuksiin, joissa lipidilähteistä hankitaan välitöntä energiaa, tässä ikäänkuin tuotettaisiin ketoaineita helposti muodostavaa alkuenergiaa ja samalla ehka sitruunahappokiertomodulin molekyylejä ja näin syötettäisiin sitruunahappokiertoa kaikilta mahdollisilta suunnilta melko suoraan.

FAO häiriöitten etiologian löydön historiallisia vuosia

2010-04-09T06:54:00.000-07:00

http://www.phmd.pl/images/ryciny/20090804102426.jpg

Aineenvaihdunnan orgaanisten happojen välituotteiden kertymien taudeista

2010-04-09T00:56:00.000-07:00

Orgaanisten välituotehappojen merkitys neurologiassa
(Myös FAO taudeista tulee joitain välituotteita tähän ryhmään).

LÄHDE:
Pinar T. Ozand, MD, PhD Topical Review Article: Organic Acidurias: A Review. Part 1.
Department of Pediatrics, Biological and Medical Research, King Faisal Specialist Hospital and Research Centre, Riyadh, Saudi Arabia
Journal of Child Neurology
Generoso G. Gascon, MD
Department of Pediatrics

Orgaanisten happojen esiintyminen veressä on aineenvaihdunnan välituotteiden aluetta, niitten kertymiä biologisiin nesteisiin, häiriintynyttä happo-emästasapainoa ja normaalien biokemiallisten teitten mutkistumia.

Organic acidemias are disorders of intermediary metabolism that lead to accumulation of organic acids in biologic fluids, disturb acid-base balance, and derange intracellular biochemical pathways.

Kliiniseltä kuvalta tilanne heijastuu johonkin systeemitautiin ja pahenevaan enkefalopatiaan.

Their clinical presentation reflects the resultant systemic disease and progressive encephalopathy.

Joissain orgaanisten happojen veripitoisuuksien nousuissa on häiriintynyttä happoemästasapainoa hallitsevana piirteenä ja toisissa sellaista ei edes havaita tai se on hyvin lievänä esillä.

While in some organic acidemias, disturbed acid-base metabolism is the predominant presenting feature, in others it is less prominent or even absent.

Yli viiteenkymmenen eri fenotyyppisen tilaan sisältyy esim haaroittuneitten aminohappojen (BCAA), vitamiinien, glukoosin, lipidien, glutationin (GSH), gamma-aminohapon (GABA) aineenvaihdunnan ja oksidatiivisen fosforylaation defektejä.

The etiologies of the more than 50 different phenotypes include impaired metabolism of branched-chain amino acids, vitamins, glucose, lipids, glutathione, and -aminobutyric acid and defects of oxidative phosphorylation.

Useimmat orgaanisten happojen kohonneet verimäärät ilmenevät neurologisesti ja skaalaan kuuluu akuutteja tai subakuutteja pahenevia enkefalopatioita, jotka käsittävät hermosysteemin eri alueita.

Most organic acidemias present with neurologic manifestations, which include acutely or subacutely progressive encephalopathy that involves different parts of the nervous system.

Oireitten ilmenemisikä ja l systeemiset sekä veri-ja immuunitekijälöydöt antavat lisä suuntaviivoja differentiaalidiagnosiikkaan.

The age of presentation and the associated systemic, hematologic, and immune findings provide additional guidelines for differential diagnosis.

Kirjoittajat tekevät yhteenvedon orgaanisten happojen liiallisesta esiintymisestä veressä ja korostavat, mitkä oireet ovat niissä tavallisia ja mitkä epätavallisia.

We summarize major organic acidemias, while emphasizing their usual and unusual neurologic presentations.

( J Child Neurol 1991;6:196-219).
Journal of Child Neurology, Vol. 6, No. 3, 196-219 (1991)

Lihavuudella on geeninsä

2010-04-02T07:52:00.001-07:00

http://www.lakartidningen.se/07engine.php?articleId=13255
Den nya svenska studien, som publicerades i september i år, är den första i världen som visar att kosten har betydelse för effekten av FTO-genen – den mest kända och sannolikt viktigaste genen bakom vanlig fetma.

Studien visar att det är om man äter fet mat som effekten av FTO-genen framträder. Äter man fet mat och har riskvarianten av genen i dubbel uppsättning, så är risken att bli fet två och en halv gånger så hög som om man saknar riskvarianten. Men denna ökade risk för fetma försvinner nästan helt om man äter fettsnål mat.

– Det här visar att vi inte är slavar under våra gener. Även om vi föds med en ärftlig belastning för fetma är livsstilen viktig, säger Emily Sonestedt, forskare i Marju Orho-Melanders grupp vid Lunds universitets Diabetescenter i Malmö och huvudförfattare till den nya studien.

Att FTO-genen påverkar risken för fetma upptäcktes 2007 av en brittisk forskargrupp, och har bekräftats i senare studier. Upptäckten gjordes när forskarna letade igenom genomet på jakt efter riskgener för typ 2-diabetes, men en närmare analys visade att det egentligen är kroppsvikten som FTO-genen påverkar.

Det här var ett stort genombrott. Man visste sedan länge, bland annat genom tvillingstudier, att en stor del av risken att drabbas av fetma är genetiskt betingad. Men tidigare hade man bara lyckats identifiera riskgener som är kopplade till sällsynta former av svår fetma.

Här, däremot, handlade det om en vanlig gen. Omkring 16 procent av alla européer har riskvarianten av FTO-genen i dubbel uppsättning (AA), och ytterligare cirka 47 procent har den i enkel upplaga (AT).

Inverkan på kroppsvikten är visserligen måttlig: en person med dubbla riskalleler väger i genomsnitt omkring tre kilo mer än en person som saknar sådana. Men i dag har man identifierat ett tjugotal vanliga fetmagener – och fortfarande inte hittat någon som har så stark effekt som FTO-genen.

FTO-genen ligger på kromosom 16, men vad den har för funktion hos människan hade de brittiska upptäckarna ingen aning om. Genen klonades ursprungligen sedan man sett att en variant av den gjorde att möss fick sammanväxta tår. Nu fick förkortningen byta innehåll: FTO står inte längre för »fused toe«, utan för »fat mass and obesity«.

Förra året publicerades så en amerikansk studie, som visar att fysisk aktivitet har stor betydelse för vilken effekt FTO-genen får. Studien gjordes på medlemmar i Amish, en kristen grupp som lever ett gammaldags liv med mycket begränsad tillgång till bilar, elektricitet och andra moderna bekvämligheter. Försökspersonerna fick lämna blodprov, vägdes och mättes, och deras fysiska aktivitet registrerades under en vecka med accelerometer. Resultaten visar, att bland dem som rörde sig lite hade ärftligheten stor betydelse: personer med två riskalleler av FTO-genen vägde klart mer än personer som saknade sådana. Men i gruppen som rörde sig mycket var denna skillnad helt borta.

Fysisk aktivitet kunde uppenbarligen dämpa, eller rentav eliminera, den genetiska risken för fetma. Flera andra studier har bekräftat detta samspel mellan FTO-genen och fysisk aktivitet, även om bilden inte är helt entydig.

Den nya svenska studien är emellertid den första som visar att även kostens sammansättning spelar in. Det är svårt att få in tillförlitliga uppgifter om vad folk äter, men den svenska forskargruppen hade tillgång till ett ovanligt bra material: Malmö Kost-Cancer, en stor undersökning där man under fem år på 1990-talet samlade in kostuppgifter från cirka 28 000 Malmöbor i vissa åldersgrupper, med hjälp av både ett omfattande frågeformulär, en lång intervju och en matdagbok som deltagarna själva förde. Alla deltagare vägdes och mättes, och hos cirka 5 000 av dem har man även studerat generna.

Materialet gjorde det möjligt för forskarna att renodla en kostfaktor i taget, för att undersöka om den har någon betydelse för FTO-genens effekter.

– Vi var inte helt säkra på vad vi skulle hitta, berättar Emily Sonestedt. Vi tittade på protein och på fibrer utan att hitta någon skillnad. Men när vi delade upp personerna i tre grupper utifrån hur mycket fett de åt, fick vi ett tydligt utslag.

– I gruppen som åt mest fett var risken att bli fet två och en halv gånger så hög för dem som hade riskallelen i dubbel uppsättning (AA), jämfört med dem som saknade riskallelen (TT). I gruppen som åt minst fett var det däremot ingen större skillnad alls.

Det var inte någon extremt fettsnål kost som behövdes för att neutralisera fetmagenen. Den tredjedel som åt fettsnålast åt under 36 energiprocent fett, det vill säga i stort sett i linje med de nordiska näringsrekommendationerna. Den tredjedel som låg högst åt över 41 energiprocent fett.

När forskarna tittade på kolhydrater hittade de ett lika starkt samband, fast i omvänd riktning. I den grupp som åt minst kolhydrater gav fetmagenen tydligt utslag, medan den neutraliserades i den grupp som åt mest kolhydrater.

Emily Sonestedt tror dock inte att kolhydrater har en skyddande effekt. Hennes tolkning är i stället att kolhydratmåttet i denna undersökning är en spegel av fettkonsumtionen: lite kolhydrater betyder mycket fett.

– Sedan FTO-genen upptäcktes har man lärt sig en del om hur den fungerar i kroppen, säger hon. Man vet att den uttrycks starkt i hypotalamus, som är ett centrum för aptitreglering i hjärnan.

– Det finns flera försök som visar, att människor med AA-varianten av FTO-genen äter mer än andra, i synnerhet av fet mat. Det kanske är så att genen påverkar mättnadskänslan, så att dessa människor inte blir lika snabbt mätta av fett som andra blir.

Malmöforskarna analyserade också data om fysisk aktivitet, och hittade samma tendens där som i de tidigare studierna. FTO-genen samspelar med både kost och fysisk aktivitet, säger Emily Sonestedt:

– Det var i den grupp som hade låg fysisk aktivitet och åt mycket fett som skillnaderna i vikt var störst. Personer med AA-varianten i denna grupp hade i genomsnitt 1,8 enheter högre BMI än personer med TT-varianten.

– Man kan säga att människor med AA-varianten av FTO-genen är mer utsatta än andra i ett samhälle som vårt, där det finns stor tillgång på energität mat och det krävs lite fysisk aktivitet.

I dag finns det flera företag som erbjuder kommersiella gentest, där man mot betalning kan få veta vilken variant av FTO-genen man har. Emily Sonestedt tycker själv att det skulle vara intressant att göra ett sådant test, men det är inget hon rekommenderar för allmänheten:

– Jag jobbar ju med det här och vet hur jag ska tolka svaret. Jag vet att FTO-genen bara är en faktor bland många.

– I framtiden, när man kan testa för flera olika riskgener för fetma, kanske det blir mer meningsfullt med ett gentest. Då kan testet ligga till grund för individuell rådgivning, där man får råd om hur man ska förebygga fetma utifrån sin genotyp.

– Ju mer man vet om generna, desto mer kan man göra åt miljöfaktorerna.

Veren vapaat rasvahapot eri laihdutusdieeteissä

2010-04-01T06:03:00.001-07:00

Vapaitten rasvahappojen muodostamasta ongelmasta kirjoittaa gastroenterologi ja nutrition erityistuntija professori emeritus Åke Nilsson uudessa Lääkärilehdessä. Han on Lundin yliopiston kliinisen nutrition osaston johtaja.

Bantning med lågkolhydratdiet kan sätta fart på aterosklerosprocessen
Kolhydratfattig kost ökar fria fettsyror och LDL-kolesterol

Åke Nilsson, professor emeritus, verksamhetsområde gastroenterologi och nutrition; medicinskt ansvarig, avdelningen för klinisk nutrition, Universitetssjukhuset, Lunds universitet

Yhteenvetona

Sammanfattat

Eräs tutkimus osoittaa yhtä suurta painonlaskua kuusiviikkoisesta äärimmäisdieetistä hiilihydraattiniukalla Atkinsin dieetillä kuin kalorioitten suhteen rajoitetulla normaaliruoallakin.

En studie visar samma viktminskning under sex veckor med extremt kolhydratsnål kost (Atkinsdiet) som med en kaloribegränsad normalkost.

Mutta LDL-kolesteroli lisääntyi, kun hiilihydraattien osuus oli matala. sen sijaan toisessa ryhmässä LDL väheni 6% ja tämä lasku heijastui vapaistten rasvahappojen pitoisuuteen(FFA)

LDL-kolesterol ökade med 10 procent med lågkolhydratkosten men minskade med 6 procent i jämförelsegruppen, vilket korrelerade till nivån av fria fettsyror.

Tästä näkee, että vähähiilihydraattisella dieetillä ei ollut mitään etuja , pikemminkin siitä oli aineenvaihdunnallisia haittoja.

Lågkolhydratdieten hade således inga fördelar men metabola nackdelar.

Tämä etukäteisjulkaisuna.

Förhandspublicering.

Suunniteltu julkaisu on Lääkärilehdessä numero 16/ 2010.

Planerad publicering i Läkartidningen nr 16/2010

O Painon laskemistä helpottavana seikkana on rasvapitoinen, proteiinipitoinen ja hiilihydraateista niukka ravinto kuohuttanut mieliä suuresti. Sen takia on syytä kriittisesti paneutua näihin saatuihin tuloksiin ja mahdollisiin sivuvaikutuksiin ja olla tietoinen siitä, mitä tarkoittaa hiilihydraattiniukka ja rasvapitoinen dieeti eri tutkimuksissa.

Fettrik, proteinrik och kolhydratfattig kost har rönt stor uppmärksamhet som ett sätt att underlätta viktreduktion. Det finns därför skäl att kritiskt granska såväl uppnådda resultat som eventuella biverkningar och att vara medveten om vad som avses med kolhydratsnål och fettrik kost i olika studier.

Kahdessa kaikkein merkittävimmässä tutkimuksessa on ravinto sisältänyt päivittäin 120 g hiilihydraattia kahden vuoden aikana, mutta vain toinen näistä tutkimuksista käytti Atkinsin aloitusdieettiä, mikä käsitti kahden alkukuukauden aikana vain 20 gramman hiilihydraattimääriä päivässä.

I två av de mest uppmärksammade långtidsstudierna [1, 2] innehöll kosten 120 g kolhydrater per dygn under två år, men endast den ena studien [1] använde Atkins’ induktionsdiet (uppstartsdiet) med 20 g kolhydrater per dygn de första två månaderna.

Nyt on Hermandex et al. vertaillut tutkimustuloksia ja vaikutuksia metabolisiin parametreihin, kun annettiin kuusi viikkoa joko tuollaista niukkahiilihydraattista äärimmäisdieettiä ( 20 g hiilihydraattia päivässä) tai dieettiä, joka oli amerikkalaisittain suositeltu normaalidieettiä; siihen kuuluu kalorirajoitus ja energia-aineitten tasapainotus siten, että hiilihydraattien osuus oli 55 E%, rasvojen osuus 30E% ja proteiinin osuus 15 E%. Lisäksi annettiin aterioinnin suhteen perusteellinen neuvonta. Molempia ryhmiä neuvottiin valitsemaan elintarvikkeita, joissa oli kasvisperäistä rasvaa ja rajoittamaan kovan rasvan osuutta.

Nu har Hernandez et al [3] jämfört resultat och påverkan på metabola parametrar av sex veckors behandling med antingen denna extremt kolhydratfattiga (20 g/dygn) diet eller en kaloribegränsad ordinär diet, som följer de amerikanska rekommendationerna och som innehöll 55 procent kolhydrater, 30 procent fett och 15 procent protein (jämförelsegruppen). Rådgivning angående ätbeteende gavs enligt en etablerad modell [4]. Båda grupperna råddes att välja livsmedel som innehåller vegetabiliskt fett och således att begränsa intaget av mättat fett.

LDL korreloi vapaisiin rasvahappoihin.

LDL korrelerade med fria fettsyror

Tutkimuksen alussa kehonpainoindeksi BMI oli 35,8 +- 2,0 ( keskiarvo +- standardi deviaatio, SD) Atkins-ryhmässä ja 36,7 +- 4,6 kontrolliryhmässä. Painonvähenemistä tutkittiin kuuden viikon aikana, eli alkuvaiheessa, jolloin useimmilla laihdutusmenetelmillä painonlasku on suurin. Molemmat ryhmät v'ähenivät painossa keskimäärin 6 kiloa eli noin kilon viikossa.

BMI var vid ingången i studien 35,8 ± 2,9 (medelvärde ± SD) i Atkinsgruppen och 36,7 ± 4,6 i kontrollgrupppen. Viktminskningen studerades över sex veckor, dvs under den initiala period då den med de flesta bantningsmetoder är som störst. Båda grupperna gick ner i genomsnitt 6 kg, dvs i genomsnitt 1 kg per vecka.

Alussa ja kuuden viikon kuluttua tehtiin 24- tunnin tutkimuksia veren sokerista, insuliinista, triglyserideistä (TG) ja vapaista rasvahapoista(FFA), joita tarkattiin tunnin välien ja käyrän pinta-aloja (AUC) 24 tunnin ajalta verrattiin. Eipä ollut odottamatonta, että glukoosin ja insuliinin alan kuvaajat (AUC) supistuivat rasvaisella dieetillä ja triglyseridit vähenivät molemmissa ryhmissä.

Vid starten och efter sex veckor gjordes 24-timmarsstudier där glukos, insulin, triglycerider och fria fettsyror mättes med 1-timmesintervaller, och arean under kurvan (AUC) över 24 timmar bestämdes. Inte oväntat föll glukos- och insulin-AUC med den fettrika dieten, och triglyceridnivån föll i båda grupperna.

Mutta mitä tuli LDL-arvoon havaittiin selvää eroa. Niukkahiilihydraattisessa ryhmässä nousi LDL-kolesteroli 10 % keskimäärin ja verrokkiryhmässä laski 6%. Ero tutkimuksen aikana oli täten 16% alkuarvoista.

För LDL-kolesterol förelåg en klar skillnad. Medan lågkolhydratgruppen ökade 10 procent i genomsnitt, sjönk jämförelsegruppen med 6 procent. Skillnaden i förändring under studietiden var således 16 procent av utgångsvärdet.

Oli mielenkiintoinen löytö, että LDL-kolesteroliarvojen nouseminen korreloi vapaitten rasvahappojen (FFA) pitoisuuteen. Tällä niukkahiilihydraattisella ryhmällä oli huomattavasti korkeammat vapaitten rasvahappojen arvot kuin kontrolliryhmällä. Lopputulos oli se, että vapaitten rasvahappojen aleneminen, joka tavataan havaita samaan aikaan, kun tasapainoista dieettiä käytettäessä aterianjälkeinen sokeri ja insuliini nousevat, olikin heiullä heikompi, siis enempi rasvahappojen liikkuminen on yhteydessä LDL-kolesterolin lisääntymiseen. Voi kysyä, mikä taas sitten aiheuttaa tämän yhteyden.

Ett intressant fynd var att ökningen av LDL-kolesterol i lågkolhydratgruppen korrelerade med nivåerna av fria fettsyror (FFA). Denna grupp hade betydligt högre FFA-värden än kontrollgruppen. Slutsatsen blev att den suppression av FFA-nivåerna som brukar ses parallellt med glukos- och insulinstegringen efter en balanserad måltid är sänkt och att den högre FFA-omsättningen är kopplad till en ökning av LDL-kolesterol. Frågan är vad som orsakar detta samband.

KO ( poistogeeninen) hiiri sai ateroskleroosia.

Knockoutmöss fick ateroskleros

Jos vapaitten rasvahappojen virtaus on suurta, se voi lisätä VLDL (hyvin keveitten lipoproteiinien) eritystä, mikä taas synnyttää LDL lipoproteiineja. Aiemmat eläinkokeet viitaavat siihen, että lisääntynyt rasvahappojen tulva myös lisää kolesterolin synteesiä. On kuvattu LDL-reseptorien ilmenemisen alassäätymistä, koska tyydytetyn rasvan otto lisää LDL-kolesterolipitoisuuksia, mikä voi olla primääri mekanismi tai sekundääristä lisääntyneelle kolesterolisynteesille ja lipoproteiinien erittymiselle.

Ett högt FFA-flöde kan driva sekretion av VLDL (very low density-lipoproteiner), som i sin tur genererar LDL. Äldre djurexperimentella studier talar dock för att ett ökat fettsyraflöde också kan öka kolesterolsyntesen. En nedreglering av LDL-receptoruttrycket har beskrivits, eftersom intag av mättat fett ökar LDL-kolesterolnivån, vilket kan vara en primär mekanism eller ske sekundärt till en ökad kolesterolsyntes och sekretion i lipoproteiner.

Vaikka tyydytettyjen rasvahappojen osuus k.o. rasvapitoisessa dieetissä oli pieni, oli kovan rasvan otto todennäköisesti kuitenkin suurempi kuin kontrolliryhmässä, koska rasvan kokonaisosuus ravinnossa oli korkea. Mekanismista riippumatta on LDL-kolesterolin lisääntyminen merkitsevä.

Även om proportionen av mättade fettsyror i den aktuella fettrika kosten var liten, var intaget av mättat fett sannolikt högre än i kontrollgruppen på grund av den höga fettandelen. Oavsett mekanism är LDL-kolesterolökningen inte negligerbar.

Vapaitten rasvahappojen nousemisen relevanssi niukkahiilihydraattisella dieetillä on vastikään myös osoitettu eläinkokeissa. ApoE- poistogeeninen hiiri, jossa oli puuttellinen resptorivälitteinen lipoproteiinien eliminaatio, sai tavallista rehutablettia, tai tavallista amerikkalaista dieettiä vastaavaa ravintoa tai matalahiilihydraattista, runsasproteiinista ja runsasrasvaista dieettiä.

Relevansen av FFA-stegring med lågkolhydratdiet har nyligen också belysts i en intressant djurexperimentell studie [5]. Apolipoprotein E-knockoutmöss, med defekt receptormedierad elimination av lipoproteiner, fick antingen normal pelletkost, kost motsvarande en ordinär västerländsk (amerikansk) kost eller lågkolhydratkost med högt protein- och fettinnehåll.

Kaksi jälkimmäistä ryhmää sai samanasteisen hyperlipidemian, mutta matalahiilihydraattinen ryhmä kehitti hyvin suuren vapaitten rasvahappojen pitoisuuden ja pitkälle edistyneen ateroskleroosin. Myös endoteliaalisten progeniittorisolujen määrä veressä laski, mikä voidaan tulkata alentuneena verisuoniseinämien korjaantumiskykynä.

De två senare grupperna utvecklade samma grad av hyperlipidemi, men lågkolhydratkosten gav mycket högre FFA-nivåer och orsakade en mer avancerad ateroskleros. Den ledde också till ett sänkt antal endoteliala progenitorceller i blod, vilket tolkas som nedsatt förmåga till reparation av kärlväggsskador.

Kaksi aiempaa tutkimusta ihmisiltä.

Två tidigare humanstudier

Tietysti voi pohtia onko löydöt relevantteja,mun olosuhteet ovat vähemmän extreemejä. Perusteellisessa tutkimuksessa vuonna 2009 verrattiin ylöipainoisten neljää eri dieettiä.

Rasvapitoisuus korkea, 40E% tai matala 20 E%
Proteiinipitoisuus korkea 25 E% tai tavallinen 15 E%.
Hiilihydraattipitoisuudet vaihtelivat 35 E% ja 65 E% välillä.
Rasva oli pääasiassa tyydyttämätöntä ja kovan rasvan osuus oli 8E%.

Frågan är naturligtvis om fynden är relevanta under mindre extrema betingelser. I en grundlig studie från 2009 [2] jämfördes hos överviktiga fyra olika koster: med högt (40 energiprocent [E%]) respektive lågt (20 E%) fettinnehåll och högt (25 E%) respektive ordinärt (15 E%) proteininnehåll. Kolhydratinnehållet varierade mellan 35 och 65 E%. Fettet var i huvudsak omättat; andelen mättat fett var 8 E%.
Under två års uppföljning var viktreduktionen som störst (ca 6 kg) i samtliga grupper efter sex månader; därefter skedde som i så många andra studier en viss viktökning, och efter två år var viktreduktionen ca 4 kg i alla grupperna. Sammansättningen av makronutrienter påverkade således inte viktreduktionen signifikant.

TG- pitoisuudet vaikuttuivat joka ryhmässä edullisesti. LDL-kolesteroli putosi hieman enemmän (6%) rasvaköyhäll dieetillä verrattuna rasvaisempiin variantteihin (1%) ja niukkahiilihydraattiseen dieettiin. Myös tässä tutkimuksessa annettiin suosituksena valita ensi sijaisesti kasvisperäistä rasvaa. Vapaita rasvahappoja ei mitattu.

Triglyceridnivåerna påverkades gynnsamt i alla grupper. LDL-kolesterol föll något mer med de fettfattiga (6 procent) än med de fettrika varianterna (1 procent); andelen protein spelade ingen roll vad avser plasmalipidnivåerna. FFA-nivåerna mättes inte.

Eräässä toisessa huomionarvoisessa kaksivuotisessa painonpudotustutkimuksessa verrattiin ns. Välimeren ravintoa, amerikkalaista suositeltua ravintoa ja korkearasvaista, niukkahiilihydraattista ravintoa. Myös tässä tutkimuksessa suositeltiin valita vegetabiilisia rasvoja.

I en annan uppmärksammad tvåårig viktnedgångsstudie jämfördes s k medelhavskost, amerikansk rekommenderad kost och högfett- och lågkolhydratkost [1]. Även i denna studie gavs rekommendationen att i första hand äta vegetabiliskt fett.

Tutkimuksesta on väitelty, mutta painonväheneminen oli pari kiloa suurempi runsasrasvaisella ja niukkahiilihdyraattisella ravinnolla eikä mitään LDL-kolesterolin lisääntymää nähty runsasrasvaisella ja niukkahiilihydraattisella dieetillä. Tosin Välimeren dieetillä väheni LDL-kolesteroli 5 % mitä ei tapahtunut muilla dieeteillä.

Studien har varit föremål för debatt, men viktminskningen var ett par kilo större med högfett- och lågkolhydratkosten, och någon LDL-kolesterolökning sågs inte med högfett- och lågkolhydratdieten. Dock minskade LDL-kolesterol, med 5 procent, med medelhavskosten men inte med de andra kosterna.

Pieni ero painonpudotuksessa saatiin kahtena ensimmäisen kuukautena kun korkearasvaista ja niukkahiilihdyraatista ( 20 g HH) käytettiin. Seuraavassa jaksossa käytettiin 120 g HH.

Den lilla skillnaden i viktnedgång etablerades under de första två månaderna då högfett- och lågkolhydratkosten innehöll endast 20 g kolhydrater per dygn; i senare skede var riktmärket 120 g kolhydrater per dygn.

On vaikea käsittää, mikä motivoi moisen dieetin.

Svårt se vad som motiverar denna kost

Yhteenvetona hyvin hiilihydraattiniukka ja runsasrasvainen dieetti aktiivin painonpudotuksen aikana voi lisätä LDL-koelsterolipitoisuuksia. Tämä liittyy lisääntyneeseen vapaitten rasvahappojen liikkumisiin , mistä voi olla haitallisia vaikutuksia ateroskleroosin kehittymisessä.

Sammanfattningsvis kan en kost med mycket lågt kolhydratinnehåll och högt fettinnehåll under en aktiv viktminskningsperiod öka LDL-kolesterolnivån. Detta är knutet till en ökad FFA-omsättning, som kan ha negativa effekter på aterosklerosutvecklingen.

Samankaltaisen painonpudotuksen ilman moista sivuvaikutusta saa aikaan tasapainotetulla ravitsemuksella ja hyvillä elämäntapaohjeilla.On vaikea käsittää, mikä motivoi käyttämään sellaista ravintoa, jossa hiilihydraattien pitoisuus on paljon alempi kuin kehon obligatorinen glukoosin tarve, mikä tilanne joutuu käynnistämään vahvasti rasvahappojen liikkeelle lähdön.

Samma viktminskning, men utan denna biverkan, kan uppnås med en balanserad kost och bra livsstilsrådgivning. Man har svårt att se vad som kan motivera användning av kost, vars kolhydratinnehåll är långt lägre än kroppens obligata glukosbehov och som kraftigt ökar FFA-omsättningen.

Painonpudotuksen metodin valinta

Att välja metod för viktnedgång

On hyvin tunnettua, mitä vaikeuksia on vaikea-asteisessa lihavuudessapudottaa painoa tai parhaassa tapauksessa saada jatkuvaa painon pudotusta aikaan pitkäaikaisesti. Sen takia voidaankin pitää positiivisena Sachsin et al. saamia samanlaisia tuloksia painonpudottamisesta eräässä tutkimuksessa, jossa ei havaittu mitään negatiivisia aineenvaihdunnallisia vaikutuksia, kun rasvapitoisuus ravinnossa vaihteli 20- 40 E% välillä ja proteiinipitoisuudet 15 ja 25 E% välillä.

Svårigheterna att vid svår obesitas upprätthålla och i bästa fall fortsätta viktnedgång under lång tid är välkända. Man kan därför se det som positivt att Sachs et al [2] uppnådde samma viktminskningsresultat i sin studie och inte såg någon negativ metabol påverkan med en variation i fettinnehåll mellan 20 och 40 E% och i proteininnehåll mellan 15 och 25 E%.

Motivoitu yksilö voi järkevissä rajoissa valita sellaisen ravitsemuskaavion, mikä parhaiten soveltuu yksilöllisen pitkäaikaisen kaloritasapainon ylläpitämiseen

Den motiverade individen kan ju då, inom rimliga gränser, välja en kostregim som bäst passar syftet att långsiktigt upprätthålla kaloribalans för just honom eller henne.

On kuitenkin muistettava, että sekä Sachs et al. ja Shai et al. runsasrasvaisine dieeteineen noudattivat kuitenkin tyydytettyjen rasvahappojen osalta normaalisti i suositeltujen rasvapitoisuuksien raameja. On myös muistettava, että tunnetaan paremmin ne negatiiviset vaikutukset LDL-kolesteroliin, mitkä johtuvat kovasta rasvasta, ennen kaikkea palmitiinihaposta (C16:0) ja myristiinihaposta ( C14.0) kuin selaliset vaikutukset, jotka johtuvat vaihtelevista hiilihydraattiosuuksista, joita on korvattu rasvalla, jossa dominoi MUFA ja PUFA rasvahapot.

Dock ska man komma ihåg att både Sachs et al [2] och Shai et al [1] i sina fettrika koster hade ett innehåll av mättade fettsyror som var inom ramen för det som normalt rekommenderas och att de negativa effekterna på LDL-kolesterol av mättat fett, framför allt palmitin- och myristinsyra, är bättre kartlagda än effekten av att varierande proportioner kolhydrater byts ut mot fett med övervägande mono- och fleromättade fettsyror.

Aktuelli tutkimus antaa vahvat syyt pitää silmällä niukkahiilihydraattisten dieettien sivuvaikutuksia, mutta ei ole syytä pelotella niitä, jotka aikovat pudottaa painoaan pitkäaikaisesti ajatellen kohtuullisilla selalisten dieettien varianteilla.

Den aktuella studien [3] ger starka skäl att fortsätta hålla ögonen på lågkolhydratkosternas biverkningar, men inte skäl att skrämma upp den som valt att banta med långsiktigt rimliga varianter av sådan kost.

Seuraavia lähdeviitteitä mainitaan:

Referenser
1. Shai I, Schwarzfuchs D, Henkin Y, Shahar DR, Witkow S, Greenberg I, et al. Weight loss with a low-carbohydrate, Mediterranean, or low-fat diet. N Engl J Med. 2008;359:229-41.

2. Sacks FM, Bray GA, Carey VJ, Smith SR, Ryan DH, Anton SD, et al. Comparison of weight-loss diets with different compositions of fat, protein, and carbohydrates. N Engl J Med. 2009;360:859-73.

3. Hernandez TL, Sutherland JP, Wolfe P, Allian-Sauer M, Capell WH, Talley ND, et al. Lack of suppression of circulating free fatty acids and hypercholesterolemia during weight loss on a high-fat, low-carbohydrate diet. Am J Clin Nutr. 2010;91(3):578-85.

4. Foster GD, Makris AP, Bailer BA. Behavioral treatment of obesity. Am J Clin Nutr. 2005;82:230S-235S.

5. Foo SY, Heller ER, Wykrzykowska J, Sullivan CJ, Manning-Tobin JJ, Moore KJ, et al. Vascular effects of a low-carbohydrate high-protein diet. Proc Natl Acad Sci U S A. 2009;106:15418-23.

Lasten dieetti betaoksidaatiovajeessa

2010-03-13T13:58:00.000-08:00

LASTEN DIEETTI BETAOKSIDAATIOHÄIRIÖSSÄ

Lasten tulee jatkaa edelleen minimaalista rasvamäärää ja hyvin hiilihydraattipitoista dieettiä tihein aterioinnein; ja energian jakautuminen päivän osalle menee myös edellä kerrottujen periaatteiden mukaan. Päiväsaikaan annetaan aterioita 3-4 tunnin välein ja letkuruokintaa annetaan yön yli, jotta lipolyysi voidaan minimoida.

Yön aikana annetun glukoosimäärän tulee ainakin kattaa basaali glukoosin muodostuksen määrä ikää vastaten: 0.3- 0.5 g hiilihydraattia painokiloa kohden tunnissa.

* Yösyöttö voidaan vaihtaa glukoosipolymeeriliuokseen. Monogeenia ja glukoosipolymeeriä voidaan myös jatkaa, mutta Monogenin volyymiä on rajoitettava, ettei siitä tule liian suurta energiamäärää siten, että se vaikuttaa päiväsajan ruokahaluun.

* Alternatiivinen mahdollisuus on keittämättömän maissitärkkelyksen anto yöaikaan. Tämän terapian alkamisessa on sairaalaan otto suositeltavaa, jotta voidaan määrittää paastotoleranssi. Tuloksia käytetään sitten hyödyksi, kun suunnitellaan, miten usein maissitärkkelystä on annettava. Kirjoittajan kokemuksen mukaan kuuden tunnin välein.

Maissitärkkelyksen annostus on 2 grammaa painokiloa kohden pienillä lapsilla ja 1 g kiloa kohden isommilla lapsilla ja tämä tavallisesti sekoitetaan Monogeniin tai rasvattomaan maitoon.

* Minimaalisesti rasvaa sisältävä dieetti saadaan aikaan pääasiallisesti tärkkelyspitoisilla ruoilla ja hyvin matalan rasvapitoisuuden sisältävillä proteiineilla kuten valkoisella kalalla, valkealla kananlihalla tai kalkkunan lihalla tai palkokasveilla.
* On parasta antaa korkea hiilihydraattipitoisuus tärkkelyspitoisten ruokien avulla kuten riisistä, pastasta, perunasta, leivästä ja viljasta, koska nämä sulavat hitaammin kuin sokeriset ruoat.
* Mutta on havaittu, että kaikki lapset eivät pärjäile sellaisen tilavuudeltaan ison ravinnon kanssa, joten heidän dieettiään voi osalta muodostaa sokeria sisältävistä ruoista kuten hillosta, matalarasvaisesta jäätelöstä, kakuista tai kekseistä.
* Nykyisin on olemassa rasvaisille ruoille monia vaihtoehtoisia matalarasvaisia tuotteita esim muroissa, sooseissa, jälkiruoissa, jäätelöissä ja juustoissa ja niitä voi sisällyttää dieettiin. Vanhemmat tarvitsevat ohjeita saadakseen vaihtelua dieettiin ja ruoka-aineiten sisällöstä ilmoittavan tiedon tulkitsemiseen: Paljonko rasvaa sisältyy elintarvikkeeseen? Mikä on rasvan sisältö ruoassa? Mikä on rasvapitoisuudeltaan redusoitua, mikä on vähärasvaista, mikä on käytännöllisesti katsoen rasvatonta ja mitä tarkoittaa 90%.sti rasvatonta.

MCT-öljyjä voidaan sisällyttää dieettiin tekemään ruokaa paremman makuiseksi ja antamaan alternatiivia energialähdettä. Jokin osa MCT rasvoja varastoituu rasvakudoksiin ja sieltä se voidaan saada energialähteeksi Brittiläiset MCT öljyt sisältävät pääasiassa rasvahappokokoja C8 ja C10 ja sen takia ne soveltuvat lapsille, joilla on pitkien rasvahappojen (LCFA) beta-oksidaatiovaje.

Jos verrataan MCT öljyjä muihin ruokaöljyihin, sen savuuntumispiste on matala. Sen takia on huolehdittava, että se ei kärise eikä ylikuumene, sillä sen maku tulee kitkeräksi ja haju epämiellyttäväksi. Optimaalinen kiehumispiste MCT öljylle on 160 astetta. MCT-öljyjä voi käyttää ruoanlaittoon, keittoon ja leipomiseen, esim- kakkuihin, pikkuleipiin ja muihin leivonnaisiin.

Jos lapsella ei ole 600 ml Monogenia dieetissään, tulee lisätä rasvaliukoisia vitamiineja A, D ja E.

Rauta, sinkki ja B12 voivat olla matalat ja tämä täytyy myös säännöllisesti lskea koska vähärasvaisuus dieetissä vaikuttaa niihin. Rasvaliukoisia vitamiineja ja mineraaleja antaa Englannissa tabletti Forceval Junior capsules.

EFA rasvahappoja saa Monogenista ja saksanpähkinäöljystä kuten edellisessä artikkelissa jo mainittiin.

Vauvadieetti betaoksidaatiohäiriössä

2010-03-13T13:00:00.000-08:00

DIEETTIHOIDON YKSITYISKOHDISTA BETA-OKSIDAATIOHÄIRIÖISSÄ
V Shaw et M Lawsonin kirjan mukaan. Tämä on englantilainen ohje.
Sivu 319.

Vauvojen dieetti pitkäketjuisten rasvahappojen oksidaatiohäiriössä

Vauvat tarvitsevat minimaalisen määrän pitkiä rasvahappoja sisältävää rasvaa (LCT) ja korkean hiilihydraattipitoisuuden tiheästi annetuissa aterioissa. Tällaisen voi saada (Englannissa) koostettua Monogen- valmisteen avulla. Se on ravitsemuksellisesti täydellinen vauvadieetti, missä on minimaalinen LCT pitoisuus.

MONOGENIN sisältämä ravinto / 100 ml standardiliuosta (17.5%)

Energiaa 74 kcal( 310 kJ)
Proteiinia 2 g
Hiilihydraattia 12 g
Rasvaa: MCT (93 %):1.86 g
Rasvaa: LCT (7 %) : 0.14 g
Linolihappoa 0.09 g
Alfa-linoleenihappoa 0.02 g.
Valmistus: 1 mitallinen (4.5 g) lisätään 25 ml vettä.

Monogen sisältää MCT-rasvoja, joten tulee varmistaa että ne tulevat oksidoiduiksi ennenkuin aletaan käyttää MCT- rasvoja. Ennen kuin diagnoosi on varmistettu voidaan joutua käyttämään moduloitua ravintoa, jossa ei ole rasvaa ( kuten pitkäketjuista LCFA tai keskipitkäketjuista MCFA) ollenkaan.

Rasvatonta maitopulveria ( skimmed milk powder) tai heraproteiinipulveria ( kuten Maxipro) voidaan käyttää proteiinipohjana glukoosipolymeerin ja lisämineraalien ja vitamiinien kera siten, että saadaan suositetut annokset. Myös EFA rasvahappoja tulee lisätä, jos vauva joutuu olemaan moduloidulla dieetillä useita viikkoja.

Jos vauva on aivan juuri diagnosoitu, pidetään sitä intravenöösissä 10% glukoosiinfuusiossa. Infuusioita voidaan asteittain vähentää, kun nasogastrinen ravitsemus saadaan aloitettua, niin että pidetään riittävää energian saantia yllä ja enempi metabolinen vaje estyy.
Alkuravinto vaihtelee sen mukaan, mikä kliininen tilanne on ollut, mutta sen tulisi antaa mikäli mahdollista 10 grammaa hiilihydraattia 100 ml:ssa (10% CHO) kun vauva on hyvässä kunnossa ja voi käyttää täyttä Monogenravintoa, joita tulisi antaa päivisin kolmen tunnin välein ja öisin jatkuvana syöttönä. Yösyöttö voidaan alkaa 2 tuntia viimeisen päiväaikaisen syötön jälkeen ja mahdollisesti se voidaan myös lopettaa 2 tuntia ennen aamuista suun kautta annettavan aterian antoa, joka menee päivärytmin mukaan.

Sitä annosta glukoosia, joka estää öisen lipolyysin, ei tunneta.
Nykyisenä käytäntönä on kuitenkin antaa isommille lapsille 0.5 g CHO ( hiilihydraattia) painokiloa kohden tunnissa, mikä on sama kuin basaali glukoosintuotto.nopeus ja sen pitäisi sen takia minimoida lipolyysi ( rasvojen hajoaminen).

Tämä annos voi pienillä vauvoilla helposti noustakin, jos he ovat Monogen-ravinnolla koko päivän ja yön ja nesteen tarve on normaali.

Vieroitus
aloitetaan normaalisti 4-6 kuukauden iässä. Kiinteissä ruoissa tulisi olla minimaalinen rasvapitoisuus ( noin 2 g / päivä) ja niiden pitäisi olla hyvin hiilihydraattipitoisia. Ensimmäisinä vieroitusruokina toimii hyvin riisivilja, peruna ja hedelmät. Kun nämä aloitetaan matalarasvaisina, voi lisätä korkeaproteiinipitoista ravintoa myös, kuten kalkkunaa, valkoista kalaa, linssejä ja vähärasvaista jugurttia. Kaupallisia vauvanruokia voidaan sisällyttää dieettiin, mutta niistä pitää valita vain vähärasvaiset.

Kun kiinteän ravinnon määrä ruoassa lisääntyy, se voi korvata kolmen tunnin välein annettavia Monogen-ruokintoja.

Jos lapsella on huono ruokahalu, vanhemmat tarvitsevat neuvoja ateriakohtaiseen ruoan tarvittavista määristä, millä voi korvata niitä joka kolmetuntisia syöttöjä. Vähintäin 0.5 g hiilihydraattia / painokiloa ja tuntia kohden joka kolmas tunti, jotta päivän kuluessa tulisi tarvittava määrä hiilihydraattia seuraavaan ruokinta-jaksoon mennessä. Ne vauvat jotka syövät hyvin, voivat helposti ylittää yhdellä aterialla tämän hiilihydraattimäärän.

Monogeenin antamista voidaan jatkaa yöaikaan, mutta yhden vuoden iässä ravitsemuksen tilavuutta voidaan vähentää ja glukoosipolymeeriä lisätä pitämään huolta riittävästä hiilihydraattimäärästä (0.5 g CHO / kg/ tunti)

TAULUKOSSA annetaan ohjeita näistä vauvojen ruokinnoista.

VIEROITUSDIEETTI ( engl. teksti) Minimaalinen rasvamäärä( alle 3 g)
Klo 8 am Commercial baby cereal mix with Monogen
Breakfast
Klo 11 am Monogen feed
1.00 pm Puree turkey, chicken (white only), white fish, or lentils
Lunch Puree potato
Puree vegetables
Commercial baby savoury foods
4.00 pm puree fruit and sugar or commercial baby fruit dessert
Tea Very low fat yoghurt and sugar or fromage frais
Milk pudding ( custard, cornflour, ground rice) made with Monogen
7.00 pm Monogen
9,00 pm
to 6.00 am. Continuous overnight feed of Monogen

Extra feeds of Monogen or baby juice can be given with meals

MONOGEN antaa tarvittavan määrän EFA rasvahappoja, jos sitä syötetään 150 ml/ painokilo. Ja silloin se toimii yksinomaisena ravitsemuslähteena. Mutta kun kiinteitä aineita aletaan syödä ja volyymi syöttömäärässä vähenee, lisäravintolähde on tarpeen.

Saksanpähkinäöljy( walnutoil) on hyvä lähde essentielleille rasvahapoille ( EFA) ja niitä on tässä öljyssä aivan hyväksyttävä suhde, mikä sallii tämän öljyn avulla minimaalisen määrän pitkäketjuisten rasvahappojen antoa.

Jotta antaa suositellun määrän essentiellejä rasvahappoja saksanpähkinäöljyn muodossa, tarvitaan 0.1 ml per 56 kcal (234 kJ) arvioituna iänmukaista energiatarvetta kohden, vähennettynä energialla, mikä tulee Monogen-syötöistä. Öljy annetaan yksittäisena annoksena lusikalla lääkkeen tapaan tai syöttöletkun kautta. Saksanpähkinäöljyä tulee säilyttää ohjeitten mukaan, ettei se peroksidoidu Sitä voi ostaa isommista kaupoista.

TAULUKKO: Saksanpähkinäöljy ja sen essentiellit rasvahapot. Walnut oil -essential fatty acid composition
1 ml walnut oil , saksanpähkinäöljyä, antaa
Energiaa 8.4 kcal ( 35 kJ)
Rasvaa 0.93 g
Linolihappoa 0.55 g
Alfa-linoleenihappoa 0.12 g

Suhde n6: n3 happojen kesken 4.5

(Seuraavassa on muitten lasten dieetistä).

Pitkäketjuisten oksidaatiohöäiriön dieetti (1)

2010-03-13T09:43:00.000-08:00

PITKÄKETJUISTEN RASVAHAPPOJEN OKSIDAATIOHÄIRIÖT
LÄHDE: Shaw V et Lawson M. Clinical Paediatric Dietetics (2001) S. 318- 319)

Pitkäketjuisten rasvahappojen (LCFA) oksidaatiohäiriöihin (FAO) kuuluvat seuraavat:

Defektit (Puutteet) karnitiinista riippuvassa aineenvaihduntatiessä koskevat seuraavia entsyymeitä

CPT I ja II ovat karnitiini-palmityyli-transferaaseja.
CPT I = Carnitine -palmitoyl transferase I
CPT II = Carnitine -palmitoyl transferase II

CAT on karnitiini-asyylikarnitiini-siirtäjä,
carnitine acylcarnitine translocase

OCTYN2 on kuljettaja, joka vastaa karnitiinin otosta solukalvon läpi. ( transporter for uptake of carnitine across the cell membrane)

Defektit (puutteet) beta-oksidaation puolella koskevat seuraavia entsyymeitä

VLCAD vaje: hyvin pitkien rasvahappojen asyyliCoA dehydrogenaasin vaje

Trifunktionaalisen proteiinikompleksin TFP sisältämän LCHAD entsyymin vaje.
LCHAD on pitkäketjuinen 3-hydroxyasyyli-CoA dehydrogenaasi.

ERIKSEEN NÄISTÄ ERI MUODOISTA muutama maininta:

CPT I vaje ( deficiency) muistuttaa MCAD- vajetta

Muut LCFA oksidaatiovajeet ovat vakavampia. Kliiniseennkuvaan voi kuulua kollapsi, kooma ja paastohypoglykemia neonataalivaiheessa. Lisäksi on vielä cardiomyopatian ja rhabdomyolyysin riskiä.
Varsinkin tapauksissa, joissa on partiaalinen CPT II vaje, treenaus voi aiheuttaa rhabdomyolyysiä ja se on ainoa kliininen ongelma siinä.
Yllämainitut kliiniset piirteet johtunevat vikuuntuneesta energian tuotosta ja kertyneitten rasvahappojen sekä pitkäketjuisten asyyli-CoA molekyylivälituotteiden toksisesta , myrkyllisestä, vaikutuksesta mitokondriaan.

Ne potilaat, joilla on ongelmia solujen karnitiinin otossa (OCTN2), osoittavat tavallisesti erinomaisen hyvää vastetta annettaessa lääkkeellisesti karnitiinia 50 mg painokiloa kohden kaksi kertaa päivässä ja muutenkin heidän dietäärisen ohjauksen tarpeensa ovat minimaalisia.

Kaikissa muissa pitkien rasvahappojen häiriöissä ovat dietäärisen hoidon periaatteet samantapaisia, paitsi että MCT- rasvojen terapeuttista käyttöä täytynee rajoittaa niissä tapauksissa, missä on puutteita rasvahappojen karnitiinista riippuvassa mitokondriaan otossa.

DIEETIN PERIAATTEET

Päätarkoitus dietäärisessä hoidossa on minimoida rasvahappojen oksidoitumista.
Koska oxidaatiotietä vaativia rasvoja tulee eri lähteistä, sekä dieetin rasvasta että rasvakudosperäisistä rasvoista, on välttämätöntä rajoittaa dieetin rasvojen osuutta minimaaliseen näitten pitkäketjuisten rasvahappojen (LCFA) osalta ja asentaa sellainen ateriajärjestys, että potilas saa tiheästi hyvin hiilihydraattipitoista ravintoa, mikä vähentää yllämainittua rasvahappojen tuotantoa rasvakudoksesta käsin.

TULEEKO LAPSELLE RASVOJEN PUUTE?

Mikä on turvallinen yläraja pitkäketjuisten rasvahappojen (LCFA) dieettiperäiselle saannille?
Tätä rajaa ei tiedetä ja ilmeisesti tämä raja myös vaihtelee riippuen oksidaatiohäiriön vaikeusasteesta.
Niillä potilailla, joilla on VLCAD ja TFP- vaje ( johon kuuluu LCHAD vaje) , niin sanotut MCT- rasvat ovat hyödyllinen energialähde ja niillä voi olla muitakin edullisia vaikutuksia.
Dieettiperäinen MCT rasva (medium chain triglycerides) muuttuu nopeasti ketoniaineiksi, joiden arvellaan sekä estävän rasvahappojen mobilisoitumista rasvakudoksista että sydänlihaksessa tapahtuvaa rasvahappojen oksidoitumista .

Mutta niissä tapauksissa missä on häiriöitä karnitiinista riippuvassa aineenvaihdunnallisessa tiessä, MCT- rasvojen saantia tarvinnee rajoittaa ja vaikeissa häiriöissä ehkä jopa välttää, koska keskipitkäketjuisten triglyseridienkin meno mitokondriaan on osittain riippuvainen karnitiinista.

ENTÄ NYT ESSENTIELLIT RASVAT ja NIIDEN TARVE?

Koska tällaisessa dieetissä on pitkien rasvahappoketjujen saanti minimaalista, tarvitaan essentiellien rasvahappojen lisää (EFA= essential fatty acids).

LINOLIHAPPO C18:2, n6
Vähintäin 1% totaalienergian otosta pitäisi tulla linolihaposta (C18:2 n6, linoleic acid).

ALFA-LINOLEENIHAPPO C18:3, n3
Vähintäin 0,2% totaalienergiasta pitää tulla alfalinoleenihaposta. ( alpha-linoleic acid).

On raportoitu näiltä potilailta pitkäketjuisten PUFA happojen vajetta plasmassa:
DHA, C22:6, n3
Dokosahexaeenihapon C22: 6, n3) vajetta on raportoitu ja se voi olla osasyynä pigmenttiretinopatiaan potilailla, joilla on LCHAD vaje.
Muilla retinopatiapotilailla kuitenkin on ollut DHA:n suhteen normaalit plasma-arvot ja punasolujen DHA-pitoisuudet.

TIHEÄT RUOKA-AJAT AVUKSI

Tiheät ruokailut vähentävät lipolyysiä. Päivisin suositellaan ruokaa 3 tunnin välein ja öisin voidaan käyttää nasogastrista ( nenämaha-) letkua. Joillain lapsilla tarvitaan gastrostoma. Tai eräs mahdollisuus on herättää lasta syömään yöllä.
Yli kaksi vuotiaille lapsille annetaan maissitärkkelystä, josta vapautuu hitaasti glukoosia. Muusta hiilihydraatista tuleva glukoosi on jo 2 tunnin päästä glukoosivelliä ja verensokeria, kun taas maissitärkkelyksestä erkaneva on verensokeria vasta noin 4 tunnin päästä. Maissitärkkelyksellä ( raakaa, varovasti kylmään veteen sekoitettua) voi myös pidentää aterioitten väliä. Ennen kuin tätä aletaan käyttää jatkohoidossa, tulee monitoroida yksilöllinen vaste maissitärkkelykselle, sillä se on erilainen eri yksilöillä.

MITEN PÄIVÄN RUOAN ENERGIA JAKAANTUU ENERGIAINEITTEN OSALTA?

Pitkien ketjujen oksidaatiohäiriöissä käytetään seuraavaa ohjetta aterian energiaosuuksien osalta.

HIILIHYDRAATEISTA 70- 75E%

PROTEIINEISTA 10-15 E%

RASVOISTA, jotka ovat MCT rasvoja:, ad 20E%

EFA rasvahappoja 1.2- 2 E%

(Tästä teen muutaman esimerkkilaskun myöhemmin)

Pitkäketjuisten rasvojen (EFA mukaanluettuna) saanti

Vauvat alle 3 grammaa päivässä

1-3 vuotiaat: 6 grammaan asti päivässä

4-8 vuotiaat: 8 grammaan asti päivässä

8-12 vuotiaat : 12 grammaan asti päivässä

(Seuraava artikkelin suomennos aiheesta

DIEETTIHOIDON YKSITYISKOHDISTA BETA-OKSIDAATIOHÄIRIÖISSÄ )

LCFA alentavan dieetin kirjalisuuslähde

2010-03-13T05:59:00.000-08:00

Shaw Vanessa & Lawson Margaret .
Clinical paediatric Dietetics. Second edition.
For the Paediatric Group of the British Dietetic Association.
ISBN 0-632- 05241-4

Fettsyror, rasvahapot

Prostaglandiinit ja sydän

PEROKSISOMEISTA(8) Kliininen nutritioaspekti

"Diagnosis

Treatment

Alternative treatment

Prognosis

PEROXISOMEISTA(6) . VLCFA. Peroksisomaaliset taudit

CHAPTER TEN INHERITED METABOLIC DISORDERS

PEROXISOMAL DISORDERS Peroksisomaaliset häiriöt

ZELLWEGER SPECTRUM Zellewegerin tautikirjo

X-LINKED ADRENOLEUKODYSTROPHY (XALD)

DHA kalaöly

Novel Metabolism of Docosahexaenoic Acid in Neural Cells*

Accretion of DHA in Neural Cells

Neuronal Uptake of DHA

DHA and Neuronal Phosphatidylserine (PS) Accumulation

Metabolism of DHA via Oxygenation

Conclusions

Footnotes

References

DHA ja aivovaikutus

Source

Abstract

Mahalaukun suojakerrokset

EIKOSANOIDI kaskadista

Aspiriini moduloi rasvahappoaineenvaihduntaa

Endokannabinoidisysteemi endokriinisessä säätelyssä ja energiatasapainossa

Anadamidi ja dopaminerginen neuroni

EPA ( C20:5 n6) and anandamide

Abstract (Suomennosta)

LinkOut - more resources

FOSFOLIPIDI

Types of phospholipid, fosfolipidityypit

Diacylglyceride structures, diglyseridirakenteet

Phosphosphingolipids, Fosfosfingolipidit

Phospholipid derivatives, fosfolipidijohdannaiset

Abbreviations used and chemical information of glycerophospholipids

Endokannabinoiditiedemiehet

Sign-in free and Explore the Exciting World of BiomedExperts:

NetworkView

Experts in Endocannabinoids

Anandamidi. Endokannabinoidien biosynteesistä

Endokannabinoidien oksidaatioteistä

CB2 endokannabinoidireseptorin merkitys

Abstract (suomennosta)

Endokannabinoidien sitoutuminen ja signaalinjohtuminen

Endocannabinoid binding & signal transduction

Endocannabinoid binding & alterations in neuronal excitability

Endokannabinoidin synteesi ja vapautuminen

Endocannabinoid synthesis & release

Endokannabinoidit wikipediassa

Contents

Miten jatkuu endokannabinoiditutkimus Ruotsissa?

ANADAMIDI, ENDOKANNABINOIDI

ANANDAMIDI endokannabinoidi

Abstract

GLYSEROLI

Uusi synteettinen surfaktantti keskosten RDS:n hoitoon

Apolipoproteiini CIII

Adipogeneesi ja PPAR

PPAR ja vapaat rasvahapot

Regulation of the peroxisomal beta-oxidation-dependent pathway by peroxisome proliferator-activated receptor alpha and kinases.

Abstract

PPAR ja tämän reseptorin moduloiminen

Peroxisome proliferator-activated receptor

ASETOETIKKAHAPPO. KETONIAINE

MYELIINISTÄ pieni kertaus

Moderni tieto lipidien biosynteesistä

Entä "Acyl-seriini"?

Acyl-glysiini Suberiinihappoglysiini, suberylglysiini

Parenteraalin ravitsemuksen lipidit

FAO häiriöitten etiologian löydön historiallisia vuosia

Aineenvaihdunnan orgaanisten happojen välituotteiden kertymien taudeista

Lihavuudella on geeninsä

Veren vapaat rasvahapot eri laihdutusdieeteissä

Lasten dieetti betaoksidaatiovajeessa

Vauvadieetti betaoksidaatiohäiriössä

Pitkäketjuisten oksidaatiohöäiriön dieetti (1)

LCFA alentavan dieetin kirjalisuuslähde

CHAPTER TEN
INHERITED METABOLIC DISORDERS